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SPTDT REUNIÃO CLÍNICA
ABRIL - 2012
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Rodney Frare e Silva
Prof Adjunto de Pneumologia - UFPR
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
OBJETIVOS
• Impactos causados pela exacerbação• Exacerbação e a nova classificação do GOLD• Novas estratégias
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
A DPOC afeta 210 milhões de pessoas no mundo com 3 milhões de morte/ano
• É previsto ser a terceira causa de morte no mundo em 2030
• Peso econômico altíssimo
* Custo da DPOC grave é 17 vezes maior que a moderada
* Maior custo deve-se às exacerbações ( hospitalização)
* Custos indiretos – diminuição de produtividade
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
500.000 Hospitalizações
110.000 Mortes
18 bilhões US$ em custo direto
? Dias perdidos de trabalho
? Limitações na qualidade de vida
O QUE É EXACERBAÇÃO?
– Comumente causada por infecção bacteriana ou viral
– Associada a aumento dos marcadores inflamatórios
– Frequentemente a exacerbação está associada a piora e progressão da doença
• Piora da qualidade de vida
• Acelera a queda da função pulmonar
• Aumenta o risco de hospitalização e mortalidade
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) defines an exacerbation as: “an acute event characterized by a worsening of the patient’s respiratory symptoms that is beyond normal day-to-day variations and leads to a change in medication
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from www.goldcopd.org 2. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534. 3. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121. 4. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
Condições associadas à exacerbação além da infecção
• Poluição industrial• Alérgenos• Sedativos• Insuficiência cardíaca Congestiva• TEP
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
Fatores de risco para exacerbação em DPOC
• Aumento da idade• Queda deVEF1• Hipersecreção mucosa• Frequência das exacerbações anteriores• Sintomas persistentes de bronquite crônica• Performance baixo• Comorbidades
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto causado pela frequência das exacerbações em relação à gravidade
DPOC grave: 3,43 ex/ano GOLD
VEF1 > 60%: 1,6 ex/ano
VEF1 59-40%: 1,9 ex/ano
VEF1 <40%: 2,3 ex/ano Donaldson Thorax-2002
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto na Função Pulmonar( Episódios repetidos de infecção > agridem o tecido pulmonar >> piora a função)
• Exacerbações repetidas aumentam a concentração de marcadores
infamatórios no escarro
• Promovem a atração de neutrófilos
> neutrofilos escarro – queda rápida do VEF1 (follow up 15anos)
Stanescu Thorax 1996
• Bactéria na secreção –maior inflamação – queda da função pulm.
• Excreção urinária deDesmosina e Issodesmosina (degradação da
elastina) aumentada durante a exacerbação
Viglio S. Eur Resp J 2000
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto na Qualidade de vida
Classificação do número de exacerbações por ano:
Infrequente: 0-2
Frequente: 3-8
• SGRQ: Escore total significativamente pior no grupo de
exacerbações frequentes p<0,001
Seemungal TA.Am J Resp Crit Care Med 2000
• CRQD pós exacerbação
1 mês sem exac: melhora de 11,8 unidades
5 meses sem exac: melhora de 17 unidades
Spencer S. Am J Resp Crit CareMed 2001
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto na Mortalidade
EADPOC GraveHospitalização + IRHipercapnica: 11% mortalidade
Após 180 dias : 33%
Após 2anos: 49%
Foram preditores de mortalidade:
APACHE III; IMC baixo;idade; função pulm 2 meses antes; Dim rel
PO2/FiO2; ICC albumina baixa
Connors Am J Resp Crit Care Med 1996
* p < 0,001 versus período basal
*
Conce
ntr
açã
o s
éri
ca
*
PCR (g/dL)
período basal
Exacerbação
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
IL-6 (pg/mL)
1.55
3.254
15.6
Elevação dos marcadores séricos para inflamação sistêmica nas exacerbações
agudas
Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TM, Bilello JA, Hagan GW, et al. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-74 Slide 12
Doença estável Exacerbações
* p < 0,01 versus doença estável
Neu
tróf
ilos/
mm
2
300
250
200
150
100
50
0
Exacerbações se associam a aumento dascélulas inflamatórias
Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, Turato G, Ruggieri MP, Roggeri A, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-52. Slide 13
Número de exacerbações no ano anterior
20,000
10,000
0
IL-8
(p
g/m
L)
n=21
≤2
n=23
≥3
Marcadores inflamatórios encontram-se elevados em exacerbadores frequentes
Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax. 2000;55:114-20. Slide 14
Inflamação Inflamação crônicacrônica
Exacerbações frequentes
Número de exacerbações
Pacientes COM tosse crônica e
escarro
Pacientes SEM tosse crônica e
escarro
Tosse crônica e escarro
3
2
2
0
P<0.0001N
úm
ero
de e
xace
rbaçõ
es
por
paci
ente
ao a
no
Tosse e expectoração indicam aumento do risco de exacerbações
Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, Caillaud D, Carré P, Perez T, et al.; Initiatives Bronchopneumopathie Chronique Obstructive Scientific Committee. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest. 2009;135:975-82.
