La poliomielitesuccessi e criticità nel processo di eradicazione

Vincenzo Baldo

Io sottoscritto Vincenzo Baldo, in qualità di relatore al presente Convegno

DICHIAROche nell’ultimo biennio ho avuto rapporti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in ambito sanitario:

PFIZER VACCINIGSK VACCINISANOFI PASTEUR MSD VACCINISEQIRUS

Il sottoscritto garantisce comunque che tali rapporti non pregiudicheranno la finalità formativa e l’obiettività della relazione

https://www.dentistionline.it/home.do

Background

• La poliomielite è una patologia infettiva acuta causata dal poliovirus dei sierotipi 1, 2 or 3 (no protezione crociata)

• Trasmissione feco-orale o orale-orale in dipendenza degli standard sanitari

• Nel 1988 la World Health Assembly indica la prospettiva di eradicazione per l’anno 2000

Per non dimenticare… …la «sconfitta» della polio è avvenuta inmeno di 50 anni, ed è gratificante rifletteresu come le famiglie di oggi non conoscanola paura, che rasentava il terrore, cheincuteva la diagnosi di poliomielite cosìcome invece era presente nella prima metàdel XX° secolo

James E. Strain, MDAAP - Dedicated to the Health of all Children

Poliomielite: ha le caratteristiche di eradicabilità!

Julie Garon, and Manish Patel Arch Dis Child

doi:10.1136/archdischild-2016-311171

Epid

emie

dal

20

08 a

l 20

17

Poliovirus event- Isolamento di un WPV in un

campione ambientale senza evidenze di trasmissione

- Isolamento di VDPV in una paralisiflaccida acuta (PFA)

- La presenza di una positività ad un campione suggeriesce unacircolazione comunitaria

Polio outbreak- un caso o più di poliomielite

dovuto a WPV o cVDPV; - un campione di ambientale

positivo per WPV/VDPV associato a- 2+ campioni con WPV/VDPV

geneticamente simili- un campione positivo per

WPV/VDPV e il follow-up seguente che identifica casicompatibili con infezione da WPV/VDPV

Epidemia Regione Europea - 2010

Misure intraprese negli stati coinvolti

L’Europa mantiene lo status “poliofree”

8 settembre 2011

Durante il XXV incontro annuale della European Regional CertificationCommission for Poliomyelitis Eradication (Rcc), svoltosi a Copenaghen nel mese di agosto 2011, è stato deciso che la Regione europea dell’Oms manterrà lo status polio free.

La decisione della Commissione arriva in seguito alla valutazione delle misure di controllo messe in atto per l’epidemia di poliomelite che nel 2010 ha colpito quattro Paesi della Regione (Kazakistan, Russia, Tagikistan e Turkmenistan) portando all’identificazione 475 casi confermati di poliovirus selvaggio di tipo 1 e alla morte di 30 persone.

Emergenze nella Regione Europea dell’OMSWPV1 in Israele nel 2013

• A partire dal Febbraio 2013 ritrovamento WPV1 in Israele, Striscia di Gaza e Cisgiordania

• Crescente estensione geografica della circolazione

• Nessun caso di poliomielite

• Copertura immunitaria >94% vaccino Salk

• Il rischio di diffusione elevato

• Per interrompere la trasmissione campagna di vaccinazione con bOPV1,3

• Marzo 2014 ultimo campione positivo

Siria: epidemia 2013

• Guerra Civiletasso di copertura sceso dal 91% del 2010 al 68% nel 2012

• Difficile accesso alle popolazione

• Le reti fognarie distrutte, mancanza di acqua potabile

• Popolazione costretta nei centri di raccolta

• OMS lancia campagna di vaccinazione straordinaria (1,6 milioni di vaccinati)

Progress in Polio Eradication, Estimated and Reported Polio Cases, 1985-2016

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Nu

mb

er

(th

ou

san

ds)

Reported Estimated

1988: WHA Resolution to

Eradicate Polio

2000: Original Target Date for

Interruption of Transmission

Reported cases: 2 971

Estimated cases: 3 500

1999: WHA Resolution to accelerate

polio eradication activities

2016: Reported

wild poliovirus

cases: 43

Nazioni con casi di poliomielite 2017

Nazioni con casi di poliomielite Democratic Republic of

the Congo

Syrian Arab Republic

Somalia

Kenya

Papua Nuova Guinea

Niger

Nazioni endemiche Afghanistan

Pakistan

Nigeria

Key At-Risk CountriesCameroonCentral African RepublicChadEquatorial GuineaEthiopiaGuineaIraqLao People's Democratic RepublicLiberiaMadagascarMyanmarSierra LeoneSouth SudanUkraine

in endemiccountries

in non endemiccountries

Year to date 2018

28WPV 98cVDPV

Polio 2

Ultimo caso di WPV2 nel 1999, a Aligarh in India

Polio 3

Ultimo caso di poliovirus selvaggio nel 2012

Notificato il 10 Novembre 2012 in Nigeria

Polio 1

Unico isolato come selvaggio (WPV1)

