Terapêutica AntibióticaTerapêutica Antibióticae Suporte Imunológicoe Suporte Imunológico

Profa MARIA ESTHER JURFEST CECCONIcr. HC-FMUSP

RECÉMRECÉM--NASCIDO COM INFECÇÃONASCIDO COM INFECÇÃOTRATAMENTOTRATAMENTO

RECÉM NASCIDO COM INFECÇÃO

DIFICULDADES

INDICAÇÃO DE DOSE TEMPO DE

ANTIBIÓTICOS PRECONIZ. TRATAMENTO

ANTIBIOTICOTERAPIAANTIBIOTICOTERAPIA

Deve ser iniciada o mais precocemente possível, após coleta de culturas e de acordo com a etiologia mais provável

Sepse precoce: penicilina ou ampicilina + aminoglicosídeo

Sepse tardia: oxacilina + aminoglicosídeo

Se houver meningite: o tratamento inicial consiste no uso de ampicilina + cefalosporina de terceira geração.

ANTIBIOTICOTERAPIAANTIBIOTICOTERAPIA

O tratamento deve ser revisto de acordo com a evolução clínica e resultados das culturas e antibiogramas.

NAS INFECÇÕES HOSPITALARES:

Conhecer bactérias mais freqüentes no Serviço.

Agentes Etiológicos (1977 Agentes Etiológicos (1977 -- 1987)1987)

1(1,4%)

2(2,7%)

2(2,7%)

2(2,7%)

6(8,3%)

8(11,1%) 7

(9,7%)7

(9,7%)

10(13,8%)

13(18%)

14(19,4%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

E. coli

K. pneumoniae

S. aureus

Salmonella sp P. aeruginosa

Eterobacter sp S. coagulase -

P. mirabillis

S. agalactiae

M. morgani

S. pneumoniae

Nº R

NN

º RN

Agentes Etiológicos (1988 Agentes Etiológicos (1988 -- 1998)1998)

5(3,8%)

8(6%)

9(6,8%)

17(12,9%)

19(14,4%)

19(14,4%)

21(15,9%)

34(25,8%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

E. coliFungos (Candida)

S. aureus

P. aeruginosa

Eterobacter spS. coagulase -

S. marcencens

K. pneumoniae

Nº R

NN

º RN

TRATAMENTOTRATAMENTONAS INFECÇÕES HOSPITALARES:

Por estafilococos: – a vancomicina é a droga de escolha

Anaeróbios: – uso do metronidazol

TRATAMENTOTRATAMENTO

BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS MULTIRESISTENTES– é de grande importância a análise do

antibiograma→ evitar uso indiscriminado e incorreto de ATB.

Cefelosporina de quarta geração: CefepimePiperocilina-tazobactan (sem meningite)Carbapenens: meropenen (principalmente para bactérias gram negativas produtoras de betalactamase)

TRATAMENTOTRATAMENTO

Duração do tratamento: – 10 a 14 dias. – Na presença de meningite 21 dias.

MONITORIZAÇÃO ANTIBIÓTICA MONITORIZAÇÃO ANTIBIÓTICA EM RECÉM NASCIDOSEM RECÉM NASCIDOS

INDICAÇÃO

RECÉM NASCIDO COM DOENÇA INFECCIOSA GRAVE (EX: SEPSE, MENINGITE, OSTEOARTRITE)

MÁ EVOLUÇÃO CLÍNICA

ANTIBIÓTICOS POTENCIALMENTE TÓXICOS EM RN e/ou INSUFICIÊNCIA RENAL OU HEPÁTICA OU DISFUNÇÃO MÚLTIPLA DE ÓRGÃOS E SISTEMAS

Testes de susceptibilidade Testes de susceptibilidade antimicrobianaantimicrobiana

Concentração inibitória mínima (MIC)Concentração bactericida mínima (MBC)Fenômeno de tolerância– Definição: relação MIC/MBC ≥ 1/32– Interpretação

Poder bactericida do soro (PBS)Nível sérico dos antibióticos utilizados

EE--TESTTEST

NÍVEL SÉRICO NORMAL DE ALGUNS NÍVEL SÉRICO NORMAL DE ALGUNS ANTIBIÓTICOS NO PERÍODO NEONATALANTIBIÓTICOS NO PERÍODO NEONATAL