Slide 15
GOLD
Taxa de exacerbação em um
ano (número de pacientes)
Percentual de pacientes que são “exacerbadores
frequentes”
Moderada 0,85 22
Grave 1,34 33
Muito grave 2,00 47
Gravidade da DPOC e exacerbadores frequentes
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-38 Slide 16
P < 0.0002
P = 0.069P < 0.0001
Pacientes sem exacerbações agudas
Pacientes com 1-2 exacerbações com necessidade de conduta hospitalar
Pacientes com > 3 exacerbações
Tempo (meses)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.010
Pro
babili
dade d
e s
obre
viv
ênci
a
20
30
40
50
60
Frequência e gravidade das exacerbaçõeselevam o risco de mortalidade
Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-31. Slide 17
- 40,1
- 32,1
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Exacerbações frequentes
Exacerbações infrequentes
Anos
0,90
0,75
0
0,95
0,85
Mudança
perc
entu
al do V
EF 1
a p
art
ir
do p
erí
odo inic
ial
0,80
1 2 3 4
Exacerbações infrequentesExacerbações frequentes
*
VEF1 (mL)
Mudança
an
ual
* p < 0,05 versus exacerbações infrequentes
Exacerbações frequentes levam a declínio mais acelerado do VEF1
Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-52. Slide 18
EXACERBAÇÕES FREQUENTES ESTÃO ASSOCIADAS
A AUMENTO DO RISCO FUTURO
Adapted from:
1. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
2. Donaldson GC & Wedzicha JA. Thorax 2006;61:164-168.
Paciente com exacerbações frequentes
Aumento das exacerbaçõesAumento
Da Inflamação
Queda na qualidade de vida
Aumento da mortalidade
Aumento das hospitalizaçõesProgressão mais rápida da
doença
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
O que fazer para prevenir exacerbação?
Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada Cessação do tabagismo
Reabilitação pulmonar Prevenção medicamentosa
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a network meta-analysis Puhan, MA BMC Med 2009
35 estudos com 26.786 ptes
Drogas isoladas ou em combinação X placebo( LABA – anticolinergico – corticoide inalado)
Nenhum regime de droga isolada é mais efetivo que outro em reduzir exacerbação
CI qdo associado a LABA – reduz exacerbação em DPOC
com VEF1 < 40%
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
O que fazer para prevenir exacerbação?
Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada Cessação do tabagismo
Reabilitação pulmonar Prevenção medicamentosa
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA
Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
ANTIBIÓTICOS
Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica por P aeruginosa?
Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial inflammation
Dal Negro R. Adv Th 2008
N :13 Ptes GOLD III-IV
Pacientes colonizados por P aeruginosa multirresistente DPOC grave
Marcadores inflamatórios na secreção brônquica(antes e após 2 sem.)
Dosagem: Prot eosinofílica catiônica; IL 1 beta; IL 8; TNF alfa; contagem celular
Nebulização com Tobra 300 mg 2 X ao dia
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
ANTIBIÓTICOS
Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica porP aeruginosa?
Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchialinflammation
Dal Negro R. Adv Th 2008
Redução significativa:
IL 1 beta p < 0,03
IL8 p < 0,02
PEC p < 0,01
Após 6 meses Red da densidade P aeruginosa
Redução em 42% de EADPOC
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA
Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
AÇÃO IMUNOMODULADORA DOS MACROLÍDEOS
Corrales-Medina, JID 2011
Diminui a produção de:citocinas inflamatórias, leucotrienos B4
e metaloprotases
O QUE LEVA A
Diminuição do influxo e atividade de neutrófilos na via aérea e
pulmões
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
The NEW ENGLAND
JOURNAL of MEDICINE
Azithromicin for Prevention of Exacerbations of COPD
Albert,RK Aug,25 2011
N:1577 ptes
570 572
Azithromicina 250 mg/d Placebo 1 x ao dia
1 ano 1 ano
1ª. Exacerbação:azitro ( 266 dias) plavebo (174 dias)
Frequência de exacerbações
azitro: 1,48 exac por paciente/ano
Placebo: 1,83 exac por paciente/ano
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations.
Yamaya, M et al Eur Resp J mar 2012
Macrolídeos Previne a EA DPOC Melhora a qualidade de vida e sintomas em especial nos
exacerbadores frequentes
Função Fisiológica Antiinflamatória Efeito antiviral Dim a produção de secreção Inibe a formação do filme biológico Inibe a produção de fator de virulência bacteriana
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
Macrolide therapy for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease
Mammen,MJ Pol Arch Med Wewn – 2012
Exacerbação aumenta gastos e mortalidade Piora a qualidade de vida e sobrevida Maiores causadores : bactérias e virus ( vacinas) macrolídeos : Efeito imunomodulador
antiinflamatório
bactericida Albert NEJM 2011 Patógenos macrolídeos resistentes Qual o tempo ótimo de uso e a melhor dosagem continuam incertos
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS
PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA
Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste
3´-5´ AMPc
Níveis elevados de AMPc intracelular reduzem a inflamação
PDE4 desempenha papel importante na DPOC
Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503Slide 32
Inflamação
3´-5´ AMPc
PDE4 degrada o AMPc, causando aumento da atividade inflamatória celular
PDE4 desempenha papel importante na DPOC
Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503Slide 33
Inflamação
AMPPDE4
3´-5´ AMPc
Reduzir a atividade da PDE4 mantém níveis elevados de AMPc e reduz a atividade inflamatória
PDE4 desempenha papel importante na DPOC
Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503Slide 34
Inflamação
AMPPDE4Inibidor de PDE4
Fosfodiesterase 4 (PDE4)
A enzima Fosfodiesterase 4 (PDE4) está presente em diversas células inflamatórias e estruturais.
A PDE4 desempenha papel importante nas células inflamatórias envolvidas na DPOC
Inibires da PDE4 ( ex Roflumilast) eleva os níveis intracelulares de AMPc e reduz a atividade inflamatória de neutrófilos, linfócitos CD8+, e macrófagos.
Os inibidores da PDE4 são uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da DPOC
Slide 35
ASMA E DPOC EM CURITIBA NOSSA ASMA E DPOC EM CURITIBA NOSSA PRÓXIMA METAPRÓXIMA META