PRORNPROGRAMA DE ATUALIZAÇÃO EM NEONATOLOGIA

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Os autores têm realizado todos os esforços paralocalizar e indicar os detentores dos direitos deautor das fontes do material utilizado. No entanto,se alguma omissão ocorreu, terão a maiorsatisfação de na primeira oportunidade reparar asfalhas ocorridas.

A medicina é uma ciência em permanenteatualização científica. Na medida em que as novaspesquisas e a experiência clínica ampliam nossoconhecimento, modificações são necessárias nasmodalidades terapêuticas e nos tratamentosfarmacológicos. Os autores desta obra verificaramtoda a informação com fontes confiáveis paraassegurar-se de que esta é completa e de acordocom os padrões aceitos no momento da publicação.No entanto, em vista da possibilidade de um erro

humano ou de mudanças nas ciências médicas,nem os autores, nem a editora ou qualquer outrapessoa envolvida na preparação da publicaçãodeste trabalho garantem que a totalidade dainformação aqui contida seja exata ou completa enão se responsabilizam por erros ou omissões oupor resultados obtidos do uso da informação.Aconselha-se aos leitores confirmá-la com outrasfontes. Por exemplo, e em particular, recomenda-seaos leitores revisar o prospecto de cada fármacoque planejam administrar para certificar-se de que ainformação contida neste livro seja correta e nãotenha produzido mudanças nas doses sugeridas ounas contra-indicações da sua administração. Estarecomendação tem especial importância em relaçãoa fármacos novos ou de pouco uso.

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DIAGNÓSTICO E TRATAMENTODE SEPSE NEONATAL DEINÍCIO TARDIO E USODE IMUNOMODULADORES

ERNANI MIURAProfessor de pediatria no Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicinada Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Médico assistente no Serviço deNeonatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Doutor em Pediatria pelaFaculdade de Medicina da UFRGS.

INTRODUÇÃOO tema sepse neonatal de início tardio é de grande importância para o pediatra que atende orecém-nascido, visto que ela é responsável por mais de 45% dos óbitos após a segundasemana de vida nos serviços de neonatologia.

OBJETIVOSCom os objetivos de:

■■■■■ aprimorar o diagnóstico da sepse neonatal;■■■■■ conhecer os germes que mais freqüentemente a produzem;■■■■■ racionalizar o uso de antibióticos;■■■■■ identificar a má evolução para o choque séptico;■■■■■ controlar um surto de infecção hospitalar,

serão tratados, no presente trabalho, os seguintes assuntos:

■■■■■ identificação da infecção bacteriana de início tardio no recém-nascido;■■■■■ análise da sintomatologia da sepse neonatal;■■■■■ descrição da microbiologia dos germes mais freqüentes da sepse neonatal;■■■■■ identificação dos exames laboratoriais disponíveis para o diagnóstico da sepse neonatal;■■■■■ análise dos antibióticos mais adequados para o tratamento da sepse neonatal;■■■■■ análise dos imunomoduladores disponíveis para o tratamento adjunto da sepse neonatal;■■■■■ indicações das principais medidas de controle de infecção hospitalar.

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ORES ESQUEMA CONCEITUAL

Sinais clínicos

Diagnóstico clínico

Diagnóstico laboratorial

Tratamento

Sepse hospitalar por:

Conhecimentosbásicos

Fatores de risco

Microorg. Gram-positivos

Mortalidade

Complicaçõese tempo dehospitalização

Bacilos Gram-negativos

Infecção fúngica

Diagnóstico diferencial

Prevenção e controle

Antibioticoterapia

Empírica

Específica

Medidas de suporte gerais

Imunomoduladores

Diagnósticopresuntivo

O RNMBP ea infecção

Que examessolicitar?

Punçãolombar?

Antiótico-terapiaempírica?

Caso clínico

Sepseneonatal

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DCASO CLÍNICOJKS, masculino, 17 dias de vida, apresentou as seguintes manifestações clínicas:

■ hipoatividade;■ recusa alimentar;■ perda de peso;■ distensão abdominal;■ episódios de vômito;■ apnéias e necessidade de oxigênio.

Peso atual 1.250g, peso ao nascer 1.280g e idade gestacional de 30 semanas. Após o nascimen-to apresentou sofrimento respiratório, diagnosticado como síndrome da insuficiência respiratóriado prematuro.

Recebeu surfactante e necessitou de ventilação mecânica por sete dias. Após a extubação, per-maneceu por quatro dias em CPAP nasal e oxigênio. Recebeu ampicilina mais gentamicina porum período de sete dias, sem ter sido identificado crescimento bacteriano na hemocultura.

No raio X de tórax havia alterações com opacificações e broncogramas aéreos, que podiam serde broncopneumonia ou de doença de membranas hialinas.

Foi passado um cateter na artéria umbilical, sendo o mesmo retirado no 10° dia. Durante 12 dias,o RN foi alimentado exclusivamente por nutrição parenteral (NP).

A partir do 13° dia, iniciou-se alimentação por via enteral por sonda nasogástrica e NP. No 16° diade vida, pesava 1.300g, recebia 40% da dieta por via enteral e 60% por via parenteral. E, no 17°dia, houve uma alteração brusca na evolução deste paciente.

Qual é o seu diagnóstico presuntivo? E Qual é o seu diagnóstico diferencial?................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Inicialmente, o diagnóstico clínico presuntivo foi de uma síndrome séptica de origem hospitalar.

O diagnóstico diferencial foi feito com:

■ enterocolite necrosante;■ refluxo gastroesofágico grave;■ persistência do canal arterial;■ hiperplasia adrenal congênita;■ erro inato do metabolismo.

Algumas destas situações foram afastadas pelo próprio exame clínico.

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▼POR QUE O PREMATURO TEM MAIS FACILIDADE DE ADQUIRIR UMA INFECÇÃO?

O recém-nascido, e particularmente o RNMBP, pode ser considerado imunodeprimido. Existeuma deficiência da imunidade celular dependendo do linfócito T e que resulta em uma baixaprodução das citocinas IL-1, TNF-α, IL-3, IL-6, IL-8, IFN, G-CSF, GM-CSF, NK.

Também ocorre uma deficiência humoral dependente do linfócito B com pouca produção daimunoglobulina G. Os anticorpos IgG maternos começam a oferecer proteção fetal a partir da28ª a 32ª semana de vida intra-uterina. Existe, concomitantemente, falhas do sistema comple-mento para a lise bacteriana e falha do sistema fagocítico dos granulócitos, sendo comum aneutropenia.1

Assim, toda infecção deve ser considerada como grave porque pode evoluir rapi-damente de um estado de bacteremia para o choque séptico com múltipla falên-cia de órgãos.

Em resposta ao germe invasor, ocorre uma resposta inflamatória sistêmica com aumento decirculação de citocinas:

citocinas pró-inflamatórias: TNF-α, IL-1, IL-6, PAF, IL-8;citocinas antiinflamatórias: Il-4, IL-10, receptor TNF, anticorpos monoclonais anti-TNF, antago-nista de receptor de IL-1 fator anti-PAF, interferon, G-CSF e GM-CSF.

O balanço entre as citocinas pró-inflamatórias e antiinflamatórias pode deter-minar a evolução da sepse.

Na infecção, inicialmente são atraídos os mediadores pró-inflamatórios para combatê-la, removeros tecidos danificados e promover a reparação tecidual. Os mediadores antiinflamatórios entãoapagam a resposta pró-inflamatória.

Uma excessiva produção de pró-inflamatórios como IL-1, TNF-α e IL-6 pode levar ao cho-que séptico se a homeostase não é restabelecida; agentes que estimulam o sistema imunológico,como o G-CSF e o interferon, podem auxiliar nos casos de reação antiinflamatória persistente.

Uma excessiva resposta antiinflamatória pode levar à supressão ou anergia imunológica,como por exemplo a administração excessiva de corticosteróide.1,2

Resuma os motivos pelos quais o recém-nascido tem mais facilidade de adquirir umainfecção.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

LEMBRAR

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▼

Retomando o caso clínico, escreva aqui os exames laboratoriais que você solicitaria eque procedimentos teria com relação à realização de uma punção lombar e ao início daantibioticoterapia empírica?................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

QUE EXAMES LABORATORIAIS DEVO SOLICITAR?

Em caso de infecção do RN, deve-se solicitar os seguintes exames:

■ hemograma completo;■ plaquetas;■ hemocultura;■ urocultura por punção suprapúbica;■ líquor do sistema nervoso central com cultura e bioquímica;■ coprocultura;■ pesquisa de sangue nas fezes;■ proteína C reativa;■ glicose;■ eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, magnésio);■ tempo de protrombina e tempo parcial de tromboplastina;■ raio X de tórax e de abdome.

