UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

Instituto de Química

ARARAQUARA / SP

Profº. Dr. José Eduardo de Oliveira

9 - SÍNTESE DA ACETANILIDA

Discentes: Grupo XXV + XIV

Maraina Amaral Machado

Marcelo Alves Fávaro

Natália Tagliacozzi Galvão

Thales Reggiani de Moura

As primeiras observações sobre as propriedades analgésicas e

antipiréticas foram feitas ainda no século XIX, quando muitas drogas

alternativas estavam sendo testadas no combate à febre e no tratamento de infecções. Das folhas da Cinchona

eram extraídos as quininas; os salicilatos* eram extraídos da

casca do Willow(salgueiro). Como as fontes naturais começaram a ser

pequenas para a grande demanda de medicamentos, novos substitutos

sintéticos começaram a ser experimentados.

Quinina (C20H24N2O2) alcalóide de

gosto amargo descoberta pelos

índios Incas, possui

funções antérmicas, antimaláricas

e analgésicas.Cinchona

Ácido Acetilsalicílico:

utilizado como anti-

inflamatório, antipirético,

analgésico e também como

antiplaquetar.

Salix daphnoides

Salicilatos*: àcido acetilsalicílico,

glicosídeos fenólicos, salicortin, salicin,

ésteres de ácido salicílico e seus

derivados, taninos, e outras substâncias

químicas que dependem da espécie do

salgueiro.

Em 1886 a acetanilida e em 1887 a fenacetina (derivado do alcatrão): duasnovas drogas foram introduzidas no mercado. Em 1893 um novocomposto, paracetamol, foi sintetizado: este também tinha notáveis propriedadesantipiréticas e analgésicas. Em 1895 foi constatado a presença de paracetamol empacientes que haviam ingerido fenacetina; em 1889, em pacientes quehaviam ingerido acetanilida. Em 1948 Brodie e Axelrod constataram que paracetamolera o maior metabólito da fenacetina e da acetanilida.

Acetanilida:(C8H9NO)amida.

Nome de mercado: febrina.

Finalidade: substituir os derivados

da morfina.

Fenacetina: ação antipirética e

analgésica. Atualmente quase deixou

de ser usado devido ao seus

efeitos hematológicos e nefrotoxidade.

FENACETINA

PARACETAMOL

ACETANILIDA

Fígado

Fígado

Atualmente, seu derivado, o acetominofen (N-acetil-p-amino-fenol), é

utilizado na preparação de analgésicos e antipiréticos líquidos. Seus efeitos

no organismo são semelhantes ao Paracetamol.

Acetominofen: atualmente é

utilizado pelas indústrias

farmacêuticas.

A acetanilida causa sérios problemas no sistema detransporte de oxigênio, nas funções medulares, hiperglicemia,irritação (erupção na pele ou mucosa nasal), resfriado, peleúmida, pulso fraco, abatimento (depressão geral).

Provoca cianose se for ingerida em doses altas, deprimeo coração. Em 1948, Julius Axelrod e Bernard Brodiedescobriram que acetanilida provoca meta hemoglobulinemia edanos ao fígado e aos rins.

A metahemoglobina é uma forma dehemoglobina que não liga-se ao oxigênio.Quando sua concentração é elevada nashemácias pode ocorrer uma anemia funcionale hipoxia em tecido.

Níveis elevados de metahemoglobinano sangue são causados quando osmecanismos que protegem contra o stressoxidativo no interior das hemácias sãodesarmados e o oxigênio carregado de íonferroso [Fe2+] do grupo hemo da molécula dehemoglobina é oxidado para o estado férrico[Fe3+].

METAHEMOGLOBINEMIA

ANILINA

ACETANILINA

FENACETINA

PARACETAMOL

Pode-se sintetizar a acetanilida através de uma reação de

acetilação (ácido base de Lewis) de uma amina (anilina), a partir do

ataque nucleofílico do grupo amino sobre a carbonila do anidrido

acético, seguido de eliminação do sub-produto ácido acético.

Após sua síntese, a acetanilida pode ser purificada através de

uma recristalização, usando carvão ativo.

De modo geral, a acetilação é uma reação que resulta na

introdução de um grupo acilo (R- C=O) em um composto orgânico.

