TECNICAS DE BAIXA COMPLEXIDADE EM REPRODUÇÃO …

TECNICAS DE BAIXA COMPLEXIDADE EM REPRODUÇÃO HUMANA ASSISTIDA

Dr. Assumpto Iaconelli Jr.

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISEHIPOTÁLAMO

HIPÓFISE

OVÁRIOS

LH

GnRH

FSH

PROGESTRONA

ESTROGENO

H. HIPOTÁLAMICOS

H. OVARIANOS

CICLO FOLICULAR

LH

FSH

ESTRÓGENOS

PROGESTERONA

OVÁRIOS

ENDOMÉTRIO

CICLOENDOMETRIAL

TEMPERATURA BASAL

DIA

FASE FOLICULARFASE LÚTEA

Dias do ciclo 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 910

FSHFSH

LimiarLimiar↓↓↓↓↓↓↓↓

Desenvolvimento folicularCiclo espontâneoDesenvolvimento folicularCiclo espontâneo

←←←←←←←← Folículo resgatadoFolículo resgatado

Folículos atrésicosFolículos atrésicos

Dias do cicloDias do ciclo 2727 2828 11 22 33 44 55 66 77 88 99 10101111 1212

Limiar Limiar ↓↓↓↓↓↓↓↓

Desenvolvimento folicularCiclo induzidoDesenvolvimento folicularCiclo induzido

FSHFSH Folículos resgatadosFolículos resgatados

150 UI150 UI

300 UI300 UI

Folículos atrésicosFolículos atrésicos

75 UI75 UI

CP/IIU - Coito / Inseminação com Sêmen do Marido

IAD - Inseminação com Sêmen de Doador

FIVETE - Fertilização “in vitro” com transferência

embrionária Intra -útero

Reprodução assistida

embrionária Intra -útero

ZIFT - Transferência do Zigoto Intra-Tubárica

TET - Transferência do Embrião Intra-Tubárica

GIFT - Transferência dos Gametas Intra-Tubárica

SIFT - Inseminação Intra-Tubárica

FIVTécnicas de reprodução assistida

CPCOMPLEXIDADE - EFICÁCIA - CUSTOS - RISCOS

Reprodução assistida - indicações

� COITO PROGRAMADO:recuperação espermática > 15 mil/ml A+B,

morfologia estrita > 4%

� INSEMINAÇÃO ARTIFICIAL (IIU): recuperação espermática > 5 mil/ml A+B, morfologia estrita > 4%recuperação espermática > 5 mil/ml A+B, morfologia estrita > 4%

� FERTILIZAÇÃO “IN VITRO” (FIVETE):recuperação espermática > 1 mil/ml A+B, morfologia estrita > 4%,

falha em 3 IIU

� INJEÇÃO INTRA-CITOPLASMÁTICA (ICSI):

recuperação espermática < 1 mil/ml A+B, morfologia estrita < 4%,fator imunológico, falha de fertilização FIVETE

Baixa ComplexidadeBaixa Complexidade

COITO PROGRAMADOCOITO PROGRAMADO INSEMINAÇÃO INTRAINSEMINAÇÃO INTRA--UTERINAUTERINA

Técnicas - indicações

Alta ComplexidadeAlta Complexidade

GIFTGIFT ZIFT ZIFT FIV CLÁSSICOFIV CLÁSSICO ICSIICSI

PGDPGD ASSISTED HATCHING ASSISTED HATCHING OVODONOVODON

Técnicas – indicações

• Propedêutica completa- definição etiológica

• Avaliação prognóstica

• Planejamento terapêutico

• Avaliação custo-benefício

• Consentimento pós informação

Técnicas - indicações

Avaliação prognóstica- idade da mulher

Baixa complexidade

• Coito programado

• Inseminação intrauterina

Coito programado

• OBJETIVOS

1. promoção / otimização da foliculogênese2. muco e endométrio receptivos2. muco e endométrio receptivos3. disponibilização de maior n°oocitos