Storia del vaccino

Anni 30

somministrazione di poliovirus parzialmente inattivato circa 3000 bambini poco sicuro e poco efficace

1935

vaccino inattivato in midollo spinale di scimmia somministrato a 10.000 bambini però con 10 casi di paralisi

1956

“Incidente Cutter” 260 casi di cui 79 in vaccinati e rimanenti in contatti

1963

registrazione vaccino trivalente OPV

1955

vaccino inattivato (vaccinazione di 1.829.916 bambini con buona sicurezza ed efficacia)Jonas Salk, MD.

1961

effettua la registrazione di vaccini monovalenti costituiti da ceppi attenuati (OPV)

Albert B. Sabin, MD.

1949

possibilità di coltivare virus in colture cellulari

John F. Enders.

I Vaccini OPV/IPV

OPV• Il vaccino Sabin orale (OPV) è costituito da 3 virus

viventi (Sabin 1, Sabin 2, Sabin 3) attenuati(perdita neurovirulenza)

• È in grado di dare herd immunity• la produzione di anticorpi a livello mucosale (IgA)• interrompendo in tal modo la trasmissione dei

poliovirus selvaggi (WPV)

• l’effectiveness è di circa 90%

• Nelle 3 settimane dopo la somministrazione gli OPV vengono eliminati con le feci e le secrezioni nasali, determinando immunizzazione o booster nei contatti

• Può causare casi di polio paralitica associata al vaccino (VAPP) distinguibile da quella causata dal virus selvaggio solo mediante il ricorso al laboratorio

• Da Aprile 2016, l’OPV trivalente è statorimpiazzato dal vaccino bivalente (bOPV)

IPV• Il vaccino inattivato (IPV) di Salk è costituito da:

Mahoney (1), MEF (2) e Saukett (3) cresciuti in cellule Vero e inattivati con formaldeide

• le versioni più recenti sono note come “potenziato”; il termine si riferisce alla “resa” della fermentazione nel processo produttivo

• è disponibile come vaccino singolo (3 ceppi IPV) o combinato con altri antigeni

• effectiveness 89%• può essere utilizzato solo nella fase post

eradicazione dato che:• non induce immunità mucosale• non produce «herd immunity» • permette la circolazione dei poliovirus anche

in assenza di casi di malattia. • il razionale di impiego è quello di eliminare il

rischio di VAPP e di circolazione di VDPVs

Vaccine-derived polioviruses (VDPV)

Vaccine-derived polioviruses (VDPV)- diversità >1% OPV 1 e 3 e >0,6% OPV 2

• Circulating vaccine-derived poliovirus (cVDPV)• Più bassa è l'immunità della popolazione, più a lungo questi virus sopravvivono. • L’immunizzazione della popolazione è efficace • Tra il 2000 e il 2011

• 10 miliardi di dosi di vaccino antipolio orale sono stati somministrati in tutto il mondo –• 20 focolai cVDPV si sono verificati, con conseguente 580 casi di polio.• Nello stesso periodo, poliovirus selvaggi paralizzati oltre 15.500 bambini.

• Immunodeficiency-related vaccine-derived poliovirus (iVDPV)• Indotta dalla replicazione prolungata dei virus vaccino-derivato in soggetti

immunodeficienti • Evento raro, solo 33 casi sono stati documentati in tutto il mondo.

• Ambiguous vaccine-derived poliovirus (aVDPV)• Isolati in soggetti immunicompetenti o nell’ambiente• Poco conosciuti

• 28 Agosto 2015, due casi polio cVDPV1 in una regione a ovest dell’Ucraina.

• Confine con Romania, Ungheria, Slovacchia e Polonia• 2 bambini nomadi non vaccinati (villaggi a 60 km di distanza)

N. Khetsuriani et al. Vaccine 35 (2017) 4769–4776

Ucraina: 2015

Siria: 2017 (cVDPV2)

2 December 2018 – The polio outbreak of circulating vaccine-derived

poliovirus type 2 (cVDPV2) detected in 2017 in Syria has been

successfully stopped, with no international spread, according to experts.