Nesta reação, pode-se utilizar vários reagentes (ácidos de Lewis),

dentre eles o anidrido acético que é ideal para acetilação em soluções

aquosas, devido à sua baixa velocidade de hidrólise, formando um

produto de alta pureza e bom rendimento.

Sua ação fisiológica é de um antipirético, potente analgésico eantiespasmódico, diminui a ação reflexa, contração involuntária damedula espinhal e inibe a sensibilidade dos nervos; aumenta a pressãoarterial e diminui proporcionalmente o ritmo cardíaco.

Também possui uma ação diurética, estimulante cerebral,muscular e vaso-motor, seu efeito analgésico não difere da aspirina,possui apenas fraca atividade antiinflamatória

É um poderoso diaforético (provoca transpiração), sedativocerebral, o pulso se torna lento e frequentemente é seguido de um sonotranquilo. Em alguns casos há tendência para desmaio, calafrios ecianose durante o período de queda da temperatura.

Ela é utilizada nas inflamações de todos os tipos, febreintermitente, enxaqueca e outras formas de neuralgia; coqueluche;influenza, dores lancinantes e contrações musculares da ataxia locomotareumatismo articular e muscular agudo, hipertermia na febre tifóide.

Amina primária

(base de Lewis).

(ácido de Lewis).

ANILINA

ANIDRIDO ACÉTICO

ACETANILIDA

ÁCIDO

ACÉTICO

• bom rendimento (consumo quase que

quantitativo da anilina);

• baixa velocidade de hidrólise;

• diacetilação;

• alto custo.

+ HCl+

• bom rendimento;

• reação rápida;

• Ácido clorídrico como

produto (sal de cloridrato);

• Reação violenta.

+ H2O+

• Menor custo (grande interesse

comercial);

• Longo tempo de aquecimento (devido a

grande energia de ativação);

• Temperatura favorece reações

paralelas;

• Menor rendimento.

(...primeiramente, Química Verde ≠ Química Ambiental.)

Introduzida nos E.U.A, pelo centista Mark Harrison, da

universidade de Lehigh (Bethlehem PA). Tem como objetivo a não-

degradação da natureza por substâncias químicas (gerada

principalmente pela indústria química) e portanto, a interferência da

sociedade (antrosfera).

Um químico as vezes não observa seu papel nos danos ao meio

ambiente, visto que sua preocupação primordial se dá ao processo –

custo, viabilidade, rendimento etc.

• A sociedade não abre mãos dos

benefícios da química.

• A indústria não abre mão dos

lucros.

Há acordo?

Há um acordo: lidarmos melhor com os resíduos e evitá-los na medida

do possível, sem que ocorra então desperdício.

Geralmente acidentes/poluição são evitados por métodos de controle/segurança

e/ou sistemas de tratamento de resíduos no final do processo.

• Há impacto econômico gerado pelos resíduos?

Sim!

*...lembrar que temos uma força motriz chamada Legislação!

- Gasto indevido de reagentes.

- Gasto no tratamento dos resíduos*;

“80% dos problemas estão em 20%

do processo”

Como químicos, devemos nos preocupar se nossos processos gerarão

resíduos desnecessários, ou até mesmo se podemos reaproveitá-los, se

for necessária essa informação: isso também gera lucros!

1. PREVENÇÃO.É mais barato evitar a formação de resíduos tóxicos do que tratá-los depois que eles

são produzidos;

2.EFICIÊNCIA ATÔMICA.As metodologias sintéticas devem ser desenvolvidas de modo a incorporar o maior

número possível de átomos dos reagentes no produto final;

3.SÍNTESE SEGURA.Deve-se desenvolver metodologias sintéticas que utilizam e geram substâncias com

pouca ou nenhuma toxicidade à saúde humana e ao ambiente;

4.DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS SEGUROS.Deve-se buscar o desenvolvimento de produtos que após realizarem a função

desejada, não causem danos ao ambiente;

5. USO DE SOLVENTES E AUXILIARES SEGUROS.A utilização de substâncias auxiliares como solventes, agentes de purificação e

secantes precisa ser evitada ao máximo; quando inevitável a sua utilização, estas

substâncias devem ser inócuas ou facilmente reutilizadas;