4. sincronização dos processos

CORREÇÃO DO FATOR OVULATÓRIO

Coito programado ANOVULAÇÃO:

�WHO Grupo I: hipogonadismo hipogonadotrófico

- Amenorréia hipotalâmica : – Sd.Kalmann

– Anorexia Nervosa

Baixos níveis FSH e LH Baixos níveis FSH e LH HipoestrogenismoHipoestrogenismo

Gonadotrofinas ( FSH e LH)Gonadotrofinas ( FSH e LH)HMG / FSHHMG / FSH--r + LHr + LH--rr

– Anorexia Nervosa

– Stress/ Exercício

– Afecção SNC

- Amenorréia hipofisária:– Hipofisectomia Sd.Sheehan Tu hipofisário

Coito programadoANOVULAÇÃO:

�WHO Grupo II:

- Síndrome Ovários Micropolicísticos

- Sd.Hiperandrogênicas

Níveis FSH e LH normaisNíveis FSH e LH normaisNormoestrogenismoNormoestrogenismo

Citrato de ClomifenoCitrato de ClomifenoGonadotrofinas Exógenas Gonadotrofinas Exógenas

- Sd.Hiperandrogênicas

- Distúrbios de retroalimentação( feedack )

� Endocrinopatias primárias

- Hiperprolactinemia / Insuficiência Lútea

- Disfunção tireoidiana

Coito programado

ANOVULAÇÃO:

�WHO Grupo III:

- Falência Ovariana

Níveis FSH basal elevadosNíveis FSH basal elevadosNormoNormo//hipoestrogenismohipoestrogenismo

- Baixa reserva ovariana

- Resistência ovariana às gonadotrofinas

Coito programado

ANOVULAÇÃO:

�WHO Grupo III:

- Falência Ovariana

Níveis FSH basal elevadosNíveis FSH basal elevadosNormoNormo//hipoestrogenismohipoestrogenismo

TÉCNICAS DE ALTA TÉCNICAS DE ALTA COMPLEXIDADE COMPLEXIDADE

- Baixa reserva ovariana

- Resistência ovariana às gonadotrofinas

Coito programadoCONDIÇÕES MÍNIMAS :

– - Pelo menos uma tuba pérvia e saudável

– - Ovário funcionante

– - Útero com cavidade normal

CondiçõesCondições nãonão satisfeitassatisfeitas: : indicaçãoindicação de de outraoutra técnicatécnica

– - Número adequado de espermatozóides

�> 15 milhões de sptz A+B (pós processamento),

Kruger > 4%

�TPC positivo

Coito programado TÉCNICA :• USG basal• Indução propriamente dita• Monitorização do crescimento folicular ( diâmetro médio) • Monitorização do crescimento endometrial• Desencadeamento da maturação oocitária e rotura

folicular• Orientação da relação programada (24 e 48hs após o

HCG)• Confirmação da rotura folicular – USG • Suporte de fase lútea ( > 35a)

Inseminação intra-uterina (IIU)

� Inseminação homóloga/ conjugalJonh Hunter, Londres- final do século XVII

� Inseminção com sêmen de doador

William Pancoast, Filadélfia- 1884

1953- criopreservação seminal


Métodos: Sempre envolvem processamento seminal

� Intra-cervical� Intra-cervical� Intra- uterina� Intratubárica� Fundo de saco de Douglas� Intrafolicular

Inseminação intra-uterina (IIU)in

Inseminação intra-uterina (IIU)in


Processamento seminal:

• Não mimetiza a capacitação

• Não induz reação acrossômica• Não induz reação acrossômica

• Seleção dos gametas

• Remoção de toxinas

• Remoção de fatores interferentes


Processamento seminal:

• Gradientes de densidade

• Swin-up• Swin-up


• OBJETIVOS

1. sptz móveis e morfologicamente normais2. aproximação dos gametas no local da

fecundação2. aproximação dos gametas no local da

fecundação3. otimização da foliculogênese /

endométrio ?4. disponibilização de maior n° de oocitos5. sincronização dos processos