WHO - Position paper

• All children worldwide should be fully vaccinated against polio, and everycountry should seek to achieve and maintain high levels of coverage with poliovaccine in support of the global commitment to eradicate polio.

• Indigenous wild poliovirus type 2 has not been detected since 1999.

• Immunity gaps resulting from insufficient use of tOPV with low vaccinationcoverage have led to increasing emergence of cVDPVs, with 26%–31% of casesof VAPP associated with the type 2 component in tOPV. It is therefore essentialto switch from tOPV (containing type 1, 2 and 3 serotypes) to bOPV (containingonly type 1 and 3 serotypes) in national immunization programmes and tocoordinate the switch globally.

• In 2015 the World Health Assembly agreed that all Member States whichcurrently use OPV should repare for the global withdrawal of the type 2component of OPV in April 2016. All stocks of tOPV should then be removedand destroyed from service delivery points and their removal confirmed toWHO.

• Correlate to the importation risk• WHO recommends a bOPV birth dose (zero dose) followed by a primary series of 3 bOPV

doses and at least 1 IPV dose• Sequential IPV–bOPV schedules, WHO recommends that IPV be given at 2 months of age

followed by at least 2 doses of bOPV.• A primary series of 3 doses of IPV should be administered beginning at 2 months of age.

WHO position paper

March, 2016

Scelte vaccinali in relazione al rischio di importazione e trasmissione

Grade definition The polio outbreak grades and definitions are:• Grade 1: Minimal risk of continuation and international

spread of transmission due to good population immunity, no major vulnerable population cluster, no security threat or access challenge, and robust health infrastructure for response (example: WPV case in Zambia).

• Grade 2: Moderate risk of continuation and international spread of transmission due to gaps in population immunity, weaknesses in the immunization system and in-country response infrastructure, major vulnerable population clusters, and/or a low security threat or access challenge (example: WPV case in Tajikistan).

• Grade 3: Significant risk of continuation and international spread of transmission due to significant gaps in population immunity, major vulnerable population clusters, a history of multi-country involvement, serious deficiencies in local in-country response capacities, high security threats and access challenges, and/or a complex humanitarian emergency (example: WPV case in Somalia or Syria).

Classificazione in relazione• population immunity• vulnerable population cluster• threat or access challenge• health infrastructure for response• complex humanitarian emergency

Storia del vaccino e vaccinazione in Italia

Anni 30

somministrazione di poliovirus parzialmente inattivato circa 3000 bambini poco sicuro e poco efficace

1935

vaccino inattivato in midollo spinale di scimmia somministrato a 10.000 bambini però con 10 casi di paralisi

1956

“Incidente Cutter” 260 casi di cui 79 in vaccinati e rimanenti in contatti

1963

registrazione vaccino trivalente OPV

1999

Schedula sequenziale

1966

Obbligo al primo anno di vita

1967

Richiamo al terzo anno

1972

Trivalente orale

2002

Solo IPV

2005

Quarta dose IPV al 5°-6°anno

1955

vaccino inattivato (vaccinazione di 1.829.916 bambini con buona sicurezza ed efficacia)Jonas Salk, MD.

1961

effettua la registrazione di vaccini monovalenti costituiti da ceppi attenuati (OPV)

Albert B. Sabin, MD.

1949

possibilità di coltivare virus in colture cellulari

John F. Enders.

2017

Quinta dose IPV al 14°-15°anno

La vaccinazione antipolio nei Paesi della UE

2 3 4 5 6 10 11 12 13 14 15 16 18 23 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 25 45 60 >= 65

Austria IPV IPV IPV (1 ) IPV (3 )

Belgium IPV IPV IPV IPV

Bulgaria IPV IPV IPV IPV IPV

Croatia IPV IPV IPV IPV

Cyprus IPV IPV IPV

Czech Republic IPV IPV IPV IPV

Denmark IPV IPV IPV IPV

Estonia IPV IPV IPV

Finland IPV IPV IPV IPV

France IPV IPV IPV IPV IPV (5 ) IPV IPV (6 )