6.BUSCA PELA EFICIÊNCIA DE ENERGIA.Os impactos ambientais e econômicos causados pela geração da energia utilizada em

um processo químico precisam ser considerados. É necessário o desenvolvimento de

processos que ocorram à temperatura e pressão ambientes;

7. USO DE FONTES DE MATÉRIA-PRIMA RENOVÁVEIS.O uso de biomassa como matéria-prima deve ser priorizado no

desenvolvimento de novas tecnologias e processos;

8.EVITAR A FORMAÇÃO DE DERIVADOS.Processos que envolvem intermediários com grupos bloqueadores,

proteção/desproteção, ou qualquer modificação temporária da molécula por

processos físicos e/ou químicos devem ser evitados;

9. CATÁLISE.O uso de catalisadores (tão seletivos quanto possível) deve ser escolhido em

substituição aos reagentes estequiométricos;

10.PRODUTOS DEGRADÁVEIS.Os produtos químicos precisam ser projetados para a biocompatibilidade. Após

sua utilização não deve permanecer no ambiente, degradando-se em produtos

inócuos;

11.ANÁLISE EM TEMPO REAL PARA A PREVENÇÃO DA POLUIÇÃO.O monitoramento e controle em tempo real, dentro do processo, deverá ser

viabilizado. A possibilidade de formação de substâncias tóxicas deverá ser

detectada antes de sua geração;

12. QUÍMICA INTRINSICAMENTE SEGURA PARA A PREVENÇÃO DE

ACIDENTES.A escolha das substâncias, bem como sua utilização em um processo químico,

devem procurar a minimização dos riscos de acidentes, como vazamentos,

incêndios e explosões.

Podemos ter uma ideia de qual processo é mais ‘verde’ usando

outras Figuras de Mérito, levando em consideração o rendimento

(que também é uma figura de mérito:

Economia atômica: desenvolvida de modo a incorporar o maior

número possível de átomos dos reagentes no produto final. Ela

concentra-se em diminuir a formação de resíduos, porem não leva em

conta fatores como o solvente, riscos, consumo energético, excesso de

reagentes (deslocamento do equilíbrio) e a toxicidade.

Através da economia atômica e rendimento encontramos a Eficiência

atômica:

efic. atomica = (rendimento (%)/100) x economia

(Environment) E-Factor: Considera resíduos e solvente, porem o

uso de grandes volumes de água compromete o valor.

Deficiências do E-Factor e Economia Atômica: Não consideram toxicidade,

consumo energético e Riscos

EFICIÊNCIA DE CARBONO (EC): Visa o efeito estufa e aquecimento

global.

O tampão realmente evita a protonação parcial da anilina e asubseqüente diacetilação da anilina, mas também é sabido que a diacetilanilina sofre decomposição em presença da água, formando a acetanilidae ácido acético.

Os rendimentos alcançados na rota B foram comparáveis aosobtidos na rota A, no mesmo tempo de reação. Há então economia dereagentes (ácido acético glacial e acetato de sódio) e minimização decompostos no rejeito (prioritariamente ácido acético).

• %A = P.M. do produto desejado/∑ P.M. das

substâncias produzidas. (economia atômica)

• E = ∑ massas dos produtos

secundários/massa do produto desejado.

Quanto maior o fator E, maior a massa de rejeito gerada, e menos aceito oprocesso do ponto de vista ambiental. A% exprime quanto dos reagentes foraincorporado no produto segundo a equação estequiométrica, é também umaferramenta bastante útil para uma avaliação rápida da quantidade de rejeitos queserão gerados pela reação.

Os resultados obtidos indicam que é possível introduzir o conceito deeconomia atômica durante as aulas práticas de orgânica, podendo assimcomparar as rotas de síntese na literatura e o rendimento dos processos.

• Acetanilida

IUPAC: N-fenilacetamida

Fórmula molecular: C8H9NO

Características: Cristais brancos, inodoros, volátil a 95°C. Solúvel em água quente, álcool, éter, clorofórmio, acetona e benzeno.

Toxicidade:Por ingestão: irritação das vias digestivas, náusea, vômito, dores abdominais,hipermotilidade intestinal, diarréia, possibilidade de hemorragia gástrica e distúrbiosrenais (nefrite).Por inalação: irritação das vias respiratórias, tosse, dispnéia, edemas pulmonares.Efeitos no sangue: cianose, metahemoglobinemia, possível ação anticoagulante no sangue.Poder irritante: deve ser considerado de poder irritante primário pela pele e contato comos olhos.