NÍVEL SÉRICO (mcg/ml)ANTIBIÓTICO VALE PICOAMICACINA 5 a 10 20 a 30CLINDAMICINA - 2 a 10CLORANFENICOL - 10 a 25GENTAMICINA 1 a 2 5 a 10TOBRAMICINA 1 a 2 5 a 10VANCOMICINA 5 a 10 20 a 40

DISTRIBUIÇÃO DOS VALORES DA DISTRIBUIÇÃO DOS VALORES DA CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE VANCOMICINA NO VALE (VANCOMICINA NO VALE ( µ µg/ml)g/ml)

CasosCasos141415151616171718181919202021212222232324242525

Total 25 (100%)Total 25 (100%)

< 5< 52,62,6----------2,72,7--------

6 (24%)6 (24%)

5 5 -- 1010--8,68,69,19,1--9,39,310,010,0--5,55,5--6,06,0--6,46,4

12 (48%)12 (48%)

> 10> 10------

12,212,2--------

20,520,5--

18,018,0--

7 (28%)7 (28%)KobolKobol, KM et al.,2000, KM et al.,2000

MONITORIZAÇÃO DA ANTIBIOTICOTERAPIAMONITORIZAÇÃO DA ANTIBIOTICOTERAPIA

A utilização dos testes poderá adequar a dose do antimicrobiano e verificar se o tratamento inicialmente adotado está adequado, contribuindo para racionalizar o uso de antimicrobianos

SUPORTE IMUNOLÓGICO NO RNSUPORTE IMUNOLÓGICO NO RNCOM INFECÇÃOCOM INFECÇÃO

CONDICIONANTES DA SUSCETIBILIDADE DO RN CONDICIONANTES DA SUSCETIBILIDADE DO RN À INFECÇÃOÀ INFECÇÃO

CÉLULAS FOGACITÁRIAS: CÉLULAS FOGACITÁRIAS: Estudos realizados em RN mostram: Estudos realizados em RN mostram: reserva medular de PMN em RN vs adultoreserva medular de PMN em RN vs adulto

QUIMIOTAXIAQUIMIOTAXIAAlteração da regulação das proteínas de superfície Alteração da regulação das proteínas de superfície

(SCHUIT & De BIASIO, 1990)(SCHUIT & De BIASIO, 1990)capacidade de alterarem sua forma capacidade de alterarem sua forma (MILLER, 1979)(MILLER, 1979)capacidade migratória capacidade migratória (BEKTAS et al, 1990)(BEKTAS et al, 1990)

FAGOCITOSEFAGOCITOSE por falta de opsoninas circulantes por falta de opsoninas circulantes (CHIRICO et.al 1983;XANTHOU, 1985)(CHIRICO et.al 1983;XANTHOU, 1985)

ATIVIDADE BACTERICIDAATIVIDADE BACTERICIDA“in vitro” = ao adulto“in vitro” = ao adulto“in vivo” razão bactéria/neutrófilo esta “in vivo” razão bactéria/neutrófilo esta na sepse na sepse capacidade capacidade bactericida está bactericida está (WRIGTH et al, 1975)(WRIGTH et al, 1975)

ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

FATORES QUIMIOTÁTICOS

MEDULA LIBERAÇÃO MIGRAÇÃO OPSONIZAÇÃOMEDULA LIBERAÇÃO MIGRAÇÃO OPSONIZAÇÃOÓSSEAÓSSEA

LOCAL DA INFECÇÃOLOCAL DA INFECÇÃOCIRCULAÇÃOCIRCULAÇÃO

ANTÍGENO ESPECÍFICO(IgG OU IgM)

FIBRONECTINAANTICORPO

E COMPLEMENTO

LIGADOS

PMN 1. ADERÊNCIA2. DEFORMAÇÃO3. ORIENTAÇÃO4. MIGRAÇÃO

FAGOCITOSE MORTEBACTERIANAMIELOBLASTO

IMUNIDADE ESPECÍFICAIMUNIDADE ESPECÍFICAHUMORALHUMORAL1986 1986 -- OMS OMS 5 classes de 5 classes de Ig: IgGIg: IgG--MM--AA--EE--DD

