TERAPIA TRIPLA COMBINADA COM ILOPROSTA INALATÓRIA – VENTAVIS®

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Dra. Fernanda Brum SpilimbergoCRM-RS 26.104

Graduada em Medicina pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) Especializada em Pneumologia pelo Pavilhão Pereira Filho da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, RS

TERAPIA TRIPLA COMBINADA COM ILOPROSTA INALATÓRIA – VENTAVIS®

CASO CLÍNICO

Introdução

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença das pequenas artérias pul-monares, caracterizada por proliferação e remodelamento vascular, resultando em aumento progressivo da resistên-cia vascular pulmonar.1 Os mecanismos moleculares envolvidos nessa doença sugerem que a disfunção endotelial leva a uma produção comprometida de me-diadores vasoativos, como óxido nítrico e prostaciclina, juntamente com a su-perexpressão prolongada de vasocons-tritores como a endotelina-1, que afetam o tônus vascular e também promovem o remodelamento dos vasos. Sendo as-sim, essas substâncias representam al-vos farmacológicos para o tratamento da hipertensão pulmonar (HP).1,2

Relatamos, neste caso, uma paciente já em uso de terapia dupla combinatória atuando em duas vias de tratamento (via da endotelina com ambrisentana e via do óxido nítrico com sildenafila) que apre-senta piora da evolução da doença, sen-do necessário adicionar novo tratamento.

Nesse caso, utilizou-se iloprosta inalatória (via das prostaciclinas) com bom desfe-cho terapêutico.

História clínica e exame físico

Paciente do sexo feminino, 35 anos de idade, em acompanhamento no Centro de Hipertensão Arterial Pulmonar, Santa Casa de Porto Alegre, desde 2016, quan-do foi feito o diagnóstico de HAP idiopá-tica. Em uso de sildenafila, ambrisentana, espironolactona, furosemida e levotiroxi-na. Encontrava-se clinicamente estável e em classe funcional II.

Ao exame, encontrava-se em bom esta-do geral, hidratada, acianótica.

Ausculta cardíaca: ritmo regular, 2 tem-pos, sopro tricúspide 2+/+6; frequência cardíaca: 87 bpm.

Ausculta pulmonar: murmúrio vesicular presente, sem ruídos adventícios; satu-ração de oxigênio (SatO2): 98%.

Abdome plano, sem organomegalias.

Extremidades perfundidas, sem edema.

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Avaliação complementar

Ecocardiograma: pressão sistólica da ar-téria pulmonar (PSAP): 96 mmHg, diâme-tro do ventrículo direito (VD): 38 mm, ex-cursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE): 1,8 cm, au sência de derrame pe-ricárdico, VD hipertrófico e hipocinético, fração de ejeção (FE): 75%. (Figura 1)

Angiotomografia de tórax: sem evidên-cia de tromboembolia pulmonar (TEP) aguda ou crônica, aumento de câmaras cardíacas direitas e áreas de perfusão em mosaico compatíveis com o quadro de HP. (Figura 2)

Acervo da autora.

Figura 1. Paraesternal transversal. Retificação do septo interventricular por sobrecarga pressórica de VD. VD dilatado

Acervo da autora.

Figura 2. Angiotomografia de tórax sem evidência de embolia pulmonar aguda ou crônica

Cintilografia pulmonar V/Q: baixa proba-bilidade para TEP.

Prova de função pulmonar: fluxos e volu-mes dentro da normalidade e leve redução na difusão de monóxido de carbono (DCO).

Teste de caminhada dos seis minutos (TC6’): distância percorrida de 587 me-tros, SatO2: 98% inicial; 96% final; Escala de Borg: 0 = inicial: 3 = final.

Pró-Peptídeo Natriurético Cerebral (Pró-BNP): 289 pg/mL.

Cateterismo cardíaco direito como pres-são média da artéria pulmonar (PAPm) de 63 mmHg e demais parâmetros, con-forme a tabela 1.

PAP: pressões na artéria pulmonar; PoAp: pressão de oclusão da artéria pulmonar; DC: débito cardíaco; IC: índice cardíaco; RVP: resistência vascular pulmonar.Elaborada pela autora.