Germany IPV IPV (7 ) IPV

Greece IPV IPV

Hungary IPV IPV IPV IPV IPV

Iceland IPV IPV IPV IPV

Ireland IPV IPV IPV

Italy IPV

Latvia IPV IPV IPV IPV IPV

Liechtenstein IPV IPV IPV

Lithuania IPV IPV IPV IPV

Luxembourg IPV IPV IPV IPV

Malta IPV IPV IPV IPV IPV

Netherlands IPV IPV IPV IPV IPV IPV

Norway IPV IPV IPV IPV IPV

Poland OPV

Portugal IPV IPV IPV

Romania IPV IPV IPV IPV (10 )

Slovakia IPV IPV

Slovenia IPV IPV

Spain IPV IPV IPV IPV

Sweden IPV IPV IPV

United Kingdom IPV IPV IPV IPV (12 ) IPV

IPV IPV

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IPV (11 )

IPV IPV IPV

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IPV IPV (9 )

IPV IPV IPV

IPV IPV IPV

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IPV IPV IPV

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IPV IPV IPV IPV

IPV IPV (4 )

IPV IPV

IPV IPV

Months Years

IPV IPV (2 )

Attività richieste dall’OMS per il mantenimento dello status polio-free in ogni paese

• Sorveglianza PFA e indagini virologiche

• Sorveglianza ambientale (liquami prima dei trattamenti)

• Sorveglianza degli immunodeficienti (iVDPV)

• Sorveglianza immunologica

• Studi su antivirali (stop escretoria lungo termine di poliovirus)

Sorveglianza delle paralisi flaccide acute (AFP) in Italia• Identificazione e segnalazione al Ministero della Salute e all’ISS di casi di

paralisi flaccida ad insorgenza acuta in soggetti di età compresa tra 0 e 14 anni.

• È un sistema di sorveglianza attiva• Raccolta di campioni di feci o altri materiali biologici per l’isolamento di

microbiologico e per la determinazione del titolo anticorpale antipolio. • Valutazione dell'incidenza delle AFP e della poliomielite vaccino-associata

e studio dell'eziologia delle malattie simil-poliomielitiche quali la sindrome di Guillain-Barrè, la mielite trasversa, ecc.

• Verifica per il mantenimento stato polio-free• Un tasso di incidenza di casi di AFP di 1/100.000 nella popolazione tra 0-14

anni viene considerato dall’OMS indicativo di adeguata qualità del sistema di sorveglianza nazionale

Incidenza di PFA per Regione (2012-2015)

• Poliomielite

• Paralisi simil-polio (causata da altri enterovirus)

• Sindrome di Guillain-Barré (50% PFA)

• Mielite Trasversa

• Mielite Traumatica

Da L. Fiore; Torino 16-17 Febbraio 2016

Sorveglianza Ambientale• Condotta attraverso il monitoraggio virologico delle acque reflue urbane

(liquami) all’ingresso dei depuratori,

• L’assenza di rilevamento dei poliovirus dai casi di PFA e nell’ambiente sono indicativi di un buon grado di copertura vaccinale, di livelli immunitari apprezzabili contro il poliovirus, e di assenza di sacche di suscettibilità.

• Rileva la circolazione residua di poliovirus, soprattutto nei Paesi polio-free, che adottano il vaccino Salk (poliovirus selvaggi o vaccino-derivati neurovirulenti ).

• La sorveglianza ambientale per la polio è stata avviata in Italia nel 2005, quando era già in uso da tre anni il vaccino inattivato di Salk

• Criteri: • scegliere le città maggiormente a rischio di reintroduzione di ceppi

selvaggi da aree endemiche o di ceppi vaccinali retromutati da paesi che utilizzano ancora l’OPV (grandi città con alto tasso di immigrazione);

• monitorare tutti i collettori della città in studio, per garantire che il campione sia rappresentativo della popolazione;

• definire il bacino di utenza di ciascun collettore. Il numero, la quantità e la frequenza dei campionamenti devono, infatti, essere correlati al bacino di utenza del collettore stesso.

Percentuali di sieropositivi ≥1:8, per età e sierotipo

OPVIPV-OPVIPV

Patti A. Ann Ig 2008; 20 Suppl 3 (modificato)

4,0%

96,0%

Polio 1

Polio 2

Polio 3

3,4%

96,6%

8,6%

91,4%

70

80

90

100

3mesi-1 aa

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

poliovirus 1

poliovirus 2

poliovirus 3

15,9% 3,9% 1,2% 1,4%

Tripli negativi: 2,7%

Seroepidemiology of polioviruses among university students in northern Italy

Baldo et al. 2012

0

20

40

60

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100

polio 1 polio 2 polio 3 polio 1 polio 2 polio 3 polio 1 polio 2 polio 3

Italian non-EU Total

% s

iero

pro

tett

i19-24 25-27 28+

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35

GM

T

• 318 studenti (219 Italiani e 99 non-UE)• 26,7 sieronegativi per poliovirus tipo 1• 16,4 sieronegativi per poliovirus tipo 2• 22,6 sieronegativi per poliovirus tipo 3

0

5

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P1 - UI

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età

P3 - UI

Prevalence of seronegativity against all three of polioviruses, by age groups

454 sera from healthy subjects in a range of age of 5-35 years were recently collected and serological protection vs. polio was assessed.