A PUNÇÃO LOMBAR É OBRIGATÓRIA?

Na sepse de início tardio, pode-se encontrar meningite em até 30% dos casos.Deve-se, portanto, fazer uma punção lombar de rotina.

Entretanto, deve-se tomar vários cuidados, porque existem variações na contagem de célu-las, proteínas e glicose, além do elevado número de vezes em que não se consegue realizara punção lombar, além do traumatismo no local da punção.

Para evitar o acidente, deve-se fazer:

■ analgesia sistêmica e local;■ posicionar adequadamente o bebê;■ utilizar material adequado para a punção lombar em RN.

Estima-se que 50% das punções para obtenção do líquor no RN são falhas ou acompanhadasde acidente hemorrágico, obtendo-se um líquor com excesso de hemácias e, por vezes,pode-se contaminar o fluído espinhal com bactérias exógenas.

Pode-se, eventualmente, aproveitar um líquor hemorrágico, descontando-se de 500 até 1.000hemácias para cada um leucócito encontrado.1,2,3

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DEVO INICIAR COM ANTIBIOTICOTERAPIA EMPÍRICA?

Sim, deve-se iniciar antibioticoterapia empírca, pois nesta situação os antibióticosde escolha devem atingir os germes hospitalares mais freqüentemente encontra-dos no serviço de neonatologia.

Em geral, as UTI neonatais têm detectado um predomínio absoluto do Staphylococcusepidermidis ou estafiloco coagulase-negativo (ECN). Em segundo lugar o S. aureus e, emterceiro lugar, bacilos Gram-negativos (Klebsiella sp, E. coli).

Portanto, uma associação de vancomicina, cefotaxime com amicacina é usada emnosso serviço, inclusive com atuação na suspeita de meningite.

As alterações laboratoriais iniciais encontradas foram:

■ leucograma 4.500 leucócitos/c, com 20% de neutrófilos bastonados e 25% de neutrófilossegmentados;

■ 85.000 plaquetas/c;■ PCR 55 mg/l, líquor normal;■ raio X de tórax com consolidações broncopneumônicas;■ raio X de abdome normal.

■ Estudo de caso (continuação)

24 horas após o início do tratamento, o RN não necessitava mais de oxigenação artificial, oabdome estava sem distensão abdominal e o RN já se encontrava ativo. O resultado da hemoculturarevelou a presença de cocos Gram-positivos em aglomerados e, 12 horas após, foi informado queestava crescendo ECN.

Face a isso, foi retirado a amicacina e cefotaxime, e mantido a vancomicina por um períodode 10 dias. Foi realizada nova hemocultura 24 horas após o início do tratamento, que mostrouausência de crescimento bacteriano.

CONHECIMENTOS BÁSICOS NECESSÁRIOSsepse/sepsia/septicemia, do grego sepsis = putrefação

Sepse neonatal de início tardio é uma infecção generalizada, produzida porum germe freqüentemente de origem hospitalar, a partir de cinco dias de vidaaté 90 dias de vida.

Ocasionalmente, o germe pode ser proveniente da flora vaginal materna ou ainda a infecçãopode ocorrer após a alta hospitalar, proveniente do ambiente domiciliar.

Em prematuros com menos de 1.500g de peso ao nascer, pode-se estender o período neonatalaté 90 dias de vida, e quando ocorrer uma sepse após 60 dias de vida, ela é chamada de sepsede início muito tardio.4

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DQUAIS SÃO OS PRINCIPAIS FATORES DE RISCO DA SEPSE NEONATAL DE INÍCIO TARDIO?

A sepse hospitalar está freqüentemente associada à prematuridade, procedimentos invasivosterapêuticos, como a colocação de cateter central (vasos umbilicais e rede venosa), ventilaçãomecânica, nutrição parenteral, antibióticos de amplo espectro, cirurgia; longa permanên-cia hospitalar e violação das normas de prevenção de infecção hospitalar, como a falta delavagens das mãos e superpovoamento de RN no berçário.

A prematuridade é a principal causa relacionada à infecção hospitalar e está in-versamente relacionada ao baixo peso ao nascer e à idade gestacional, ou seja,um prematuro com menos de 750g ao nascer tem 44,5 vezes mais chances de tersepse do que um RN com mais de 2.000g ao nascer.

Em casos de sepse, o prematuro tem uma insuficiente resposta imunológica antiinfecciosa,além de sofrer várias complicações da prematuridade (doença de membranas hialinas, ventila-ção mecânica prolongada, hemorragia ventricular, displasia broncopulmonar, persistência do ca-nal arterial, enterocolite necrosante).3,5

Complicações ou afecções que podem acompanhar uma sepse:■ broncopneumonia com displasia broncopulmonar;■ meningite;■ enterocolite necrosante.

As bactérias mais encontradas na sepse neonatal de início tardio estão distribuídas na tabela 1 ecorrespondem ao estudo da Rede Neonatal do Instituto Nacional da Criança dos Estados Unidos.4

▼

LEMBRAR

Tabela 1DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ASSOCIADOS COM O PRIMEIRO

EPISÓDIO DE SEPSE DE INÍCIO TARDIO: NICHD DA REDE NEONATALDE PESQUISAS, 1o SETEMBRO 1998 A 31 AGOSTO 2000

Germe Número %Bactérias Gram-positivas 922 70,2Staphylococcus – coagulase-negativo 629 47,9S. aureus 103 7,8Enterococcus spp. 43 3,3Streptococcus grupo B 30 2,3Outros 117 8,9Bacilos Gram-negativos 231 17,6E. coli 64 4,9Klebsiella 52 4,0Pseudomonas 35 2,7Enterobacter 33 2,5Serratia 29 2,2Outros 18 1,4Fungos 160 12,2C. albicans 76 5,8C. parapsilosis 54 4,1Outros 30 2,3

Total 1.313 100Fonte: Stoll BJ et al. Pediatrics 2002:110:285.

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ORES Observa-se um predomínio de cocos Gram-positivos, correspondente a 70,2% das infecções,

sendo que 47,9% dos casos por Staphylococcus coagulase-negativo (ECN). Estes dados atu-almente são coincidentes com a maioria das publicações mundiais e brasileiras.

QUAL É A MORTALIDADE NA SEPSE NEONATAL TARDIA?

Este estudo da Rede Neonatal nos Estados Unidos mostrou uma variação da mortalidade deacordo com o tipo de bactéria infectante, porém variando de um centro para outro, sendo de9,1% para o ECN, 17,2% para o S. aureus, 21,9% para o estreptococo do grupo B, 36,2% para osbacilos Gram-negativos e, em especial, 74,4% para Pseudomonas e de 31,8% para a infecçãofúngica.

Tabela 2BACTÉRIAS INFECTANTES E TAXA DE MORTALIDADE NA SEPSE DE INÍCIO TARDIO.

REDE NEONATAL DO INSTITUTO DA CRIANÇA DOS ESTADOS UNIDOS,DE 1o SETEMBRO 1988 A 21 DE AGOSTO DE 2000

Microrganismo N Óbitos n (%)

Todos os Gram-positivos 905 101 (11,2%)Staphylococcus – coagulase-negativo 606 55 (9,1%)Staphylocccus aureus 99 17 (17,2%)Estreptococo grupo B 32 7 (21,9%)Outros estreptococos 65 7 (10,8%)Todos os Gram-negativos 257 93 (36,2%)E coli 53 18 (34,0%)Klebsiella 62 14 (22,6%)Pseudomonas 43 32 (74,4%)Enterobacter 41 11 (26,8%)Serratia 39 14 (35,9%)Todas infecções por fungos 151 48 (31,8%)C albicans 82 36 (43,9%)C parapsilosis 44 7 (15,9%)

Bactérias identificadas na última hemocultura antes do óbito ou alta hospitalar. OR dos óbitos por cocosGram-positivos versus outras infecções (OR 0,26 IC 0,19-0,35) p<0,001; Gram-negativos versus outrasinfecções (OR 3,5 IC 2,5-4,9) p<0,001; infecção por fungos versus outras infecções (OR 2,0 IC 1,3-3,0)p<0,01.

Fonte: Stoll et al. Pediatrics 2002:110:285.

Neste estudo, a mortalidade dos RNMBP sem infecção foi de 7% e, por infecção, foi de 18%(p<0,001).

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DQUAIS SÃO OS FATORES DE RISCO MAIS IMPORTANTESNO DESENVOLVIMENTO DA SEPSE NEONATAL DE INÍCIO TARDIO?