Tabela 1. Cateterismo cardíaco direito (CAT)

Parâmetros

PAP (mmHg)

PoAp (mmHg)

DC (l/min)

IC (min/m²)

RVP (UWood)

93/48 – 63 (média)

10

5,0

3,1

13,5

Resultados

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A paciente permaneceu estável clini-camente até 2018, quando iniciou com piora progressiva dos sintomas evoluin-do para classe funcional III. Foi realizada avaliação complementar que mostrou os seguintes resultados:

Ecocardiograma: PSAP: 120 mmHg; diâ-metro do VD: 42 mm; TAPSE: 1,3 cm, sem derrame pericárdico.

Angiotomografia: sem alterações suges-tivas de TEP agudo ou crônico;

TC6’: distância percorrida de 385 me-tros, Sat.O2: 97% inicial; 94% final; Escala de Borg: 1 = inicial; 7 = final.

Pró-BNP: 1.050 pg/mL.

PAP: pressões na artéria pulmonar; PoAp: pressão de oclusão da artéria pulmonar; DC: débito cardíaco; IC: índice cardíaco; RVP: resistência vascular pulmonar.Elaborada pela autora.

Tabela 2. Cateterismo cardíaco direito (CAT)

Parâmetros

PAP (mmHg)

PoAp (mmHg)

DC (l/min)

IC (min/m²)

RVP (UWood)

102/52-69 (média)

6

3,74

2,32

13,5

Resultados

Cateterismo cardíaco direito descrito na tabela 2.

Tabela 3. Estratificação de risco na hipertensão pulmonar

Avaliações clínicas

Testes de exercício

Hemodinâmica

Função de VD

Sinais clínicos de insuficiênciacardíaca direita

Teste da caminhada de seis minutos

Síncope

Progressão dos sintomas

Classe funcional da OMS

Determinantes de prognóstico (mortalidade)estimada de 1 ano)

Teste de exercício cardiopulmonar

Exame de imagem: ecocardiografia, ressonância magnética

Hemodinâmica

Níveis plasmáticos de BNP e NT-proBNP

Ausente

>440 m

Não

Não

I ou II

Risco baixo<5%

Pico VO2 >15 mL/min/kg(>65% do previsto)

Inclinação VE/VCO2 <36

Área de AD <18 cm2

Ausência de derrame pericárdico

PAD <8 mmHgIC ≥2,5 L/min/m2

SvO2 >65%

BNP <50 ng/LNT-proBNP <300 ng/L

Ausente

165-440 m

Ocasional

Lenta

III

Risco moderado5%-10%

Pico VO2 11-15 mL/min/kg(35-65% do previsto)

Inclinação VE/VCO2 36-44,9

Área de AD 18-26 cm2

Derrame pericárdicoausente ou mínimo

PAD 8-14 mmHgIC 2,0-2,4 L/min/m2

SvO2 60-65%

BNP 50-300 ng/LNT-proBNP 300-1.400 ng/L

Presente

<165 m

Repetida

Rápida

IV

Risco elevado>10%

Pico VO2 <11 mL/min/kg(>35% do previsto)

Inclinação VE/VCO2 ≥45

Área de AD >26 cm2

Derrame pericárdico

PAD >14 mmHgIC <2,0 L/min/m2

SvO2 <60%

BNP >300 ng/LNT-proBNP >1.400 ng/L

OMS: Organização Mundial da Saúde; BNP: peptídeo natriurético do tipo B, AD: átrio direito; IC: índice cardíaco; NT-proBNP: porção N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; VD: ventrículo direito; PAD: pressão do átrio direito; AD: átrio direito; VO2: consumo de oxigênio; VE/VCO2: equivalentes ventilatórios de dióxido de carbono; SvO2: saturação venosa mista de oxigênio.