IgG IgG -- É a Ig predominante no adultoÉ a Ig predominante no adulto•• Transferência PlacentáriaTransferência Placentária•• Protege o RN de agentes bacterianos que a mãe foi exposta.Protege o RN de agentes bacterianos que a mãe foi exposta.•• Passagem mãe Passagem mãe RN > a partir 32 semanas de gestaçãoRN > a partir 32 semanas de gestação•• Participa de processos como opsonização, neutralização, fixação Participa de processos como opsonização, neutralização, fixação

do C e formação de complexos imunesdo C e formação de complexos imunes (SAXON; STIEHM, 1989)(SAXON; STIEHM, 1989)

IgM IgM -- 10% das Ig do adulto, não atravessa a placenta. 10% das Ig do adulto, não atravessa a placenta. Níveis de cordão umbilical < 22mg/dlNíveis de cordão umbilical < 22mg/dl

IgA IgA -- 15% das Ig do adulto, não atravessa a placenta 15% das Ig do adulto, não atravessa a placenta Níveis de cordão umbilical de 0,1 a 5 mg/dlNíveis de cordão umbilical de 0,1 a 5 mg/dl

Ig mg/100mlIg mg/100ml

mesesmeses

NASCIMENTONASCIMENTO

Fonte: ROITT et al, 1989

COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

Efeito regulador do sistema IMUNEEfeito regulador do sistema IMUNEVia clássica Via clássica -- Ativada pela presença de Ac específico Ativada pela presença de Ac específico

ao nascimento ao nascimento seus componentes seus componentes encontramencontram--se 50 a 70% dos valores do adultose 50 a 70% dos valores do adulto

C9C9 20% do adulto20% do adulto

C3bC3b Componente + ativo na opsonizaçãoComponente + ativo na opsonização

C8C8C9C9

Ação Ação citotóxicacitotóxica na membrana celularna membrana celular

Sistema complementoSistema complemento

Fonte: Rojas, 1976

CASCATA INFLAMATÓRIACASCATA INFLAMATÓRIAMicrorganismo

NO

Células endoteliais Endotoxinas

Macrófago Células T PMN

PAF Metabólitos do ácido aracdônico

IL-8IL-1 IL-6TNF-α Th-2Th-1

IL-4IFNγ

IL-5TNFβ

IL-2 IL-10

Ativação da coagulação → CIVD ↑ permeabilidade vascular, ↓ RVS,hipotensão e depressão miocárdica

Choque séptico↓

FMO→óbitoANDERSON; BLUMER, 1997

Moduladores do sistema Moduladores do sistema imuneimune

Estimulantes da imunidade:G-CSF GM-CSF

Imunoglobulina endovenosa

GG--CSF e GMCSF e GM--CSFCSFFatores proteícos específicos que

promovem:Maturação das células progenitoras

mieloidesLiberação dos neutrófilos a partir do “pool”de reserva medularAtividade funcional dos neutrófilos: quimiotaxia, fagocitose, atividade bactericida Efeitos anti-inflamatórios em células mononucleares (↓ liberação de citocinas pró-inflamatórias e regula a liberação das anti-inflamatórias)

PERRY et al., 2002

LOCAIS DE AÇÃO DO GLOCAIS DE AÇÃO DO G--CSF E GMCSF E GM--CSFCSFCÉLULASCÉLULAS

PROGENITORASCÉLULAS CÉLULAS MADURASSTEM CELLSTEM CELL PROGENITORAS MADURAS

LINFÓCITO TLINFÓCITO T

GMGM--CSFCSF

GG--CSFCSF

LINFÓCITO BLINFÓCITO B

GRANULÓCITO GRANULÓCITO EOSINÓFILOEOSINÓFILO

GRANULÓCITO GRANULÓCITO NEUTRÓFILONEUTRÓFILO

MONÓCITO E MONÓCITO E MACRÓFAGOMACRÓFAGO

MEGACARIÓCITOMEGACARIÓCITOE PLAQUETASE PLAQUETAS

ERITRÓCITOERITRÓCITO

MODIFICADO DE LEISCHKE, G.J.MODIFICADO DE LEISCHKE, G.J.ORMOND PAPER 5, 86ORMOND PAPER 5, 86--94, 198894, 1988

GG--CSF e GMCSF e GM--CSFCSF

Aplicações potenciais em neonatologia:

Filhos de mãe hipertensa48% tem neutropenia ao nascimento14% desenvolvem sepse precoceNeutropenia congênitaRN com sepse que cursam com neutropenia

Resposta periférica de neutrófilos após G-CSF a RN com PN< 1.500g de mãe com DHG.

Resposta periférica de Resposta periférica de neutrófilosneutrófilos após Gapós G--CSF a RN com PN< 1.500g de mãe com CSF a RN com PN< 1.500g de mãe com DHG.DHG.

Tempo Tempo após Gapós G--CFSCFS

nº de nº de neutrófilosneutrófilos(mm(mm33))

0 h0 h 745 745 ±± 10910948 h48 h 3320 3320 ±± 1202120272 h72 h 5.703 5.703 ±± 23742374

77--10 dias10 dias 7494 7494 ±± 1559*1559*dia de picodia de pico dia 9dia 9

M e DP * p<0.02 em relação a hora 0M e DP * p<0.02 em relação a hora 0LaLa Gama et al, 1995Gama et al, 1995

Resposta periférica de Resposta periférica de neutrófilosneutrófilos após GMapós GM--CSF a RN com CSF a RN com neutropenianeutropenia

S.A.R., nascida de parto normal, PN 3250g.Teve alta do berçário de origem com 3 dias de vida com lesões de pele tipo impetigo.Procurou posto de saúde onde foi medicada com Cefalexina.Como houve aumento do número de lesões e aparecimento de febre→ Instituto da Criança