Tabela 3FATORES PREDISPONENTES MAIS IMPORTANTESE RISCO DE SEPSE NEONATAL DE INÍCIO TARDIO

Fatores de risco

Cateter venoso central (d)1-7> 22

PICC (d)1-7> 22

Cateter arterial umbilical (d)1-7> 22

Cateter venoso umbilical (d)1-7> 22

Nutrição parenteral (d)1-7> 22

Idade da 1ª alimentação (d)0-7> 22

Ventilação mecânica (d)0-7> 29

Sepse n (%)

1042 (18%)28 (50%)177 (62%)

434 (13%)92 (24%)472 (42%)

350 (11%)507 (26%)41 (51%)

584 (16%)354 (25%)58 (57%)

52 (3%)922 (46%)

794 (17%)87 (56%)

322 (9%)559 (50%)

OR (IC 95%)

1,03,0 (1,7-5,3)6,1 (4,6-8,0)

1,01,9 (1,4-2,5)3,7 (3,1-4,4)

1,01,7 (1,4-2,0)2,9 (1,7-4,7)

1,01,6 (1,4-1,8)4,1 (2,5-6,7)

1,022,3 (16,2-30,5)

1,04,0 (2,8-5,7)

1,05,6 (4,2-7,5)

Observa-se uma correlação positiva entre o tempo de permanência do fator derisco e a incidência de infecção.▼

Fonte: Stoll BJ et al. Pediatrics 2002;110:285

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ORES QUAIS SÃO AS COMPLICAÇÕES NA SEPSE NEONATAL

QUE AUMENTAM O TEMPO DE HOSPITALIZAÇÃO?

Tabela 4DURAÇÃO DE VARIÁVEIS SELECIONADAS NA SEPSE DEINÍCIO TARDIO, REDE NEONATAL DOS ESTADOS UNIDOS,

1° DE SETEMBRO DE 1998 A 31 DE AGOSTO DE 2000

Variáveis

Ventilação mecânicaCateter arterial umbilicalCateter venoso umbilicalPICCNutrição parenteralInício da via oral alimentarAlimentação oral totalRecuperação do peso ao nascerDuração da hospitalização

Sepse (dias) M

23,7± 0,54,9± 0,134,0± 0,14

16,4± 0,4133,1± 0,47

7,3± 0,1527,9± 0,3814,1± 0,1878,6± 1,08

Sem sepse (d) M

11,6 ± 0,263,7 ± 0,072,8 ± 0,078,5 ± 0,21

16,5 ± 0,245,5 ± 0,08

17,3 ± 0,1913,7 ± 0,1060,2 ± 0,54

P

< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001

0,05< 0,001

▼▼

Fonte: Stoll BJ et al. Pediatrics 2002;110:285

Na tabela 4, observa-se que a média de tempo gasto na ventilação mecânica, cate-ter venoso central e nutrição parenteral é o dobro nos casos de sepse, assimcomo a média do tempo de internação hospitalar é de 18 dias a mais.

Além disso, as seguintes entidades mórbidas aumentam a incidência de sepse:■ persistência de canal arterial;■ displasia broncopulmonar;■ enterocolite necrosante.

Defina e caracterize a sepse neonatal.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

SEPSE HOSPITALAR POR MICRORGANISMOS GRAM-POSITIVOS

■ Qual é a melhor conduta quando o germe identificado é o Staphylococcuscoagulase-negativo (ECN)?

O S. epidermidis é responsável pela maioria dos casos de sepse em todo o mundoe sua incidência varia entre 50% a 70%, sendo mais freqüente nas infecções doRNMBP.2 Cerca de metade das vezes o diagnóstico final é de uma provável infec-ção por provável contaminação no momento da coleta do material para cultura.

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DAlguns autores aceitam o diagnóstico, quando se identifica o ECN, com o mesmo antibiograma,em duas amostras de sangue coletadas simultaneamente de dois locais diferentes. Consi-dera-se contaminação quando a identificação de um ECN em cultura ocorre após mais de48 horas de incubação.

Em geral, existem fatores de risco, como a presença de um cateter venoso, além da utilizaçãode nutrição parenteral. O ECN produz um biofilme (slime), que se adere ao plástico do corpoestranho, conferindo uma proteção contra o antibiótico, a opsonino-fagocitose do sistemacomplemento e da ação dos neutrófilos.

Além disso, vários tipos de toxinas são elaborados como:■ fibrinolisinas;■ hemolisinas;■ deltatoxina, na enterocolite necrosante.

O antibiótico de eleição é a vancomicina, pois o ECN hospitalar é resistente à oxacilinae à betalactâmicos.3,4,5,6

É verdade que o uso abusivo da vancomicina pode trazer problemas?

O uso abusivo da vancomicina é uma preocupação nos países desenvolvidos devido ao relato decasos de S. aureus (SAVR) e Enterococcus (EVR), resistentes à vancomicina. Os neonatologistassão os profissionais que mais utilizam a vancomicina, com índices de uso de 34/100 admissões.Além disso, no recente estudo de Stoll e colaboradores, foi constatado que 60% dos RBMBPreceberam vancomicina.

Alguns trabalhos têm mostrado que a interrupção do uso empírico da vancomicina na sepseneonatal hospitalar não modificou a morbidade e a mortalidade da sepse. Sinkowitz ecolaboraodres reduziram o uso empírico de vancomicina de 34/100 para 19/100 admissões, semmodificar a morbimortalidade da sepse.7

Karlowicz e colaboradores usaram no período de 1988 a 1993 (I) a associação de vancomicina comcefotaxime e de 1994 a 1997 (II) oxacilina com gentamicina. O número de óbitos por ECN foi igual a1/141 (I) e 1/136 (II). Os quatro principais germes responsáveis pela morte por sepse foramPseudomonas 20/36 (55%), E. coli 5/27 (19%), Enterobacter 4/28% (14%) e Klebsiella 4/31 (14%).

Estes autores recomendam usar no tratamento empírico um antibiótico focado paraGram-negativo e só iniciar com vancomicina após a identificação do ECN.8

Qual é a conduta na infecção por S. aureus resistente à vancomicina?

Infelizmente não existe um antibiótico com efeito semelhante à vancomicina. Os antibióticosutilizados para substituí-lo: rifampicina; teicoplanina e ciprofloxacina não têm o efeitoantiestafilocócico desejado.

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ORES Nos casos graves de infecção por S. aureus ou Enterococcus vancomicina-resistente,

pode-se utilizar a estreptogramina, que é a associação de quinuspristina edalfopristina, na dose de 7,5mg/kg/dose, EV, a cada 8 ou 12 horas (Synercidâ). Ouainda a oxazolidinona (Linezolide).6,9

■ Qual é a importância do Streptococcus do grupo B na sepse tardia?

O estreptococo do grupo B pode ser responsável pela sepse no período tardio neonatal, princi-palmente acometendo o sistema nervoso central. O soro tipo III tem grande afinidade pelasmeninges.10

Tabela 5COMPARAÇÃO ENTRE A SEPSE POR ESTREPTOCOCO DO GRUPO B

DE INÍCIO PRECOCE E DE INÍCIO TARDIOCaracterística Início precoce (< 5 d) Início tardio (> 5 d)Idade média de início 1 hora 27 dias (7-90 dias)

Incidência de prematuridade Elevada Não é elevada

Complicações obstétricas maternas Freqüentes (70%) Incomuns

Manifestações comuns Sepse (25-40%) Meningite (30-40%)Meningite (5-15%) Bacteremia sem foco(40-50%)Pneumonia (35-55%) Osteoartrite (5-10%)

Sorotipos isolados Ia, Ib/c (30%) III (93%)II (30%)III (40% sem meningite;80% na meningite)

Mortalidade 10-15% 2-6%

Fonte: Edward MS and Baker C: GroupB streptococcal infections. In: Remington JS, Klein JO.Infectious Diseases of Fetus and Newborn Infant, 5th ed, 2001:1091-1156.

SEPSE HOSPITALAR POR BACILOS GRAM-NEGATIVOS

Os bacilos Gram-negativos mais freqüentes são Klebsiella, E. coli, Pseudomonas, Enterobactere Serratia.

Os fatores de risco são os mesmos para as infecções por cocos Gram-positivo e infecçãofúngica, acrescidos de contaminação em:

■ reservatórios com água das pias;■ incubadoras;■ soluções de manipulação;■ soluções parenterais.

Uma das características desse tipo de bacilos é sua resistência aos antibióticos. Atualmente têmsido demonstradas várias formas de resistência bacteriana, sendo a mais preocupante a produçãode b-lactamase de espectro ampliado. A mortalidade ocasionada por bacilos Gram-negativos éelevada, acima de 35%, atingindo mais de 50% quando é por Pseudomonas aeruginosa.3,4,5

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DSEPSE HOSPITALAR POR INFECÇÃO FÚNGICA

Está havendo um aumento significativo da infecção por fungos nas unidades neonatais, o que setorna preocupante, em virtude do índice elevado de mortalidade causado por esse tipo de infec-ção, maior do que 30%.