Adaptada de: Galiè N, et al. Eur Heart J. 2016;37(1):67-119.3

Foi realizada estratificação de risco de acordo com ESC/ERS guidelines, 2015.3 (Tabela 3)

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Paciente apresentando “risco mode-rado”, de acordo com a estratificação de risco do guideline europeu e con-forme o fluxograma de estratégias de tratamento da HAP,4 (Figura 3) que foi associado à terapia atual, iloprosta inalatória 1 ampola 10 mcg/mL 6x/dia. Apresentou inicialmente um pouco de

dor de garganta e eritema facial como eventos adversos, que foram cedendo no decorrer do uso.

Após três meses de terapia tripla com-binada, a paciente se sentia melhor cli-nicamente, conseguindo realizar suas atividades habituais, em classe funcional II,

Figura 3. Fluxograma para tratamento de hipertensão pulmonar

HAP confirmada por um Centro de Referência

Tratamento com bloqueadores de canais de cálcio

Monoterapia, conforme critério clínico

Iniciar tratamento com terapia combinada via oral

Iniciar tratamento com terapia combinada incluindo PCA i.v.

Realizar teste de vasorreatividade apenas em HAP idiopática, hereditária

e induzida por drogas ou toxinas

Teste de vasorreatividade POSITIVO

Teste de vasorreatividade NEGATIVO

Estratificação de risco: ALTO

Estratificação de risco: ALTO

Estratificação de risco: BAIXO

Estratificação de risco: MODERADO

Estratificação de risco: BAIXO

Manter acompanhamentoConsiderar terapia tripla

Máxima terapia disponível

Estratificação de risco: MODERADO

Estratificação de risco: ALTO

Estratificação de risco: MODERADO

Paciente semtratamento

HAP: hipertensão arterial pulmonar; PCA: análogo da prostaciclina.

Adaptada de: Galiè N, et al. Eur Respir J. 2019;53(1). pii:1801889.4

Após 3 a 6 meses de tratamento

Após 3 a 6 meses de tratamento

Considerar transplante

pulmonar

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como mostram os exames de reavalia-ção de três e nove meses. (Tabela 4)

A paciente foi reestratificada novamen-te e apresentou “risco baixo”, de acordo com a tabela de estratificação de risco proposta no ERS/ESC guidelines, 2015.3 (Tabela 5)

Elaborada pela autora.

Tabela 4. Exames de reavaliação de três e nove meses

NT-proBNP (pg/mL)

3 meses

9 meses

II

I

Classe funcional

485

610

678

210

TC6’ (m)

Tabela 5. Estratificação de risco na hipertensão pulmonar

Avaliações clínicas

Testes de exercício

Hemodinâmica

Função de VD

Sinais clínicos de insuficiênciacardíaca direita

Teste da caminhada de seis minutos

Síncope

Progressão dos sintomas

Classe funcional da OMS

Determinantes de prognóstico (mortalidade)estimada de 1 ano)

Teste de exercício cardiopulmonar

Exame de imagem: ecocardiografia, ressonância magnética

Hemodinâmica

Níveis plasmáticos de BNP e NT-proBNP

Ausente

>440 m

Não

Não

I ou II

Risco baixo<5%

Pico VO2 >15 mL/min/kg(>65% do previsto)

Inclinação VE/VCO2 <36

Área de AD <18 cm2

Ausência de derrame pericárdico

PAD <8 mmHgIC ≥2,5 L/min/m2

SvO2 >65%

BNP <50 ng/LNT-proBNP <300 ng/L

Ausente

165-440 m

Ocasional

Lenta

III

Risco moderado5%-10%

Pico VO2 11-15 mL/min/kg(35-65% do previsto)

Inclinação VE/VCO2 36-44,9

Área de AD 18-26 cm2

Derrame pericárdicoausente ou mínimo

PAD 8-14 mmHgIC 2,0-2,4 L/min/m2

SvO2 60-65%

BNP 50-300 ng/LNT-proBNP 300-1.400 ng/L

Presente

<165 m

Repetida

Rápida

IV

Risco elevado>10%

Pico VO2 <11 mL/min/kg(>35% do previsto)

Inclinação VE/VCO2 ≥45

Área de AD >26 cm2

Derrame pericárdico

PAD >14 mmHgIC <2,0 L/min/m2

SvO2 <60%

BNP >300 ng/LNT-proBNP >1.400 ng/L

OMS: Organização Mundial da Saúde; BNP: peptídeo natriurético do tipo B, AD: átrio direito; IC: índice cardíaco; NT-proBNP: porção N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; VD: ventrículo direito; PAD: pressão do átrio direito; AD: átrio direito; VO2: consumo de oxigênio; VE/VCO2: equivalentes ventilatórios de dióxido de carbono; SvO2: saturação venosa mista de oxigênio.