EVOLUÇÃO HEMATOLÓGICAEVOLUÇÃO HEMATOLÓGICA

2º DIA2º DIA

15,2g/dl15,2g/dl39%39%12.900/mm12.900/mm33

1%1%3%3%18%18%73%73%4%4%0% 0% 130.000/mm130.000/mm3

1º DIA1º DIA

9,2g/dl9,2g/dl29%29%21.200/mm21.200/mm33

0,1%0,1%0,2%0,2%29%29%43%43%22%22%0,3% 0,3% 215.000/mm215.000/mm33

636/mm636/mm33

3º DIA3º DIA

13,2g/dl13,2g/dl39%39%19.700/mm19.700/mm33

1%1%2%2%23%23%54%54%11%11%9% 9% 55.000/mm55.000/mm33

1522/mm1522/mm33

4º DIA4º DIA

13,2g/dl13,2g/dl39%39%19.600/mm19.600/mm33

8%8%16%16%5%5%69%69%0%0%2% 2% 152.000/mm152.000/mm33

5º DIA5º DIA

11,0g/dl11,0g/dl35%35%15.700/mm15.700/mm33

1%1%9%9%7%7%70%70%1%1%2% 2%

4.704/mm4.704/mm33 1570/mm1570/mm33

HbHt Leucócitos

BT SegEO LinfLinf AtipMono

Plaquetas

520/mm520/mm33

3

GM GM -- CSF-GM GM -- CSFGM GM -- CSF CSF-CSFCSF

EVOLUÇÃO HEMATOLÓGICAEVOLUÇÃO HEMATOLÓGICA

HbHbHtHtLeucócitosLeucócitos

BT BT SegSegEO EO LinfLinfLinfLinf AtipAtipMono Mono

Plaquetas

6º DIA6º DIA

12,5g/dl12,5g/dl37%37%23.500/mm23.500/mm33

2%2%21%21%4%4%59%59%11%11%3% 3% 300.000/mm300.000/mm3Plaquetas 3

7º DIA7º DIA

11,2g/dl11,2g/dl33%33%16.300/mm16.300/mm33

380.000/mm380.000/mm33

8º DIA8º DIA

10,5g/dl10,5g/dl32%32%17.800/mm17.800/mm33

2%2%36%36%6%6%54%54%1%1%1% 1% 340.000/mm340.000/mm33

13º DIA13º DIA

10,4g/dl10,4g/dl31%31%12.500/mm12.500/mm33

1%1%3%3%7%7%83%83%2%2%4% 4%

14º DIA14º DIA

9,8g/dl9,8g/dl29%29%12.500/mm12.500/mm33

3%3%22%22%10%10%59%59%2%2%2% 2% 300.000/mm300.000/mm33

6764/mm6764/mm33 500/mm500/mm33

--

3125/mm3125/mm335405/mm5405/mm3 2608/mm2608/mm33 3

GM GM -- CSF-GM GM -- CSF- CSF-CSF-

FATORES ESTIMULADORES DE MEDULA:SEPSEFATORES ESTIMULADORES DE MEDULA:SEPSEGILLAN, G-CSF RPC 640-3500 ↑ Net al.,1994___________________________________________________________________MIURA G-CSF RPC 500-2000 ↑ Net al.,2001 ↓ INF. HOSP.___________________________________________________________________BEDFORD-RUSSELet.al. G-CSF RPC 679-1380 ↑ N 2001 ↓ ÓBIT.___________________________________________________________________BERSTEIN G-CSF Meta-a. 500-4100 ↑ N, C3et al.,2001___________________________________________________________________CECCON G-CSF Estudo 560-3080 ↑ N, ↓ ÓBIT.et al., 2004 clínico

FATORES ESTIMULADORES DE MEDULA: SEPSEFATORES ESTIMULADORES DE MEDULA: SEPSE____________________________________________________________CAIRO et al. GM-CSF RPC 500-1500 ↑ N, ↑ C 31995________________________________________________________________________________CECCON et al. GM-CSF RPC 1500-2800 ↑ N1996______________________________________________________________________________CAIRO et al.. GM-CSF RPC <1800 ↑ N , ↓ ÓBIT. 1999 _______________________________________________________________________________

CARR et al., GM-CSF RPC <1500 ↑ N, ↓ ÓBIT1999_______________________________________________________________________________

BILGIN et al., GM-CSF RPC 1100-3500 ↑ N ↓ ÓBIT. ↓ plaquetas

2001_______________________________________________________________________________

GMGM--CSF e GCSF e G--CSF CSF ––RevisãoRevisão((CarrCarr et al., 2003)et al., 2003)

8 estudos de tratamento : 257 RN3 estudos de profilaxia: 359 RN

Não há evidência suficiente para a utilização rotineira do GM-CSF e/ou G-CSF, como profilático ou como tratamento do RN

GMGM--CSF e GCSF e G--CSF CSF (Bell, 2006)(Bell, 2006)

Até o momento não foi observado nenhum efeito adverso com a utilização dos estimuladores de medulaUso profilático: inadequadoRN neutropênicos: ↑ N de neutrófilos, melhora a função

Diminui a apoptose celular?

Fatores estimuladores de medulaFatores estimuladores de medula

INDICAÇÃO– restituir o número e a função dos neutrófilos no RNPT <

1500g (nº neutrófilos < 1500 mm3)– no RN > 1500g (nº neutrófilos < 1000 mm3)

Dose:– 5 µg/kg por via sub-cutânea. – Drogas: GM-CSF (leucomax),

G-CSF (granulokine). Controlar hemograma diariamente1 ampola: 1 ml (300 µg)

IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAIMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA

USO PROFILÁTICO:Fanaroff et al., estudo MC RN <1.500g. P: NS

(1994)Jenson;Pollock meta-análise RN <2.000 P: 0.019

(1997) de 12 estudosSandberg et al., estudo MC RN <1.200g. P: NS

(2000)Ohlsson;Lacy meta-análise RN <3.500g. P: 0.02

(2001) de 19 estudos

IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAIMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAUSO TERAPÊUTICO:Haque et al., meta-análise RN <2.500g. P: 0.05

(1986) 5 estudosJenson;Pollock meta-análise RN <2.000 P: 0.07

(1997) de 3 estudosShenoi et al., estudo MC RN 1-3 kg. P: NS

(1999)Ohlsson;Lacy meta-análise RN <3.000g. P: 0.05

(2000) de 6 estudos7 estudos P: 0.04

IGIG--EVEV-- COHRANE REVIEW (2006) COHRANE REVIEW (2006)

Não há evidência suficiente para indicar

rotineiramente a administração de

Gamaglobulina EV com o objetivo de

prevenir a mortalidade em RN com

infecção suspeita ou provada.