• Incapacidade de deposição seminal Hipospádia, Ejaculação retrógrada, Disfunção

sexual( impotência, ejac.precoce, vaginismo)

• Incapacidade de deposição seminal Hipospádia, Ejaculação retrógrada, Disfunção

sexual( impotência, ejac.precoce, vaginismo)

IIU homóloga

vaginismo)• Criopreservação• Hipo/hiperespermia• Oligoastenoteratozoospermia� 5 milhões sptz A+B (pós processamento)� Morfologia Kruger > 4%

vaginismo)• Criopreservação• Hipo/hiperespermia• Oligoastenoteratozoospermia� 5 milhões sptz A+B (pós processamento)� Morfologia Kruger > 4%

Morfologia espermática x IIU

•2,63%

gestação/ciclo0-4%

MontanaroMontanaro--GauciGauci & & KrugerKruger. Andrologia, . Andrologia, 20002000

•24%

gestação/ciclo>14%

CONC. SPTZ MÓVEIS / INSEMINADOS

% GESTAÇÃO

< 5 x 106 4,3

Concentração dos espermatozóides móveis x taxa de gestação

5 - 10 x 106 3,2

> 10 - 15 x 106 10,2

> 15 - 20 x 106 25,0

> 20 x 106 21,8

MontanaroMontanaro--GauciGauci & & KrugerKruger. Andrologia, 2000. Andrologia, 2000

IIU – homóloga

Fatores femininos:

Cervical

• Interação muco-sêmen alterada

• Conização/amputação cervical

• Distopias/ Estenose cervical• Distopias/ Estenose cervical

Endometriose

• EC I e II

• Trompas normais

Disfunção ovulatória

• Associada a outros fatores

• Falhas prévias com CP

IIU – homóloga

Infertilidade sem Causa Aparente

• Empírico

Infertilidade sem Causa Aparente

• Empírico• Empírico

Associação de fatores

• Fator ovulatório + trompa única

• Empírico

Associação de fatores

• Fator ovulatório + trompa única

IIU – sêmen de doador

Fator masculino grave• Azoospermia secretora

• Sêmen patológico + falha ICSI ?

Doenças genéticas sem tratamento (alternativa: biopsia de embrião - FIV)biopsia de embrião - FIV)

Doenças sexualmente transmissíveis ?

Incompatibilidade Rh isoimunizada

“Produção independente”


CONDIÇÕES MÍNIMAS :

– Pelo menos uma tuba pérvia e saudável

– Ovário funcionante

– Útero com cavidade normal

CONDIÇÕES MÍNIMAS :

– Pelo menos uma tuba pérvia e saudável

– Ovário funcionante

– Útero com cavidade normal– Útero com cavidade normal

– Número adequado de espermatozóides:

– Útero com cavidade normal

– Número adequado de espermatozóides:

CondiçõesCondições nãonão satisfeitassatisfeitas: : indicarindicar outraoutra técnicatécnica

>5-10 milhões sptz A+B (pós processamento)morfologia Kruger 4-10%


FATORES DE MAU-PROGNÓSTICO

• Mais que 3 IIU prévias

• Endometriose

• Tempo longo de infertilidade

FATORES DE MAU-PROGNÓSTICO

• Mais que 3 IIU prévias

• Endometriose

• Tempo longo de infertilidade• Tempo longo de infertilidade

• Fator tubáreo

• Idade avançada ( > 37 anos)

• Qualidade seminal ruim

• Baixa reserva ovariana

• Tempo longo de infertilidade

• Fator tubáreo

• Idade avançada ( > 37 anos)

• Qualidade seminal ruim

• Baixa reserva ovariana


VARIÁVEIS INFLUENCIANDO RESULTADOS

• Protocolos de indução• Número de inseminações

VARIÁVEIS INFLUENCIANDO RESULTADOS

• Protocolos de indução• Número de inseminações• Número de inseminações• Momento do hcg / inseminação• Qualidade seminal (iiuh x iad)• Etiologia da infertilidade• Técnica de inseminação