Primeiros socorros:Contato com a pele ou olhos: Lavar com água abundante por pelo menos 10 minutos,depois de remover eventuais entes de contato.Ingestão: NÃO induza o vômito. Enxágue a boca com muita água, sem ingerir. Administreóleo de vaselina mineral medicinal, não administre leite ou gorduras.Inalação: Areje o ambiente. Remova rapidamente a vítima do local contaminado.

• Ácido acético

IUPAC: Ácido etanóico

Fórmula molecular: CH3COOH

Características: líquido incolor, de cheiro penetrante. Miscível com água, álcool, glicerol, éter,

tetracloreto de carbono. Incompatível com óxidos, carbonatos, hidróxidos e fosfatos.

Toxicidade:

Por ingestão: pode causar corrosão da boca e do aparelho digestório.

Por inalação: Exposição contínua a altas concentrações de vapor do ácido pode produzir

irritação no trato respiratório superior e bronquite crônica.

Contato com olhos: pode causar sérios danos, culminando com a perda total da visão.

Primeiros socorros:

Em caso de inalação, conduzir a pessoa a um ambiente arejado. Se a respiração for

Dificultada ou parar, fornecer oxigênio ou fazer respiração artificial.

Não provocar o vômito. Se a vítima estiver consciente, dar clara de ovo batida para beber.

Manter as pálpebras abertas e lavar bem os olhos com água.

Remover roupas e sapatos contaminados e lavar o local afetado com água corrente.

• Anidrido acético

IUPAC: anidrido etanóico

Fórmula molecular: C4H6O3

Características: líquido muito refrativo, odor forte. Pouco solúvel em água, éter,

álcool e clorofórmio.

Toxicidade:

Irritante para nariz, garganta e olhos.

Causa náusea, vômito e dificuldade respiratória.

Primeiros socorros:

Contato com pele ou olhos: Lavar imediatamente por 15 minutos. Remover roupas,

sapatos contaminados e, se possível, eventuais lentes de contato.

Inalação: conduzir a pessoa a um ambiente arejado. Se a respiração for dificultada ou

parar, dar oxigênio ou fazer respiração artificial.

Ingestão: Não provocar o vômito. Se a vítima estiver consciente, dê um copo d’água.

• Anilina

IUPAC: AminobenzenoFórmula molecular: C6H7N

Características: Líquido oleoso, entre incolor e ligeiramente amarelo, ardente, de odor característico e volátil. Não se evapora facilmente à temperatura ambiente, sendo facilmente inflamável.É levemente solúvel em água e miscível com álcool, benzeno e clorofórmio.

Toxicidade:Irritante em contato com a pele e os olhos.Venenoso se ingerida ou inalada, podendo causar náuseas e

vômitos.

Primeiros Socorros: Inalação: Remover para local arejado. Em caso de parada respiratória, procederimediatamente com ventilação mecânica, eventualmente máscara de oxigênio.Contato com a pele: Lavar imediatamente com água corrente. Limpar com algodãoembebido em polietilenoglicol 400. Retirar as roupas contaminadas.Contato com os olhos: Lavar imediatamente com água corrente por 15 min.Ingestão: beber muita água, provocar o vômito.

SUBSTÂNCIAMASSA MOLAR(g.mol-1)

DENSIDADE(g.mL-1)

PONTO DE FUSÃO

(ºC)

PONTO DE EBULIÇÃO

(ºC)

Acetanilida(C8H9NO) 135,1 1,2105 113-115 304-305

Anilina(C6H7N) 93,13 1,0235 -6 184

Anidrido Acético(C4H6O3)

102,0 1,0830 -73 139

Ácido Acético(CH3COOH) 60,05 1,0492 16,63 118

Tabela - Constantes físicas das substâncias

• Anidrido acético: Deve ser neutralizado e diluído com águaantes de ser descartado na pia.

• Anilina: Descarte em frasco específico, não podendo sermisturado com outras substâncias.

• Acetanilida: Descartar em um frasco especial. Para reuso emlaboratório use a recristalização para purificação. Para descartefinal, misture com solvente inflamável e encaminhe paraincineração.