A identificação de hifas na urina ou no sangue sugere a presença de fungos.

Os fatores de risco são:■ prematuridade extrema, devido à deficiência imunológica;■ colonização maciça por fungos, que acontece no canal vaginal ou pessoal e

objetos contaminados;■ uso de corticóides;■ nutrição parenteral com emulsão de gorduras;■ bloqueador H2;■ ventilação mecânica;■ antibioticoterapia prolongada.

A infecção fúngica pode estar associada à presença de neutropenia e hiperglicemia. Nessesentido, é importante retirar o cateter intravenoso de uso prolongado. Ela pode acarretar a infec-ção localizada no rim, válvula cardíaca e no sistema nervoso central e meningite.

Em casos de meningite, o tratamento recomendado é a associação de anfotericina Bcom a fluorocitosina. Os azoles são drogas de segunda escolha, sendo o flucanozoleo mais utilizado. É freqüente o surgimento de resistência aos azoles.11

O “OLHO” PARA O DIAGNÓSTICO CLÍNICO FUNCIONA?

Os dados das tabelas 6 e 7 mostram a importância do olho clínico. A observação clínica, adespeito das limitações, permanece a forma mais prática de diagnóstico precoce na sepse deinício tardio. Muitas vezes, é a enfermeira que inicialmente refere que o “RN não está bem” e omédico passa a considerar a hipótese de sepse.

A expressão “RN que não vai bem” é muito utilizada em neonatologia e pode representar o primei-ro sinal de identificação de sepse bacteriana de início tardio. A importância do uso dessa experessão,sem dúvida, depende da experiência de quem cuida de recém-nascido e está acompanhandodiariamente o que está acontecendo na internação neonatal.

Ele percebe o que mudou de um dia para outro no RN, por exemplo, nas seguintescaracterísticas:

■ não-aceitação da via oral, com aumento do resíduo gástrico;■ mudança da cor da pele que, de rosada, passou a ser cianótica e moteada;■ aumento do número de apnéias e bradicardia;■ necessidade de aumento da concentração de oxigênio ou de aumento de

parâmetros da ventilação mecânica.3,5,12

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Tabela 7CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOPRIMEIRO EPISÓDIO DE SEPSE12

Características clínicas % de casos (N = 325)Aumento de apnéias/bradicardia 65Aumento da concentração de O2 48Aumento da ventilação mecânica 38Problemas gastrointestinais 46Letargia/hipotonia 37Instabilidade térmica 10Hipotensão sistólica/diastólica(queda >10mmHg) 8

Fonte: Baley JE, Goldfarb J. Neonatal infections in Klauss MH andFanaroff AA: Care of the high-risk neonate.

WB Saunders Co., Philadelphia;2001;5th ed:363-392.

Distinga as diferentes etiologias da sepse.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Tabela 6SINAIS CLÍNICOS NA SEPSE BACTERIANA EM 455 RN

ESTUDADOS EM QUATRO CENTROS MÉDICOS3

Sinais clínicos RN com sinais (%)Hipertermia 51Hipotermia 15Insuficiência respiratória 33Apnéia 22Cianose 24Icterícia de causa não determinada 35Hepatomegalia 33Letargia 25Irritabilidade 16Anorexia 28Vômitos 25Distensão abdominal 17Diarréia 11

Fonte: Klein JO: Bacterial sepsis and meningitis. In Remington JSand Klein JO (eds).Infectious diseases of the fetus and

newborn infant.5th ed; 2001: 943-1018.

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DDIAGNÓSTICO CLÍNICO DE SEPSE NEONATALPara fazer a predição de infecção através dos sinais clínicos, Bonadio e colaboradores deter-minaram os sinais clínicos mais evidentes de sepse em duzentas crianças com febre entrezero e oito semanas de vida.13 Alterações na atividade motora, perfusão periférica e descon-forto respiratório foram os sinais que melhor identificaram a infecção bacteriana grave.

Atualmente, com o objetivo de sistematizar todos os achados clínicos, aceita-se parao diagnóstico clínico de sepse neonatal, a presença de um ou mais sinais de, pelomenos, três categorias discriminadas abaixo:2,3,5,14

■ Instabilidade térmica, sendo hipotermia a temperatura axilar inferior a 36,5°C ehipertermia a temperatura axilar superior a 37,5°C. No recém-nascido e no prematu-ro, a manifestação febril é incomum, e considera-se febre no recém-nascido quandoa temperatura axilar fica maior do que 37,5-38°C e é detectado em duas tomadascom intervalo de 30 minutos;

■ Apnéia, bradipnéia, gemência, taquipnéia, retrações externais e subcostais,batimentos de asas do nariz e cianose. Para a taquipnéia, considerou-se a fre-qüência respiratória superior a 60mpm, e pausas respiratórias foram diagnosticadasquando a freqüência respiratória era inferior a 30mpm, com cessação instantâneada respiração;

■ Taquicardia, cianose, bradicardia, insuficiência cardíaca, má perfusão perifé-rica e choque;

■ Hipotonia e convulsões;■ Irritabilidade e letargia;■ Sintomas gastrointestinais, como distensão abdominal, vômitos, resíduo gástri-

co e dificuldade de aceitação alimentar (inapetência);■ Icterícia de causa não determinada;■ Palidez cutânea, pele fria e sudorética, hipotensão e tempo de enchimento

capilar superior a dois segundos;■ Sinais de sangramento, com quadro clínico sugestivo de coagulação intravascular

disseminada;■ Avaliação subjetiva: RN que “não parece estar bem”.

DIAGNÓSTICO LABORATORIALIsolamento do microrganismo patogênico em qualquer líquido ou secreção doorganismo é o padrão ouro e o método mais específico para o diagnóstico de sepseneonatal.

HEMOCULTURA

Embora considerado padrão ouro, sua sensibilidade é baixa e a eficácia deste teste depende domeio de cultura utilizado e do microrganismo. Resultados falso-positivos podem ocorrer porcontaminação de local de punção; a forma de evitá-lo é uma coleta adequada e asséptica.

3,5,14,15

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Pode-se distinguir um resultado positivo verdadeiro de um falso-positivo por contaminação,puncionando-se dois sítios diferentes simultaneamente, realizando cultura da pele no localde punção ou, ainda, repetindo o teste com intervalo de 12 a 24 horas. Nesse caso, deve-seobter o mesmo agente patogênico com o mesmo antibiograma.

Considera-se contaminação, quando os resultados obtidos são com agentes diferentes ou ummesmo patógeno, mas com antibiogramas não coincidentes.

É necessário pelo menos 1ml de sangue, coletado em melhores condições de assepsia. Em geral,em 100% dos casos deve ocorrer a detecção do microrganismo antes de 96 horas de cultivo,sendo de 88% nas primeiras 48 horas de incubação.

Recomenda-se coletar sangue para hemocultura no momento da constatação do óbito, pois esteexame tem uma sensibilidade de 82% e uma especificidade de 96%.

EXAME DE LÍQUOR

Realiza-se cultura bacteriológica e bacterioscópica, contagem de células e bioquímicado líquor em todo RN candidato a tratamento antimicrobiano para sepse neonatal, pelafreqüente associação de meningite neonatal e sepse neonatal de início tardio.

Aproximadamente 30% dos casos de sepse neonatal tardia têm meningite, além disso, 15% dosRN com cultura de líquor positiva apresentam ausência de crescimento de germe na hemocultura.

A PUNÇÃO LOMBAR DEVE FAZER PARTE DA AVALIAÇÃODA SEPSE EM TODOS OS RECÉM-NASCIDOS?

A necessidade de punção lombar na avaliação da sepse do recém-nascido é funda-mental. Porém, freqüentemente ocorrem punções sem sucesso e muitas vezes, o líquorobtido é hemorrágico (50%). A punção lombar é recomendada porque:

■ a meningite bacteriana pode estar presente no RN sem sintomas neurológicos;■ um número significativo (15-30%) dos RN pode ter meningite sem bacteremia;■ a meningite pode coexistir em RN prematuros com suspeita de síndrome de

desconforto respiratório.16

■ Qual é a posição ideal para o recém-nascido que vai ser submetido à punção lombar?

Os recém-nascidos que são submetidos à punção lombar em posição ereta (com apoio da cabe-ça e flexão da coluna) apresentam menor grau de hipóxia e hipercapnia. Quando utilizado odecúbito lateral, a extensão parcial do pescoço ajuda a minimizar o sofrimento respiratório.