• Número de inseminações• Momento do hcg / inseminação• Qualidade seminal (iiuh x iad)• Etiologia da infertilidade• Técnica de inseminação


COITO PROGRAMADO x IIU

EG Hughes, Human Reprod.,1997 :Meta análise , 8 estudos comparando FSH/IIU x FSH/CP,em pacientes com ISCA

COITO PROGRAMADO x IIU

EG Hughes, Human Reprod.,1997 :Meta análise , 8 estudos comparando FSH/IIU x FSH/CP,em pacientes com ISCAem pacientes com ISCA

Conclusão :1. A IIU aumenta em 2 vezes a chance de gravidez

2. A combinação de IIU com I.O. com gonadotrofinas aumenta em até cinco vezes as taxas de gravidez quando comparado aos tratamentos em separado

em pacientes com ISCA

Conclusão :1. A IIU aumenta em 2 vezes a chance de gravidez

2. A combinação de IIU com I.O. com gonadotrofinas aumenta em até cinco vezes as taxas de gravidez quando comparado aos tratamentos em separado


INDUÇÃO DE OVULAÇÃO E IADINDUÇÃO DE OVULAÇÃO E IAD

Ahmed EM, Ahmed EM, HumanHuman ReprodReprod.,1994.,1994I.O.I.O. deve ser associada a IAD em pacientes > 35anosdeve ser associada a IAD em pacientes > 35anos

RemohíRemohí etet alal, , ReproducciónReproducción humana.,1996humana.,19961492 ciclos de IAD1492 ciclos de IADTxTx gestação 2 x maior IAD com gestação 2 x maior IAD com I.O.I.O. quando comparado aquando comparado aIAD em ciclo naturalIAD em ciclo natural


• ESQUEMAS DE INDUÇÃO∗ CICLO NATURAL∗ CITRATO DE CLOMIFENO∗ INIBIDORES DA AROMATASE∗ CC + GONADOTROFINAS∗ GONADOTROFINAS URINÁRIAS

CC + GONADOTROFINAS∗ GONADOTROFINAS URINÁRIAS- HMG- FSH- u- FSH-u HP∗ GONADOTROFINAS RECOMBINANTES- FSH-r- LH-r∗ ANTAGONISTAS GnRh + GONADOTROFINAS

Citrato de ClomifenoCitrato de Clomifeno

• Vantagens:– baixo custo

– administração oral

– bom indutor da ovulação ( 90%)

• Desvantagens:• Desvantagens:– maturação endometrial retardada

– diminuição da perfusão uterina

– muco hostil

– baixas taxas de gravidez

– farmacocinética desconhecida

– meia vida longa

– efeito desconhecido (longo-prazo) na prole

– formação de cistos

Efetividade Clínica do CC (WHO

grupo II)

Efetividade Clínica do CC (WHO

grupo II)

• Inducão da ovulação: 85% (Gysler et al., 1982)

• Gestação: 28% (1541/5562, Merrell Co, 1967)

40% (Speroff et al., 1994)40% (Speroff et al., 1994)

• Difícil interpretação: definição das pacientes, número de ciclos, definição de gravidez, etc.

Consenso: altas taxas de ovulação com índices baixos de gestação (Glasier, 1990)

Ovulação eficiente, com baixas taxas de gestação

CCausas potenciaisausas potenciais•• Fatores endometriais:Fatores endometriais:

–– Trocas morfológicas do endométrio Trocas morfológicas do endométrio ((MassaiMassai, 1993; , 1993; HosieHosie, 1995), 1995)

–– Espessura endometrial reduzida Espessura endometrial reduzida ((GonenGonen, 1990; , 1990; WolmanWolman, 1994), 1994)

–– Desenvolvimento endometrial retardado Desenvolvimento endometrial retardado ((BonhoffBonhoff, 1993; , 1993; YekoYeko, 1992), 1992)

