Tecnologia de fabricação de injetáveis e colírios

Ausência de microrganismos e limite de pirogênios/ endotoxinas

Produtos parenterais

Produto envasado → fechado → esterilizado

O produto é esterilizado por filtração e envasado em

recipientes estéreis

Manipulação asséptica

Sala na qual o suprimento, distribuição do ar,

filtragem, materiais de construção e

procedimentos de operação visam controlar as

concentrações de partículas em suspensão.

NBR 13413 (1995)

Deslocamento uniforme e contínuo das partículas

Vantagens

Deposição e ressuspensão de partículas é mínima

Velocidade de remoção de partículas é maior

Ligar o sistema 1 hora antes do reinício das atividades

Desvantagens

A falha de um módulo de filtro implica na parada total do

sistema

O custo por m2 é maior

Controlador de partículas totais

Microbiológico - Swab

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Osmose Reversa Duplo Passo

Osmose Reversa com ultrafiltração

Ultrafiltração

Destilação

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WFI (USP27)Condutividade (menor que 1,2MS)TOC (menor que 0,5 PPB)

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Isentos de M.O. viáveisParenterais, oftálmicos e irrigaçõesIsento de componentes tóxicosIsento de pirogênioNível excepcional de pureza

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Veículo – água para injetáveisControle em linha condutância (íons)

e TOC (não dissociadas – pirogênios)Despirogenização – limpeza e

aquecimento adequados210oC – 3 a 4 horasAutoclavagem não destroe

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Solventes não aquosos – não sejam irritantes, tóxico, ou sensibilizante

Co-solventes Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400 e

600, propilenoglicol, glicerina e álcool etílico

Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.

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Aumentar estabilidade do ativo

Atóxicos na quantidade administrada

Não interferir com eficácia terapêutica e doseamento

SolubilizantesAntioxidantesQuelantes Tampões isotonizantesAgentes antibacterianosAgentes antifúngicos Inibidores de hidrólise antiespumantes

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Conservantes AntibacterianosÁlcool benzílico, cloreto de benzalcônio,

metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas)

Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos,

monopalmitato de sorbitano

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Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilização

Se oxidando (agentes redutores)Ác. Ascórbico, metabissulfito de sódioBloqueio da cadeia oxidativaBHT e tocoferóis

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Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico

(EDTA)Complexam com catalisadores de reação

oxidativa TampõesAjuste de pH, afeta reações de

degradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio,

citrato de sódio, fosf. de potássio

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Isotonizantes

Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosas

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+ usados - Recipientes de vidro + tampa de borracha Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos

+ plastificantes plastificantes podem migrar para o produtoAutoclavação ou outro método térmicoMenor quantidade de plastificanteMaior permeabilidade ao vapor e gases

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Recipientes de vidroTipo I – Vidro borossilícico alt.

ResistenteTipo II – Vidro sódico-cálcico tratadoTipo III - Vidro sódico-cálcicoTipo IV – Vidro sódico-cálcico para

utilização geral

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Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagem

Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pós

Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produto

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Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + carga

Aderência, elasticidade, porosidade

Boa vedação

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Conveniência, aceitabilidade, ou eficácia de um produto

Pó liofilizado (quando não consegue forma líquida estável

Sistemas de solventes:Exemplo: água + etanol – glicosídeos

cardiotônicos

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Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH)

Pentobarbital sódico – hidrólise em água, pH baixo

Veículo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8

Veículos oleosos /+ viscosos, + dor

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Quelantes – na forma não ionizável, quantidade traço de metais pesados

Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA a 0,05%

Ex. Estabilizar timerosal (bacteriostático) em Vac. de poliomielite – reage com íons de cobre

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Cloridrato de procaína + benzilpenicilinaprocaína – efeito íon comum

Estabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilina

NaHCO3 – CO2 + H20 estabiliza com CO2 Isotonia fundamental – Via intratecal

(circulação lenta)

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Formulação “depot” – controlada pela dissolução

Tamanho de partículaMaior viscosidade – absorção + lentaVacinas + gel de hidróxido de

alumínio – liberação controlada (ác gordos, fosfolipídeos, gelatina

Difusão da matriz

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0,5 a 5% até 30% (antibióticos) Teor de sólidos e veículo (viscosidade) Tamanho de partícula (pequena e uniforme) “caking” – sedimentos irredispersíveis Tensoativos – floculado (redispersível) Reduz tensão interfacial Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica) Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de

superfície das partículas, repelência da água e, tendência a aglomerar

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Colóide – metilcelulose, PVP, gelatina

Adição de íons selecionados que aumentam a carga de superfície das partículas sólidas – agregados pouco compactos (monocitrato de sódio)

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Acetato de cortisona(micronizada) 25mg Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mgCMC sódica (colóide protetor) 5mgCloreto de sódio (isotonizante) 9mgÁlcool benzílico (antibacteriano)

9mgÁgua para injetáveis, para perfazer 1ml

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sistemas termodinâmicamente instáveis - dois líquidos imiscíveis

elevada tensão interfacialSua obtenção se dá por agitação e

ação de tensoativosTamanho uniforme de gotículas de

óleo e dimensões (1 a 5 microns

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Ex. Vitamina K1 + lecitina

Alimentação endovenosaFase dispersa – menor que 1micraResistente a autoclavagemTemperatura elevada – tendem a

provocar coalescência da fase dispersa

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+/- da mesma maneira que as parenterais

Olhos – sensíveis à irritaçãoGeralmente veiculadas na forma de

soluções

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Salas limpas

Em repouso Em operação Número máximo permitido de partículas de tamanho

maior ou igual ao indicado, por m³ de ar

CLASSE

DA

SALA

0,5 5 0,5 5

A 3.500 0 3.500 0

B 3.500 0 350.000 2.000

C 350.000 2.000 3.500.000 20.000

D 3.500.000 20.000 Não definido

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Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado)

Envase parenterais – Ambiente A (sala C)Outros – Ambiente C

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Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado)

Envase parenterais – Ambiente A (sala B)Outros – Ambiente B (sala C)

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Todas

parenterais – Ambiente A (sala B)Outros – Ambiente B (sala C)

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43

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Utilizar WFI (água para injetáveis) Ideal – Lavagem Externa e Interna Usar – Banho de ultra-som Sopro – ar (filtros absolutos 0,22micra)

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Realizada em estufa ou Túnel

Temperatura maior que 220oC

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Sob Fluxo laminar

Maior parte da peças – inox (mais fácil limpeza)

Sistema de nitrogenação

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Mais preciso – evita geração de partículas

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Envase e rotulagem (evitar misturas)

AlternativasAmpolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-off

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Automática (câmeras) ou manualDetectar partículas provenientes de solda ou

vidroNível alto ou baixo

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Baixo custo de implementação

Alto custo de produção (mão-de-obra)

Baixa precisão

InversoRecomendável

para grandes volumes de produção

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Leak-TestSolução de azul de metileno para

verificar infiltraçãoDemoradoRisco de contaminaçãoBaixo custo

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Pinhole –Inspeção eletrônica

Detectar fissuras nas paredes de vidros

Alta produtividadeAlto custo

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