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DCULTURA DE ASPIRADO TRAQUEAL

Embora a diferenciação entre colonização e infecção possa ser difícil quando se obtêm culturasde aspirado traqueal em neonatos cronicamente ventilados, as amostras de secreção purulentapodem ser úteis quando tem que se trocar de antibióticos em casos sem resolução.

UROCULTURANa urocultura faz-se a punção suprapúbica para a coleta asséptica da urina.

TESTES DIAGNÓSTICOS NÃO ESPECÍFICOS

Testes diagnósticos não específicos, coadjuvantes, têm sido empregados conjuntamente na prá-tica clínica, na tentativa de identificar o RN infectado. São testes capazes de indicar a infecção,mas não identificam o microrganismo causador da sepse.

■ Leucograma e índices leucocitários

O recém-nascido possui uma reserva medular de neutrófilos limitada, o que também limita suacapacidade fagocítica bacteriana.

Considera-se leucocitose quando o número total de leucócitos é superior a 25.000.Leucopenia, quando a contagem é inferior a 5.000 leucócitos.

Neutropenia com contagem de neutrófilos inferior a 1.000 é o mais fidedignopreditor de sepse neonatal.

A relação neutrófilos imaturos (metamielócitos + mielócitos + bastonados) e neutrófilos totais éconhecida como a relação I/T, sendo considerada de valor preditivo para sepse quando seu índicefor igual ou superior a 0,2 (I/T≥0,2).

No entanto, esse teste tem acurácia diagnóstica relativa devido à alta incidência de resultados falso-negativos e não deve ser analisado isoladamente. A fim de aumentar o valor diagnóstico do leucograma,exames repetidos a cada 12-24 horas melhoram a sensibilidade e o valor preditivo negativo.

Phillips e colaboradores avaliaram a acurácia diagnóstica de testes individuais e associados (dois oumais testes positivos) na sepse neonatal precoce.17 Os cinco testes mais úteis foram relação I/T≥0,2;leucopenia; proteína C reativa (positiva > 8-10 mg/L); velocidade de VHS (velocidade dehemossedimentação) e especificidade de 78% para a relação I/T. A combinação de leucopenia e relaçãoI/T≥0,2 repetidos pode ser tão boa quanto a avaliação seriada da PCR no diagnóstico de sepse.

■■■■■ Proteína C reativa (PCR)

Muitos estudos têm demonstrado que a elevação da PCR é um marcador útil para asepse, apesar de o valor preditivo negativo e a sensibilidade não serem suficien-temente elevados para que a PCR, sozinha, se constitua no teste diagnóstico definiti-vo.

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ORES Duas aferições, uma tomada no momento da suspeita e, uma segunda, 24 a 48 horas após

resultam no aumento da sensibilidade e valor preditivo negativo para mais de 90%.

A PCR é um reagente de fase aguda nas lesões teciduais (sepse, asfixia, aspira-ção de mecônio, bolsa rota), que pode demorar 24 horas para se tornar positiva.Quando a lesão é controlada, sua produção é reduzida.

Por isso, deve-se aferir a PCR na suspeita de sepse e 24-48 horas após. Sua negatividade emduas tomadas serve também para suspensão dos antibióticos, no paciente assintomático.

A proteína C reativa é o reagente de fase aguda mais sensível conhecido para o RN a termo,sendo menos confiável no RN prematuro. Os níveis começam a aumentar 4 a 6 horas ao iníciodos sinais de infecção ou lesão tecidual e atingem o pico em 24 a 48 horas após. E desaparecemrapidamente na medida em que a infecção ou processo inflamatório se resolve. Um retorno aonível normal (< 10mg/L) pode indicar que a duração do tratamento com antibióticos foi adequado,permitindo sua suspensão.

Medidas seriadas da PCR a cada 24 a 48 horas, depois do início dos sinais de infecção, têm umaumento na sensibilidade entre 79% e 98%, especificidade de 84% a 97% e um valor preditivonegativo de 99% na detecção de sepse.

Dois resultados negativos têm um valor preditivo negativo de 99% para identifi-car RN a termo não infectado ou com a infecção resolvida. No prematuro, nemsempre ocorre elevação da PCR, podendo ocorrer um resultado falso-negativo.

■ Outros reagentes de fase aguda

Ceruloplasmina, haptoglobina, fibronectina e proteínas séricas amilóide A, a-1-ácidoglicoproteína e procalcitonina são reagentes de fase aguda de um processo inflamatório ouinfeccioso cuja utilidade diagnóstica é limitada.15

CITOCINAS

As citocinas são glicoproteínas semelhantes aos hormônios, sintetizadas esecretadas em resposta a estímulos inflamatórios por monócitos, macrófagos,células endoteliais e fibroblastos.

As mais importantes citocinas responsáveis pela resposta inflamatória são: interleucina-6,interleucina-1b, fator de necrose tumoral-α, interleucina-8 e fator estimulador de colôniasde granulócitos (G-CSF).

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IndividualPCR0 h48 hIL-60 h48 h

AglutinadosIL-6 e/ou PCR0-48h

IL-6 e/ouPCR

> 2 testespositivosI:T>0,2,leucocitose,PCR, VSG,haptoglobina

> 3 testespositivos –I:T> 0,2,neutropenia,leucocitose,I:M>0,3, altdegenerativasneutrófilos,plaquetopenia

Tabela 8ESTUDOS SELECIONADOS DE VÁRIOS TESTES INDIVIDUAIS E AGLUTINADOS PARA

O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DE SEPSE NEONATAL15

Prevalência deTestes hemocultura Sensibilidade Especificidade VPP VPS

positiva (%) (%) (%) (%) (%)

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93

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9684

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100 93

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75889171

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99

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VPP – valor preditivo positivo. VPN – valor preditivo negativo. PCR – proteína C reativa. IL-6 – interleucina 6. Leucocitose> 25.000. Neutropenia < 1.500. I:T relação neutrófilos imaturos: neutrófilos total. VSG – velocidade de emossedimentação.I:M – relação neutrófilos imaturos: neutrófilos maturos.

Fonte: Weinber GA, Powell KR. Laboratory aids for diagnosis of neonatal sepsis. In Remington JS and Klein JO (eds):Infectious diseases of the fetus and newborn infant;2001:13327-1344.

O valor diagnóstico é limitado pelo momento da coleta da amostra sangüínea, que deve ser omais precoce possível a partir da suspeita de sepse neonatal, uma vez que a meia-vidadessas citocinas é muito curta.

Apesar de mostrarem alta sensibilidade e valor preditivo negativo, como a combinação de IL-6 eTNF-α, e possibilitarem o diagnóstico bem como a exclusão de sepse, ainda o método somente éempregado para estudos experimentais.

Na tabela 8, observa-se que os melhores testes para o diagnóstico de sepse e também para a suaexclusão é a combinação da IL-6 e PCR tomadas no momento zero e após 48 horas: valor preditivopositivo de 90% e valor preditivo negativo de 98%.

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Resumindo, podemos afirmar que, na suspeita clínica de sepse, é de suma impor-tância a semiologia da sepse, onde deve ocorrer a valorização dos fatorespredisponentes mais a avaliação clínica do recém-nascido, através dos sinais esintomas encontrados, associada à positividade de reagentes de fase aguda. Des-ta forma, se detectará a maioria dos casos de sepse.

Se a hemocultura for positiva, teremos o diagnóstico definitivo de sepse provada; se isso nãoocorrer, o diagnóstico final será de sepse clínica. Utilizando com rigor estes critérios abordados,5% dos casos sem sepse serão tratados com antibióticos e não serão diagnosticados e não

▼

Tabela 9MODELO DE PREDIÇÃO DE SEPSE18

Sens Esp VPP VPNSinais clínicos 92 53 04 99Criticamente grave 31 06 10 98Neutrófilos < 10% 48 73 04 98Relação I/T > 0.25 45 84 06 98Relação I/T > 0.30 35 89 07 98

Fonte: Gill M. Neonatal sepsis. In www.neonatology.org; march 2001.