Adaptada de: Galiè N, et al. Eur Heart J. 2016;37(1):67-119.3

Discussão do caso

Este caso nos mostra uma paciente em tratamento com terapia dupla combinada por longo tempo, apresentando piora da evolução da doença, sendo necessário adi-cionar nova terapia. Foi iniciada iloprosta inalatória (Ventavis®), que é uma prostaci-clina, com potente ação vasodilatadora e cuja administração inalatória garante ação

medicamentosa mais localizada, reduzindo os riscos de efeitos colaterais sistêmicos inerentes a terapias por via oral, subcutâ-nea e endovenosa, que têm como alvo a via das prostaciclinas.5 Estudos com Ventavis® em monoterapia (AIR, AIR2)6,7 e em tera-pia combinada com sildenafila e bosentana mostram melhora clínica e hemodinâmica a longo prazo.8,9 O estudo de longo prazo AIR2 mostrou que, em 24 meses, persistiram os

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CONCLUSÃO

Este caso nos mostra a importância de estratificar o paciente a cada reavaliação, com o objetivo de otimizar o tratamento, o que visa mantê-locom a doença controlada, melhorar a qualidade de vida e diminuir o risco de mortalidade desse paciente. O algoritmo de tratamento recomendado no último simpósio de Nice em 20184 preconiza a terapia combinatória dupla ou tripla se o paciente se encontra em “risco moderado” (como foi o caso relatadodessa paciente) ou “risco alto”. A prostaciclina inalatória mostra-se como boa alternativa terapêutica, demonstrando eficácia nos desfechos propostos, tanto em monoterapia como em terapia combinada, com boa tolerabilidade e poucos eventos adversos sistêmicos.8,9

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Jornalista responsável: Pedro S. Erramouspe Europa Press Comunicação

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As opiniões expressas nesta publicação são provenientes dos autores e não refletem necessariamente as visões e recomendações da Bayer Brasil.

Referências bibliográficas: 1. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):13S-24S. 2. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmüller P, Klinger JR, Nicolls MR, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur Respir J. 2019;53(1). pii: 1801887. 3. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. 4. Galiè N, Channick RN, Frantz RP, Grünig E, Jing ZC, Moiseeva O. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1). pii:1801889. 5. Ewert R, Schäper C, Halank M, Gläser S, Opitz CF. Inhalative iloprost-pharmacology and clinical application. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(13): 2195-207. 6. Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, et al. Inhaled iloprost for severe hypertension. N Engl J Med. 2002;347(5):322-9. 7. Olschewski H, Hoeper MM, Behr J, Ewert R, Meyer A, Borst MM, et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension. Respir Med. 2010;104(5):731-40. 8. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, et al. Randomized study of addinginhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Dec 1;174(11):1257-63. 9. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmann N, et al. Combination Therapy with oral sildenafil andinhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med. 2002;136(7):515-22.

achados de melhora significativa nos valores médios da distância percorrida no TC6’, diminuição da pressão média da artéria pulmonar, resistência vascular pulmonar, melhora no volume sistólico,

débito cardíaco e saturação venosa mis-ta. Também mostrou que, em dois anos, a sobrevida foi de 78% no geral, sendo 87% na HAP idiopática e 62% nas outras formas de HP.7