IMUNOTERAPIAIMUNOTERAPIA

Plasma fresco: Objetivo: – fornecer fatores humorais

(imunoglobulinas, complemento, fibronectina)– fatores de coagulação.

Dose: – 15 ml/kg– considerar sempre o risco de transmissão de

infecções através do uso de hemoderivados

Moduladores do sistema Moduladores do sistema imuneimune

Agentes anti-inflamatóriosCorticosteróides (Bone et al., 1987)Acs. anti-endotoxina (Ziegler et al.,1991)Antagonistas do TNF (Abraham et al., 1996)Antagonistas do receptor de IL-1ra (Fisher et al.,1994)Ibuprofeno (Bernard et al., 1997)

↓resultados desfavoráveis

Pentoxifilina

PENTOXIFILINAPENTOXIFILINAPentoxifilina (Trental ®) Pentoxifilina (Trental ®) 1ml = 20 mg

Derivado:Derivado: Metilxantina, inibidor da Metilxantina, inibidor da fosfodiesterasefosfodiesterase

–– Ação:Ação: ↓↓ síntese de TNF, ILsíntese de TNF, IL--1, IL1, IL--6 e IL6 e IL--88–– inibe a formação de trombos na microcirculação inibe a formação de trombos na microcirculação

–– 100 RNPT100 RNPT: houve : houve ↓↓ da mortalidade (dose de 5 da mortalidade (dose de 5 mg/kg/hora, infusmg/kg/hora, infusãão de 6 horas, durante 3 dias)o de 6 horas, durante 3 dias)

–– nenhum efeito adverso foi observado, sugerindo efeito nenhum efeito adverso foi observado, sugerindo efeito benbenééfico da PTXfico da PTX

–– Mesmo efeito que o Mesmo efeito que o corticoidecorticoide, sem os efeitos , sem os efeitos colaterais?colaterais?

LAUTERBACH et al., (1999, 2004), Bell (2005)

Anticoagulantes: proteína C Anticoagulantes: proteína C ativadaativada

Proteína C ativada recombinante humana:

inativa o fator Va e VIIIa prevenindo a geração de trombina

19,4% de ↓ do RR de morte

BERNARD et al., 2001; MATHEY, 2001; SIEGEL, 2002BERNARD et al., 2001; MATHEY, 2001; SIEGEL, 2002

PROTEÍNA C ATIVADAPROTEÍNA C ATIVADA

OS ESTUDOS MULTICÊNTRICOS FORAM SUSPENSOS EM RECÊM-NASCIDOS DEVIDO AO APARECIMENTO DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES

Inibidor da via do Fator Tecidualestudos experimentais→ ↓ da mortalide em sepse

(CREASEY et al., 1993, CARR et al., 1994)POSSÍVEL EFICÁCIA DO IFT

↓ Liberação de IL-6 e IL8voluntários saudáveis: inibição completa da geração de trombina induzida por endotoxina (primeiro estudo em humanos)estudos comparando inibidor X placebo em 210 casos de sepse grave: ↓ da mortalidade

(JONGE et al., 2000, ABRAHAM,2000)

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES

Reposição de inibidores da coagulação AT-III: faltam estudos no RN-promissor como tratamento de suporte em pacientes com CIVD grave.– estudos que avaliaram 122 pacientes: apenas 22% na

mortalidade (EISELE et al., 1998)– outros estudos revelaram dim. da mortalidade de 56% para

44%-p=S. (LEVI et al., 1999)

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES

Restabelecimento do fluxo sangüíneomicrovascular e melhora da O2 tecidual

Pacientes com sepse grave→ melhora da evolução clínica (WHITE et al., 2000, BERNARD et al. 2001)

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

Se acredita que medicamentos que atuem nos quadros de CIVD dos pacientes com sepse grave podem diminuir de maneira importante a mortalidade