Faça uma síntese dos parâmetros do diagnóstico clínico e laboratorial.

parâmetros do diagnóstico clínico parâmetros do diagnóstico laboratorial

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DTabela 10

TEMPO DE TRATAMENTO SUGERIDO FRENTE AUMA SÍNDROME SÉPTICA DE INÍCIO TARDIO

Sinais de sepse + hemocultura positiva antibióticos por 10 dias

Sinais de sepse + PCR +/NI/NT≥≥≥≥≥0,2hemocultura negativa antibióticos por 7 dias

Broncopneumonia ao RX + hemoculturanegativa antibióticos por 7 dias

Meningite antibióticos por 14 d (cocos Gram-positivo) a 21 d (bacilos Gram-negativo)

Enterocolite necrosante antibióticos por 10 dias

3,5,14,19TRATAMENTOÉ fundamental que todo recém-nascido com sepse deva receber os cuidados deterapia intensiva neonatal em área isolada, pelo menos até que a infecção estejacontrolada. Esses cuidados incluem:

■ incubadora para manter a temperatura corporal entre 36,5 a 37°C;■ duas linhas intravenosas;■ monitores de freqüência cardíaca;■ freqüência respiratória;■ oximetria de pulso;■ aferição a cada 6 horas da tensão arterial;■ diurese e pesagem diária.

ANTIBIOTICOTERAPIA

A seleção de antibióticos deve ser baseada na idade do recém-nascido quando do início da sepse:origem (domiciliar ou hospitalar); história materna, colonização conhecida; situação epidêmica;germes prevalentes e seu perfil de sensibilidade aos antibióticos.

O tempo de administração de antibióticos deve ser baseado no encontro de bactérias e sua loca-lização (sangue, líquor, urina, secreção brônquica), evolução clínica e repetição do examemicrobiológico, confirmando ou negativando o achado de cultura positiva anterior.

É necessário também ter em mente as possíveis seqüelas, raras na sepse, porémfreqüentes no choque séptico, enterocolite necrosante e meningite.

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ORES SELEÇÃO EMPÍRICA DE ANTIBIÓTICOS

Sepse de início tardio de origem hospitalar

■ Vancomicina (30-45mg/kg/d, cada 8 horas) mais Cefotaxime (100mg/kg/d, cada 8 horas).Costuma-se associar duas drogas no combate aos bacilos Gram-negativos, devido à possibi-lidade de surgir resistência bacteriana. Assim, uma terceira droga é associada: Amicacina(20-30mg/kg/d, cada 8 horas).

Entretanto, alguns hospitais do mundo têm relatado predomínio de bacilos Gram-negativo nasepse hospitalar, caracterizado por produção de β-lactamase de espectro estendido e, portan-to, caracterizado por multirresistência aos beta-lactâmicos e aminoglicosídeos. Os bacilosGram-negativos mais importantes são Klebsiella sp e Pseudomonas aeruginosa. Nestas situa-ções, uma comissão encarregada do controle de infecções hospitalares decide qual é omelhor esquema de antibióticos.

Os antibióticos específicos usados são principalmente os seguintes: Ceftazidime;Meropenem; Aztreonam; Ciprofloxacina; e Piperacilina-Tazobactam.

Os antibióticos Ceftriaxone e Imipenem-cilastina, apesar de seus benefícios, nãosão empregados como escolha devido à toxicidade: o primeiro, por poder aumentaro risco de kernicterus pela competição no transporte da bilirrubina; o segundo, porsua toxicidade no sistema nervoso central.

Também têm sido relatadas infecções por Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidismultirresistente, inclusive com resistência a Vancomicina. Novamente uma comissão de con-trole de infecção hospitalar investiga os principais condicionantes desta situação e determina qualo esquema terapêutico mais adequado.

Os antibióticos especiais sugeridos são: Rifampicina, Teicoplanina, Ciprofloxacina, Linezolidee Estreptogramina.

Enterocolite necrosante

■ Vancomicina mais Cefotaxime mais Amicacina e mais Metronidazole (15mg/kg/d, cada 6horas), um antibiótico para cobrir anaeróbios.

Sepse de início tardio domiciliar

■ Ampicilina mais Gentamicina (ou Amicacina). Se a alta do RN tiver sido recente:Vancomicina, Cefotaxime e Amicacina.

Sepse por infecção fúngica

■ Anfotericina B (1mg/kg/d, cada 6 horas).■ Na meningite, associa-se a Anfotericina B, 5-fluorocitosina (150mg/kg/d. cada 6 horas).■ Na infecção fúngica resistente a Anfotericina B, usa-se azoles antifúngicos, a saber:

Fluconazole (6mg/kg/d, cada 12 horas), Itraconazol (10mg/kg/d, cada 12 horas) eCetoconazole (9mg/kg/d, cada 12 horas).

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DANTIBIOTICOTERAPIA ESPECÍFICA

Uma vez identificado o germe no exame de cultura, podemos selecionar os melhoresantibióticos. É recomendado o uso da associação de dois antibióticos no trata-mento inicial, especificamente, na sepse por bactéria Gram-negativo multirresistente,para evitar a aceleração de nova resistência.

Tabela 11ANTIBIOTICOTERAPIA ESPECÍFICA

Bactéria AntibióticoStreptococcus agalactiae do grupo B Penicilina G cristalina (400.000U/kg/d) ou

Ampicilina

Staphylococcus aureus (coagulase-positivo) e VancomicinaStaphylococcus coagulase-negativo (epidermidis)meticilino-resistente

Staphylococcus aureus comunitário Oxacilina (150mg/kg/d, cada 6 horas)

Klebsiella, Enterobacter, Serratia hospitalar Meropenem (40-80mg/kg/d, cada 8 horas) maisAmicacina

Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime (100 mg/kg/d) mais Meropenem.Se não ocorrer uma resposta clínicasatisfatória, pode-se associar uma terceiradroga tipo Ciprofloxacina (20-30mg/kg/d,cada 12 horas) ou Aztreonam (60-90mg/kg/d,cada 8 horas).

Listeria monocytogenes Ampicilina

Clamydia, Ureaplasma urealyticum Eritromicina

Herpes simplex Aciclovir (30-45mg/kg/d, cada 6 horas).

Anaeróbios Metronidazol ou Clindamicina (20mg/kg/d,cada 6 horas)

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▼MEDIDAS DE SUPORTE GERAIS

Todo recém-nascido com quadro de sepse deve receber tratamento em terapia inten-siva. As medidas de suporte são tão importantes quanto o uso deantibioticoterapia. O paciente deve ser acompanhado com:

■ monitoração da freqüência cardíaca;■ freqüência respiratória;■ apnéia;■ saturação da oxihemoglobina;■ tensão arterial;■ controle térmico;■ diurese;■ glicemia;■ infusão de soluções hidroeletrolíticas;■ suporte nutricional.

Os casos graves de sepse estão associadas a meningite, insuficiência respiratória e choqueséptico, necessitando de um diagnóstico precoce e uma rápida intervenção.

IMPORTÂNCIA DA VENTILAÇÃO MECÂNICA E OXIGÊNIO

A ventilação mecânica e o oxigênio são suportes fundamentais no tratamento da insuficiênciarespiratória do RN com sepse.

IMPORTÂNCIA DA DETECÇÃO PRECOCE DO CHOQUE SÉPTICO

No choque séptico, a piora do paciente é acompanhada de:■ progressiva dificuldade respiratória;■ enchimento capilar lento, maior do que 2 segundos;■ pulsos periféricos débeis;■ oligo-anúria com diureses menores do que 1ml/kg/hora;■ taquicardia, com FC > 180 batimentos/minuto;■ hipotensão arterial, com pressão arterial média PAM inferior a 30mmHg.

Procedimentos para a reversão do choque térmico:

■ Inicialmente, deve-se manter um hematócrito acima de 40%, corrigindo o déficitsangüíneo com concentrado de hemácias, com volume de 10ml/kg/dose,evitando-se uma hipovolemia.

■ É importante, se não houver recuperação da tensão arterial, expandir a circulaçãoem 1 hora, com volume na base de 10ml/kg de solução fisiológica em 10 minutos,podendo repetir este volume até 3 vezes no RN prematuro ou até 6 vezes no RNa termo, para atingir uma PA média superior a 30mmHg.

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■ Paralelamente à infusão expansora, associa-se uma droga inotrópica: a dopamina,na dose de 5 a 7,5 mcg/kg/min. Se não houver aumento da PA, inicia-se com outradroga inotrópica, a dobutamina, inicialmente com 10mcg/kg/min, aumentando-se progressivamente para 15 até 20mcg/kg/min.

■ Ajusta-se a dopamina para 5 mcg/kg/min. Se não houver a reversão do choque,pode-se iniciar com adrenalina na dose de 0,1mcg/kg/min, podendo aumentar até0,2mcg/kg/min.

■ A presença de acidose metabólica é combatida com a infusão de bicarbonato desódio 2mEq/kg/1 hora/min.

■ Usa-se a hidrocortisona 1mg/kg/dose EV 12/12 horas, caso as medidas anterio-res não reverterem a hipotensão.■ Faz-se o diagnóstico de hipertensão pulmonar no pulmão do RN em choque, verificando

a saturação de oxigênio no membro superior direito e no membro inferior. Se a diferençafor maior do que 5%, deve-se iniciar com óxido nítrico(NO) na dose de 20 ppm.