VENTAVIS® – ILOPROSTA - USO ADULTO. REG. MS-1.7056.0076. INDICAÇÕES: HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR (GRUPO I DA OMS) EM CLASSE FUNCIONAL III OU IV (NYHA). CONTRAINDICAÇÕES: CONDIÇÕES DE RISCO AUMENTADO DE HEMORRAGIA (ÚLCERA PÉPTICA, TRAUMA, HEMORRAGIA INTRACRANIANA), DOENÇA CORONARIANA GRAVE, INFARTO DO MIOCÁRDIO NOS ÚLTIMOS 6 MESES, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DESCOMPENSADA, ARRITMIAS GRAVES, HP SECUNDÁRIA À DOENÇA VENOCLUSIVA, VALVOPATIAS CONGÊNITAS OU ADQUIRIDAS DE REPERCUSSÃO IMPORTANTE, HIPERSENSIBILIDADE À ILOPROSTA COMPONENTES. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: EVITAR CONTATO COM A PELE E OLHOS, EVITAR INGESTÃO. FICAR ALERTA PARA CONDIÇÕES CONCOMITANTES OU MEDICAMENTOS QUE POSSAM ELEVAR O RISCO DE SÍNCOPE. O TRATAMENTO NÃO DEVE SER INICIADO EM PACIENTES COM PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA INFERIOR A 85 MMHG. PODE HAVER RISCO DE INDUÇÃO DE BRONCOESPASMO. PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL DIALÍTICA E HEPÁTICA: CUIDADO ESPECIAL PRINCIPALMENTE DURANTE AJUSTE INICIAL DE DOSE. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: NÃO HÁ DADOS SUFICIENTES DO USO EM GESTANTES E LACTANTES, PORTANTO MULHERES EM IDADE FÉRTIL DEVEM UTILIZAR MÉTODO CONTRACEPTIVO EFICAZ E NÃO DEVEM AMAMENTAR. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: RECOMENDA-SE CAUTELA EM CASO DE COADMINISTRAÇÃO DE AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS E VASODILATADORES, PODERÁ NECESSITAR AJUSTE DE DOSE. AUMENTO DO RISCO DE SANGRAMENTO QUANDO COADMINISTRADO COM ANTICOAGULANTES OU INIBIDORES DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA. REAÇÕES ADVERSAS:MAIS FREQUENTES (≥20%): VASODILATAÇÃO, CEFALEIA E TOSSE. AS REAÇÕES ADVERSAS MAIS GRAVES FORAM HIPOTENSÃO, EVENTOS HEMORRÁGICOS E BRONCOESPASMO. REAÇÕES ADVERSAS MUITO COMUNS: EVENTOS HEMORRÁGICOS, DOR NO MAXILAR E TRISMO, DOR NO PEITO, NÁUSEA, EDEMA PERIFÉRICO. POSOLOGIA: DEVE SER ADMINISTRADA COM UM NEBULIZADOR ADEQUADO. A TERAPIA ANTERIORMENTE SEGUIDA DEVE SER AJUSTADA ÀS NECESSIDADES INDIVIDUAIS. A PRIMEIRA DOSE DEVE SER DE 2,5 MICROGRAMAS, LIBERADA NO BOCAL. SE BEM TOLERADA, AUMENTAR PARA 5,0 MICROGRAMAS. SE HOUVER BAIXA TOLERABILIDADE, REDUZIR PARA 2,5 MICROGRAMAS. NÚMERO DE INALAÇÕES: 6 A 9 VEZES POR DIA. A DURAÇÃO DA SESSÃO DE INALAÇÃO É DE APROXIMADAMENTE 4 A 10 MINUTOS. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - PARA INFORMAÇÕES COMPLETAS, VIDE BULA DO PRODUTO. VENTAVIS.

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REFERÊNCIAS: 1. GOMBERG-MAITLAND M, OLSCHEWSKI H. EUR RESPIR J 2008; 31(4): 891-901. 2. OLSCHEWSKI H ET AL. CHEST 2003; 124: 1294-304. 3. VENTAVIS®(ILOPROSTA 10MCG). SÃO PAULO: BAYER S.A. BULA DO PROFISSIONAL VE0217-CCDS13. 4. GALIÈ N ET AL. J AM COLL CARDIOL 2013; 62: D60-72.

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PP-VEN-BR-0013-1 | Abril 2020