•• ScoreScore cervical diminuídocervical diminuído ((AcharyaAcharya, 1993; , 1993; AsaadAsaad, 1993; , 1993; GeletyGelety, 1993; , 1993;

MassaiMassai, 1993) , 1993)

•• Diminuição do fluxo sanguíneo uterinoDiminuição do fluxo sanguíneo uterino ((HsuHsu, 1995), 1995)

•• Aborto Aborto subclínicosubclínico ((BatemanBateman, 1992; , 1992; SaundersSaunders, 1992; , 1992; ShohamShoham, 1990), 1990)

•• Efeito do transporte Efeito do transporte tubáreotubáreo ((WhitelawWhitelaw, 1970), 1970)

•• Efeito deletério nos Efeito deletério nos oocitosoocitos ((OelsnerOelsner, 1987; , 1987; WramsbyWramsby, 1987), 1987)

• Ciclos não estimulados 4,6%

• Citrato de clomifeno 11,8%

TGTG

Citrato de clomifeno X gonadotrofinas

• Citrato de clomifeno 11,8%

• Gonadotrofinas 17,7%

In: Busso NE, Acosta AA e Remohi J. Indução da Ovulação, 1999

•• Citrato de clomifenoCitrato de clomifeno 3,7%3,7%

•• GonadotrofinasGonadotrofinas 19%19%

TG/cicloTG/cicloGuzickGuzick etet alal, N , N EnglEngl J J MedMed,1999,1999

Citrato de clomifeno X gonadotrofinas

•• GonadotrofinasGonadotrofinas 19%19%

BiljanBiljan etet alal,,FertilFertil SterilSteril,2000,2000313 ciclos IAD 313 ciclos IAD

TGTG folículosfolículos> 14mm EE(mm)> 14mm EE(mm)

CC + IAD 10,7% 2 CC + IAD 10,7% 2 7,0 7,0

IAD ciclo natural 16,9% IAD ciclo natural 16,9% (s)(s) 11 8,58,5

CC vs hMG em IUICC vs hMG em IUI

15%

13%

12%

16%

3%

6.1%

0%

4%

8%

Dimarzo et al., 1992 Plosker et al., 1994

CChMG

p=0.01p=0.02

195 pacientes540 ciclos

53 pacientes104 ciclos 19 pacientes

37 ciclos137 pacientes235 ciclos

Inibidores de aromatase

• Letrosole – aumento do FSH sérico devido a redução de estrogenio, e efeito benefico pelo aumento de androgênio locais

• fase folicular precoce (2° ao 7° DC) não possui • fase folicular precoce (2° ao 7° DC) não possui efeito deletério no endométrio.

• Pode ser utilizado juntamente com gonadotrofinas.

(Healey et. al, 2003)

FSH RecombinanteFSH Recombinante

• Vantagens:

– pureza

– modo de ação e

• Desvantagens:

– alto custo

– administração parenteral– modo de ação e

farmacocinética conhecidos

– maior bioatividade

– ausente na circulação no

momento da implantação

– administração parenteral

– necessidade de

monitorização mais

específica

Matorras et al, Human Reprod.,200091 pacientes :150 UI/d FSH-r / FSH-HP

TG/ciclo TG cum.

FSH-r 18,12% 69,6%

FSH recombinante X urinário

FSH-r 18,12% 69,6%

FSH-u 15,48% 61%

(NS) (NS)

∗ < n° ampolas no grupo FSH-r∗ > níveis de E2 no grupo FSH-r

Protocolos de Indução Resposta esperada

• Crescimento folicular homogêneo

• 2 a 4 folículos > 16 mm

• Endométrio trilinear ( > 10mm)

• níveis E2 ~ 200pg/ml /folículo > 14mm

� Risco para SHO: presença de + de 8 folículos > 8 mm na 1ª USG

� Suspender ciclo : > 4 folículos ≥ 16mm, ou E2 > 1000 pg/ml

IIU - complicações

�Multiparidade - incidência de 7,5-29%

�SHO grave - incidência de < 1%

Navot et al,Human Reprod.,1991

• Risco de gestação múltipla 2x maior quando níveis E2 500-1500pg/ml quando comparado a níveis ao redor de 500pg/ml

• Pacientes com gestação múltipla: idade menor, > n° folículos15-17mm,

• > n° folículos 12-14mm e < 12mm

• Relação direta entre n° folículos intermediários e n° embriõesimplantados

Protocolos de Indução- Quando ser mais agressivo?