Os sinais de reversão do choque são caracterizados por uma melhora do estadogeral, com um tempo de enchimento capilar menor do que 2 segundos, diuresemaior do que 1ml/kg/hora e uma PAM igual ou maior do que 30mmHg.

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Tabela 12TRATAMENTO DA SEPSE COM IMUNOMODULADORES

Medicamento Objetivo1. Corticosteróides Resposta imune2. IGIV*

3. Anticorpo antiendotoxina (LPS) LPS4. BPI (neutralização da LPS)

5. Anticorpo anti-TNF-a TNF-α6. Receptor solúvel TNF-a

7. Antagonista receptor IL-1 IL-1

8. Antagonista fosfolipase A2 PAF9. Antagonista PAF10. Acetil hidroxilase PAF

11. Prostaglandina E1 Metabólitos do ácido12. Inibidor tromboxane araquidônico13. Cetoconazole14. Ibuprofen15. Antioxidantes: Radicais 02

N-acetil cisteina,Selênio

16. L-NAME * NO (óxido nítrico)17. L-NMMA18. PHP

19. AT-III (antitrombina) Coagulação e inflamação20. APC (proteína ativada C)*

21. IFN- d Ativação neutrófilos22. G-CSF*23. GM-CSF*

24. Antagonista bradicinina Bradicinina

25. Inibidor C1 Sistema complemento

26. Pentoxilina Fosfodiesterase

* Aprovados para uso clínico, sendo a maioria em pacientes adultos. BPI – proteínamodificadora bactericida/permeabilidade. PAF – fator ativador plaquetário. L-NAME –L-ester metil arginina – L-NMMA – N metil L arginina. PHP – piridoxil hemoglobinapolioxietileno. PGG – glucan-poli b-D glicopiranosil glicopironase.

Fonte: Riedemann NC, Guo EF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis.Nat Med 200.

receberão antibióticos cerca de 10% dos casos com sepse.14,15

TRATAMENTO COM IMUNOMODULADORES14,20,21,22,23

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2,5 c 18 h

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50.000 c12 h

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75 c 12 h

2,5 c 18 h

15 c 24 h

7,5 c 12 h

50 c 12 h

30 c 12 h

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5 c 12 h

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2,5 c 12 h

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7,5 c 24h

20 c 12 h

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10 c 24 h

75 c 12 h

2 c 12 h

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50 c 8 h

50 c 8 h

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5 c 8 h

10 c 8 h

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75 c 8 h

2 c 8 h

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10 c 12 h

50 c 8 h

30 c 8 h

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50 c 12 h

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20 c 12 h

2,5 c 12 h

25 c 8 h

50.000 c8 h

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50-75 c8 h

10 c 24 h

75 c 8 h

2 c 12 h

10 c 8 h

10 c 8 h

50 c 6 h

30 c 6 h

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50 c 8 h

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2,5 c 8 h

20 c 8 h

15 c 12 h

20 c 8 h

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37,5 c 6 h

50.000 c6 h

50.000 dúnica

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50-75 c6 h

10 c 24 h

75 c 6 h

2 c 8 h

10 c 8 h

Amicacina *

Ampicilina

Aztreonam

Cefazolina

Cefotaxime

Ceftazidime

Ceftriaxone

Cefalotina

Ciprofloxacina

Clindamicina

Eritromicina

Estreptogramina

Gentamicina *

Imipenem

Metronidazole

Meropenem

Netilmicina *

Oxacilina

Penicilina G

Penicilina benzatina

Penicilina procaína

Piperacilina

Rifampicina

Ticarcilina

Tobramicina *

Vancomincina *

Tabela 13ANTIBIÓTICOS USADOS NO RECÉM-NASCIDO E DOSAGENS SUGERIDAS

<1.200g 1.200 - 2.000g >2.000g

0 - 4 sem 0 - 7 d >7 d 0 - 7 d > 7 d

* Doses subseqüentes devem ser baseadas no nível sérico.

Fonte: Sáez-Llorens X, McCracken Jr GH. Clinical pharmacology of antibacterial agents. In Remington JS and Klein JO(eds): Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 2001;5th ed:1419-1466 (adaptada).

Dosagem em mg/kge intervalo de administração

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▼■ Imunoglobulina intravenosa

O estudo de metaanálise de Lacey e Ohlsson, revisando os estudos randomizados e controla-dos para RNPT, não demonstrou redução significativa na mortalidade por sepse e nemredução da incidência de infecção com o uso de imunoglobulina intravenosa.

Os dados disponíveis até o presente momento não recomendam o uso deimunoglobulina intravenosa para a prevenção ou tratamento da sepse neonatal.21

Entretanto, um neonatologista pode indicar seu uso no tratamento de prematuro gra-vemente infectado, quando os níveis de IgG forem inferior a 350mg%.

A dose recomendada de imunoglobulina intravenosa é de 500-1.000mg/kg/dose, administrada porum período de duas horas. Se for necessário, pode-se repetir a IGIV a cada duas semanas.

■ G-CSF (rhG-CSF: fator estimulador recombinante humano de colônias de granulócitos)e GM-CSF (rhGM-CSF: fator estimulador recombinante humano de colôniasde granulócitos-macrófagos)

O objetivo principal do organismo no combate à sepse é a fagocitose bacterianaque é realizada pelos neutrófilos. A sepse neonatal, responsável por mais de 45%dos óbitos após a segunda semana de vida, tem de 20 (<1.500 g) a 50 (< 1.000 g)vezes mais probabilidade de ocorrer a um RNPT do que a um RN a termo, pois oRNPT possui uma limitada resposta humoral, celular e fagocítica.

A neutropenia é freqüentemente encontrada na sepse neonatal e é devida à redução da capacida-de de estoque da reserva medular de neutrófilos. Além disso, os neutrófilos têm uma deficiênciafuncional fagocítica.

Na sepse com neutropenia (< 1.000/c), um potencial aumento da capacidadeimunológica fagocítica, através da administração de fatores estimuladoreshematopoiéticos, como a rhG-CSF ou rhGM-CSF sem efeitos tóxicos, é muito pro-missora.

Dois estudos recentes, randomizados, duplo-cego, controlados por placebo na sepse neonatalcom neutropenia foram realizados. O primeiro trabalho, de Miura e colaboradores, mostrou que ouso de rhG-SCF na dose de 10mcg/kg/d por 3 dias não reduziu a mortalidade, porém reduziua incidência de sepse hospitalar (2/22 vs 9/22 p<0,003) e aumentou o número de neutrófiloscirculantes e a reserva medular de neutrófilos.22 No segundo estudo, de Bilgin e colaborado-res, o uso de rhGM-CSF na dose de 5mcg/kg/d por 5 a 7 dias produziu uma redução na morta-lidade por sepse neonatal: 3/30 vs 9/30 p<0,01.23

O estudo de meta-análise de Berstein e colaboradores revelou uma redução na mortalidadepor sepse, usando estudos controlados por placebo e controles históricos.24 Contudo, osestudos randomizados e controlados por placebo mostraram, até o presente momento, re-sultados desiguais, uns com redução da mortalidade e outros sem alterar a mortalidade.

Por outro lado, a maioria dos trabalhos mostrou uma diminuição na incidência de infecçãohospitalar, além de haver aumentado a quantidade dos neutrófilos circulantes e a quantida-de de neutrófilos na reserva medular. Pode-se justificar a redução na incidência de infecçãohospitalar, devido ao aumento do estoque da reserva medular de neutrófilos que pode persistir

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Tabela 14ESTUDO DA EFICÁCIA DO RHG-CSF NA MORTALIDADE POR SEPSE NEONATAL

Estudo/ano Método N° Peso M Idade Neutro Óbitos N° Peso M Idade Neutro Óbitocasos (g) M (sem) penia casos (g) M (sem) penia

Schibler RPC 10 1183 29 Todos 2 10 1826 29 Todos 31998 (530- (620-

3667) 3448)

Bedford- RPC 13 1030 28 Todos 1 15 980 28 Todos 7Russell (679- (660-1999 -1380) -1350)

Miura 2001 RPC 22 1404 31 3 5 22 1376 29 5 6(500- (600-2000) 2000)

Barak 1997 HC 14 1597 31 Todos 2 24 1168 30 Todos 9(596- (630-3056) 2570)

Kocherlakot HC 14 1744 30 Todos 2 11 1547 30 Todos 7(593- (536-4100) 2180)

73 12 82 32

por tempo indeterminado após a cessação do rhG-CSF, ou ainda devido ao aumento do númerocirculante de neutrófilos e pela melhora da função dos neutrófilos.