GMT PV1: 33.6NEG PV1: 16.3%

GMT PV2: 65.8NEG PV2: 4.63%

GMT PV3: 32.1NEG PV3: 14.8%

(unpublished data)

Sieroprotezione nei confronti dei poliovirus nella popolazione generale italiana (12-50 anni)

• Studio osservazionale multicentrico

• Campioni di siero raccolti da laboratori/centri di riferimentodelle diverse Regioni e Province autonome italiane,utilizzando il materiale residuato da prelievi di sangueeffettuati a scopo diagnostico da soggetti privi di evidentiproblemi di salute per precedente indagine sierologica(autorizzazione CE ISS)

• Selezione di sieri della fascia di età 12-50 anni in modo davalutare soggetti immunizzati con diverse schedule vaccinali

• I sieri, conservati a -20°C, sono stati analizzati mediante iltest di neutralizzazione anticorpale su micropiastra secondoil protocollo WHO per la presenza di anticorpi verso PV 1, 2 e3 (WHO, Polio laboratory manual, 2004 e Standard procedure for determiningimmunity to polio virus using the microneutralization test WHO/EPI/GEN/93.9)

• Per ciascuno dei Poliovirus testati è stata calcolata lasieroprotezione come percentuale dei campioni positivi(titolo ≥ 1:8) ed il titolo geometrico medio (GMT).

Età/

Fascia d’età

Area geograficaTotale

Nord Centro Sud

12 21 20 37 78

13 21 21 30 72

14 18 23 32 73

15 27 17 33 77

16 25 19 32 76

17 26 21 31 78

18 27 21 30 78

19 31 18 29 78

20 28 17 33 78

21-25 19 11 33 63

26-30 18 12 35 65

31-35 24 15 27 66

36-40 25 13 33 71

41-45 25 9 26 60

46-50 24 16 20 60

Totale 359 253 461 1.073

12 13 14 15 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50

PV1 97,4 90,3 98,6 98,7 94,5 93,6 92,3 89,4 83,1 86,7 88,3

PV2 98,7 95,8 97,3 97,4 96,1 98,6 96,9 92,4 93,0 93,3 95,0

PV3 92,3 94,4 71,2 80,5 81,9 84,4 83,1 84,8 78,9 78,3 91,7

65

70

75

80

85

90

95

100

Sie

rop

rote

zio

ne (

%)

Età

▪ Per PV1 la sieroprotezione è >90% fino alla fascia d’età dei 26-30 anni, successivamente si è

apprezzato un calo, con un minimo di 83,1% nella fascia dei 36-40 anni.

▪ Per il PV2 la sieroprotezione è risultata generalmente elevata, con il valore minimo di 92,4%

nella fascia 31-35 anni.

▪ Per il PV3, la quota di soggetti con titolo protettivo, elevata nei dodicenni e tredicenni, ha

presentato un netto calo nella fascia dei quattordicenni (71,2%). Nelle fasce d’età successive la

percentuale risale, senza mai tornare tuttavia ai valori dei primi due gruppi d’età adolescenziali,

per raggiungere il 91,7% nella fascia dei 46-50 anni.

Coperture vaccinali

Andamento delle coperture vaccinali per Polio

95,695,3

95,7

95,0 94,994,6

94,394,5

93,2

92,1

90,4

89,7

88,6

89,3 89,5

90,5

91,1

I sem. II sem. I sem. II sem. I sem. II sem. I sem. II sem. I sem. II sem. I sem. II sem. I sem. II sem. I sem. II sem. I sem.

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

dato aggiustato 1 dose

Polio Eradication and Endgame Strategic Plan

Completare l’ALBUM!Americas:Luis Fermin TenorioPerù 1991

South-East Asia:Rukhar KhatoonIndia 2011

Western Pacific:Mum ChantyCambodia 1997

EuropeMelik MinasTurkey 1998

Vincenzo Baldo