ATENÇÃO

Filtração à pressão reduzida* Utilizada no experimento de Extração com Solventes II

Secagem

VANTAGENS:• Mais eficiente que a filtração simples, devido à maior velocidade Melhor

rendimento

• Lavagem mais eficaz Precipitado com menos impurezas e menos solvente

PROCEDIMENTO:

• Lavar o precipitado com o menor volume possível de solvente frio (evitar solubilização) para remover possíveis traços da solução-mãe

• Terminada a filtração e antes de desligar a bomba de vácuo, abrir a torneira do frasco de segurança ou a entrada de ar entre o kitassato e o frasco de segurança.

• Cortar um círculo de papel de filtro(diâmetro 1 a 2 mm menor que o diâmetro interno do funil).

• Colocar o papel no funil para cobrir os orifícios e umedecê-lo com o solvente;

• Ligar a bomba de vácuo e iniciar a filtração.

• Levar o sólido no vidro de relógio,

ainda sobre o papel, a uma estufa ou

mufla (para P.F. maior que 100°C) por

30 minutos.

• Colocar o precipitado em papel de filtro absorvente sobre um vidro derelógio e cobri-lo com outro vidro, placa de Petri ou papel absorvente(para proteger de poeira). Deixar em repouso em ambiente seco (podeser ao Sol).

• vagarosamente uma pequena porção do material emum aparato especial equipado com um termômetro.

• Anotar duas temperaturas: a primeira é o (aamostra começa a se liquefazer) e a segunda é o(amostra totalmente fundida).

• Ponto de fusão substâncias cristalinas puras: faixa estreita detemperatura (0,5-1,0ºC) Usada como critério de avaliação depureza.

• Presença de impurezas alargamento dessa faixa, além deabaixar a temperatura de fusão.

120 mL de água e 15,50 g de Anilina ( em béquer de 500 mL)

Agitação magnética

constante19,40 g ( 18,00 mL ) de Anidrido Acético

Líquido: Acetanilida (traços) + Ácido acético + Anilina (traços)

Sólido : Acetanilida + impurezas

Adicionar

Resfriar e filtrar à vácuo

*CUIDADO

Reação

muito

exotérmica

e rápida!!!

NA

CAPELA

Sólido:Acetanilida e Impurezas

Filtrado:Ácido Acético, Anilina e

água

*Descartar em frasco

específico• Lavar o precipitado várias vezes

com água gelada e/ou água mãe.

• Secar em estufa a 60 C

(aproximadamente).

Acetanilida seca + impurezas

Pesar , determinar o rendimento e o ponto de fusão.

MM = 93,13 g/mol

m = 15,50 g

MM = 102,09 g/mol

V = 18,00 mL

d = 1,08 g/mL

MM = 135,1 g/mol

m = ?

MM = 60,05 g/mol

Cálculo da massa de anidrido

acético:

d = m / V

m = 1,08 x 18,00

m = 19,44 g

Reagente limitante:

93,13 g ------- 1 mol de

Anilina

15,50 g ------ nanilina

nanilina = 0,166 molReagente em excesso:

102,09 g -------- 1 mol de Anidrido

19,44 g -------- nanidrido

nanidrido = 0,190 mol

Cálculo do rendimento:

n acetanilida = n anilina

Para 100% de rendimento:

n acetanilida = 0,166 mol

macetanilida = n x MM

macetanilida = 0,166 x 135,1

macetanilida = 22,43 g

22,43 g ----- 100%

Massa pesada ----- x

x = % rendimento

• VOGEL, A. I.. Química Orgânica. 3.ed. Rio de Janeiro: USP, 1981.

• The Merck Index, 12º Edição.

• Quím. Nova, Vol. 26, No. 5, 779-781, 2003 - INSERÇÃO DO CONCEITO DE ECONOMIA ATÔMICA NO PROGRAMA DE UMA DISCIPLINA DE QUÍMICA ORGÂNICA EXPERIMENTAL.

• www.pt.wikipedia.org

• Seminários dos anos anteriores;

• Morrison, R. T.; Boyd, R. N. Química Orgânica, 13. ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1996.

• http://www.qmc.ufsc.br/organica/exp7/paracetamol.html

• labjeduardo.iq.unesp.br

• Merck Index – 14ª ed