Recomenda-se a administração subcutânea ou endovenosa de 10mcg/kg/dose pordia num total de 3 a 5 doses de rhG-CSF; ou 5mcg/kg/dose de rhGM-CSF subcutâ-nea ou endovenosa por 5 a 7 dias.

P = 0,003. RPC – randomizado controlado por placebo. HC – controle histórico. Observou-se 12/73 (16,4%) de óbitos nogrupo tratado com rhG-CSF e 32/82 (39%) no grupo controle p=0,003.

Fonte: Bernstein HM et al. J Pediatr 2001:138:917-920.

O uso de corticosteróides no tratamento adjunto da sepse neonatal não demonstrou nenhumbenefício num único estudo. Quanto ao uso precoce de dexametasona, antes da administra-ção do antibiótico, na meningite por Hemophylus influenzae do lactente e que produz uma redu-ção da lesão auditiva, não foi estudada em recém-nascidos.

Outras formas de imunoterapia utilizados em pacientes adultos com sepse: antagonista doreceptor da IL-1; anti-TNF-a; antiendotoxina contra o lipídio A; antifator de ativação plaquetária;manipulação das células T; inibição da formação de óxido nítrico e uso da proteína C ativada nochoque séptico com CIVD.

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3,12,25,26

Quais são os critérios necessários para indicar um tratamento................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL■ Doenças infecciosas de transmissão vertical, que se manifestam como forma sistêmica da

toxoplasmose congênita, forma sistêmica do citomegalovírus congênita, forma sistêmicado herpes simples e forma sistêmica da sífilis congênita.

■ Sepse por herpes simples.■ Enterocolite necrosante.■ Erros inatos do metabolismo, como a galactosemia, glicogenose, tirosinemia, doenças

do ciclo da uréia, defeitos do metabolismo de lipídios e acidemia orgânica.■ Hiperplasia adrenal congênita.■ Hipotireoidismo.■ Cardiopatias congênita.

PREVENÇÃO E CONTROLE DE INFECÇÕES■ A alimentação do recém-nascido internado em unidade de terapia intensiva deve recair

sobre o leite humano.Assim que for possível, iniciar precocemente com leite materno como forma de nutrição enteralmínima. E, na medida do possível, aumentar progressivamente seu volume e interromper a nutri-ção parenteral quando se atingir cerca de 2/3 das necessidades por via enteral. O leite materno,por suas propriedades antiinfecciosas, reduz de forma significativa a sepse hospitalar.

■ Monitorar a taxa de infecção após uma mudança no atendimento: novas técnicas, proce-dimentos, dieta ou terapêutica. São relatados surtos de infecção hospitalar por mudançasna rotina.Por exemplo: houve uma epidemia por Serratia marcescens na troca de um sabonete sólidopor um sabonete líquido (22 casos/50% de óbitos); troca na técnica de lavagem das mãosmostrou que a escovação por 20 segundos com solução gelatinosa alcoólica foi melhor do que80 segundos de escovação com sabonete.

■ Usar antibióticos baseado em evidência.

■ Usar os antibióticos por curto espaço de tempo (2-3 dias) na antibioticoterapia empíricasem evidência de infecção.

■ Controlar as infecções respiratórias e intestinais do pessoal hospitalar. Deve-se detectarprecocemente os funcionários afetados e sua repercussão na saúde da UTI e afastá-los deacordo com as normas de controle de infecção. O pessoal de saúde deve ser vacinadocontra a gripe e a varicela.

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■ Na infecção hospitalar, deve-se retirar cateteres veno-arterial, tubos endotraqueal e torácico,sonda uretral e nasogástrica, assim que for possível e também retirar lipídeos na nutriçãoparenteral na sepse grave.

■ Usar PICC (cateter intravenoso central percutâneo) em RNMBP. Pode ficar mais de 90 dias ecom baixo índice de infecção (< 10%).

■ No ambiente de UTI, além do controle de pessoal, deve ser enfatizado os cuidados com aalimentação e evitar o excesso de pessoal e pacientes.

■ Controlar o uso de vancomicina. A Neonatologia é o local do hospital onde se usa com maiorfreqüência a vancomicina.

■ Manter vigilância epidemiológica sobre os casos de infecção diariamente. Agregar osdados por semana e por mês. Seguir as normas do Serviço de Controle de Infecção Hospitalarda instituição.

Sintetize as medidas de prevenção

........................................................................................................................................................

........................................................................................................................................................

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........................................................................................................................................................

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P964 Programa de Atualização em Neonatologia (PRORN) / organizadopela Sociedade Brasileira de Pediatria. – Porto Alegre : Artmed/Panamericana Editora, 2003.17,5 x 25; ciclo 1, módulo 1.

(Sistema de Educação Médica Continuada a Distância(SEMCAD)

1. Neonatologia – Educação a distância. I. Sociedade Brasileirade Pediatria. II. Título.

CDU 612.648:37.018.43

Catalogação na publicação: Mônica Ballejo Canto – CRB 10/1023

PRORN. Programa de Atualização em NeonatologiaISSN 1679-4737

Reservados todos os direitos de publicação àARTMED/PANAMERICANA EDITORA LTDA.Avenida Jerônimo de Ornelas, 670 – Bairro Santana90040-340 – Porto Alegre, RSFone (51) 3025-2550. Fax (51) 3025-2555E-mail: info@semcad.com.brconsultas@semcad.com.brhttp://www.semcad.com.br

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Diretores Acadêmicos:Renato S. ProcianoyProfessor Titular de Pediatria daUniversidade Federal do Rio Grande do Sul.Chefe do Serviço de Neonatologia do Hospitalde Clínicas de Porto Alegre (HCPA).Diretor de Publicações Científicas daSociedade Brasileira de Pediatria.Editor-chefe do Jornal de Pediatria

Cléa R. LeoneProfessora Associada do Departamentode Pediatria da Faculdade de Medicinada Universidade de São Paulo.Médica-chefe do Berçário Anexo àMaternidade/Serviço de Pediatria ClínicaIntensiva e Neonatal/Instituto da Criança/FundaçãoMédica Universidade de São Paulo.Presidente do Departamento de Neonatologiada Sociedade Brasileira de Pediatria

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PresidenteLincoln Marcelo Silveira Freire1º Vice-PresidenteDioclécio Campos Júnior2º Vice-PresidenteJoão Cândido de Souza BorgesSecretário-GeralEduardo da Silva Vaz1º SecretárioVera Lúcia Queiroz Bomfim Pereira2º SecretárioMarisa Bicalho P. Rodrigues3º SecretárioFernando Filizzola de Mattos1º Diretor FinanceiroCarlindo de Souza Machadoe Silva Filho2º Diretor FinanceiroAna Maria Seguro MeygeDiretoria de PatrimônioMário José Ventura MarquesCoordenador do SeloClaudio LeoneCoordenador de InformáticaEduardo Carlos Tavares

Conselho AcadêmicoPresidenteReinaldo Menezes MartinsSecretárioNelson Grisard

Conselho FiscalRaimunda Nazaré Monteiro LustosaSara Lopes ValentimNilzete Liberato Bresolin

Assessorias da PresidênciaPedro Celiny Ramos GarciaFernando Antônio Santos WerneckClaudio LeoneLuciana Rodrigues SilvaNelson de Carvalho Assis BarrosReinaldo Menezes Martins

Diretoria de Qualificação eCertificação ProfissionalClóvis Francisco Constantino

Coordenador do CEXTEPHélcio Villaça Simões

Coordenador da Área de AtuaçãoJosé Hugo Lins Pessoa

Coordenador da RecertificaçãoJosé Martins Filho

Diretor de Relações InternacionaisFernando José de Nóbrega

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Diretor dos Departamentos CientíficosNelson Augusto Rosário Filho

Diretoria de Cursos e EventosDirceu Solé

Coordenador da Reanimação NeonatalJosé Orleans da Costa

Coordenador da Reanimação PediátricaPaulo Roberto Antonacci Carvalho

Coordenador dos SerõesEdmar de Azambuja Salles

Centro de Treinamento em Serviços:Coordenador: Mário Cícero Falcão

Coordenador dosCongressos e EventosÁlvaro Machado Neto

Coordenador do CIRAPsMaria Odete Esteves Hilário

Diretoria de Ensino e PesquisaLícia Maria Oliveira Moreira

Coordenadora da GraduaçãoRosana Fiorini Puccini

Residência e Estágio-CredenciamentoCoordenadora: Cleide Enoir P. TrindadeResidência e Estágio - ProgramasCoordenador: Aloísio Prado Marra

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Defesa da Criançae do AdolescenteCoordenadora:Célia Maria Stolze Silvany

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