• Mulher > 35 anos

• > alteração seminal

• Trompa única

• > nº IIU sem gestação

• 150 UI /d a partir do 2°-3° dia do ciclo

Monitorização da indução de ovulação

• USG TV seriada∗ Basal∗ 7°, 9° , 11° … dias do ciclo∗ 24 hs após IIU

• Dosagem de E2 ( risco de SHO)

• Monitorização dos níveis LH ?

Desenvolvimento folicularCiclo espontâneo

Desenvolvimento folicularCiclo espontâneo


Dias do ciclo 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

FSHFSH

LimiarLimiar ↓↓↓↓↓↓↓↓

←←←←←←←← FolFol íículo resgatadoculo resgatado

FolículosFolículos atrésicosatrésicos

Desenvolvimento folicularCiclo induzido

Desenvolvimento folicularCiclo induzido


Dias do cicloDias do ciclo 2727 2828 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212

FSHFSH

Limiar Limiar ↓↓↓↓↓↓↓↓

Folículos resgatadosFolículos resgatados

UI FSHUI FSH

UI FSHUI FSH

FolículosFolículos atrésicosatrésicos

UI FSHUI FSH

“Timing” da inseminação

• Ovulação - 24-56hs ( 32hs em média) após início do pico LH

• Tempo de vida médio do sptz : 1,4 dias

• Capacidade fecundante do óvulo: 12 hs a partir da ovulação

Quando inseminar ?Quando inseminar ?

Quantas inseminações?Quantas inseminações?


Diâmetro folicular no dia do HCG e ovulação• Folículos < 14mm : 0,5%• Folículos 15-16mm : 37%• Folículos 17-18mm : 72%• Folículos 17-18mm : 72%• Folículos 19-20mm : 81%• Folículos ≥ 21mm : 96%

∗ Ovulação de folículo único : TG= 10,7%∗ Ovulação de 2 folículos : TG= 25,6%

Silverberg et al,Fertil.Steril,1991


• INSEMINAÇÃO SIMPLES X DUPLA

• Cochrane Review – 3 estudos randomizados, grupo controle

• 386 pacientes

Cantineau et al, Human Reprod.,2003

• 386 pacientes

• “A dupla inseminação não mostrou nenhum benefício significante em termos de taxas de gestação por casal quando comparada a inseminação única”


• Inseminar 0,3 a 0,5 ml de sêmen preparado

Conclusões

• A IIU é um método eficiente para o tratamento de algumas disfunções dos ovários, fator masculino leve/moderado.

• Conseguimos contornar alterações seminais, tanto em Conseguimos contornar alterações seminais, tanto em relação à concentração, quanto à motilidade.

• Apresenta resultados superiores ao coito programado em casos de fator masculino leve e ISCA

• Idade avançada da mulher, duração da infertilidade, história de processo inflamatório pélvico e presença de fator seminal grave apresentam impacto negativo nos resultados

Conclusões

• Fator cervical e ovulatório, apresentam os melhores resultados

• A monitorização ultra-sonográfica é indispensável e suficiente como controle na maioria dos casossuficiente como controle na maioria dos casos

• O uso de indução de ovulação com gonadotrofinas aumenta a taxa de sucesso

• Somos mais agressivos na indução ovulatória, visto que os resultados em ciclos tratados com citrato de clomifeno na presença de alteração seminal não passam de 6 - 10 %/ciclo.

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