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Teratogênicos

Vera Andrade, 2014

O que é um agente teratogênico?

• É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez

TERATOLOGIA

• É a ciência que estuda todos os aspectos do

desenvolvimento anormal pré-natal, incluindo o estudo

das causas e da patogênese dos defeitos congênitos

• Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal

Malformações congênitas

• Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento

Congênito = congenitus = nascido com

História

• Membranas fetais e paredes

abdominais da mãe

protegiam o embrião e feto

de agentes ambientais

(drogas, vírus)

• Todas as malformações

eram atribuídas a causas

genéticas

Até a década de 40, era considerado que embriões e fetos estavam protegidos

HistóriaTalidomida – sedativo popular, usado como antiemético no alívio dos enjoos matinais – século XX

• Efeitos induzidos no concepto

por medicamentos utilizados pela

mulher grávida foi uma questão levantada no século XX,

especialmente após a tragédia

da “TALIDOMIDA”, no início dos

anos sessenta

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TALIDOMIDA

1. Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca”, faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris

2. Meromielia, ausência de partes de membros

3. Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores

4. Micromielia, membros pequenos

5. Anomalias faciais

6. Anomalias cardíacas e renais

% Anomalias Congênitas50-60 Etiologia desconhecida

20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos

6-7 Anomalias cromossômicas

Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas

Síndrome de TurnerTrissomia dos autossomasTrissomia dos cromossomas sexuais

Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal

TranslocaçãoDeleção

7-8Genes Mutantes –envolve perda ou alteração da função de um gene

Herança dominante Acondroplasia

Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil

7-10 Agentes Ambientais

Drogas MedicamentoNão medicamento

Substâncias Químicas Metais, Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondiiRadiação

% Anomalias Congênitas

7-10 Agentes Ambientais

DrogasMedicamentoNão medicamento -fumo, álcool, cocaína

Substâncias Químicas

Solventes, organoclorados, organofosforados, metais pesados, pesticidas

Radiação - RX

Medicamentos

• Dezenas de novas drogas são aprovadas anualmente, e se somam

aquelas já em uso

• No entanto, a maioria das drogas que são prescritas no dias de hoje

(mais de 75%) continuam a trazer o alerta "A segurança sobre o uso

durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido"

Bula

Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a

amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou

após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.

Medicamentos

• Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.000agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas)

• Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana

• Este pequeno número se deve, em parte, às dificuldades de investigação de teratogenicidade nos humanos

Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos

1) Casos e controles• Retrospectivos (dependem da memória da mãe)

• Crianças com malformações – casos• Crianças normais – controle

Se parte de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos durante a gravidez. Como controle, faz-se a mesma averiguação para um grupo de igual número de crianças normais. O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicações usadas durante o período gestacional

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Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos

2) Estudo de coorte• Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que

ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações

• Ou parte-se de uma série de mulheres grávidas que estiveram expostas a um determinado fármaco e observa-se, após o nascimento, a saúde dos bebês. Como controle usa-se uma série igual de mulheres grávidas com exposições consideradas seguras

Princípios básicos de teratologia • A ação dos fármacos sobre o concepto

depende de:

– Estágios de desenvolvimento no momento da exposição

• Pré-embrionário (1a e 2a sem.)• Período Embrionário (3a a 8a sem.)• Período fetal (4a sem. até nascimento)

– Relação dose efeito– Genótipo materno

Estágios de desenvolvimento

1) “Tudo ou Nada”

Pré-embrionário - 1a e 2a sem

• Destrói todas ou maioria das células– Resulta na morte do embrião

• Danifica apenas algumas células– Permite que o concepto se recupere e o

embrião se desenvolve normal

Período embrionário - 3a e 8a sem

• O período de organogênese entre a 3a e 8a semana é o mais crítico com relação às malformações

Período fetal – a partir da 4a sem

• No período fetal, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal

Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves

Amarelo indica estágios menos sensíveis, induzir efeitos pequenos

Período embrionário e fetal

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2) Relação DOSE / EFEITO• Dose Efeito

– variando desde nenhum defeito, – passando por defeitos funcionais e malformações– até a morte do concepto

3) Genótipo materno• Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui

para uma maior ação da droga ou resistência do concepto

• Representa um papel importante no fechamento do tubo neural

Algumas drogas teratogênicas

• Ácido Valpróico• AINE• Aminopterina• Azaudina• Bussulfam• Captopril• Carbamazepina• Ciclofosfamida• Citarabina• Chumbo• Clorambucil• Clorobifenis• Cocaína• Cumarínicos

• Dietilestilbestrol• Enalapril• Etanol• Fenitoína• 5-fluoruracil• Iodo• Mercúrio orgânico• Metimazol• Metotrexato• Misoprostol• 6-mercaptopurina• Penicilina• Propiltiouracil• Retinóides• Talidomida• Tetraciclina• Trimetadiona

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular.

os tecidos do feto crescem com rapidez

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Meningocele– Cisto formado por membranas

que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral

• Meningomielocele– Cisto da membrana e medula

espinhal• Anencefalia• Hipoplasia cerebral• Malformação da face

Meningomielocele na região torácica e lombar, e mal formação dos membros inferiores.

Meningomielocele

Hérnia de encéfalo ou meninge

Anencefalia

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AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Palato fendido• Microftalmia: olhos

pequenos• Opacidade córnea: olhos

brancos• Agenesia do rim: não

formação do rim• Defeito nos membros• Retardo do crescimento• Outras anomalias múltiplas

ANTICONVULCIVANTES

Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos.

ANTICONVULCIVANTES

• Fenitoína (Epelin®)

1. Retardo no crescimento intra-uterino2. Retardo mental3. Microcefalia4. Fácies disfórmica5. Palato fendido6. Lábio leporino

Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no

comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.

ANTICONVULCIVANTES

• Trimetadiona (Tridione®)

1. Retardo no crescimento intra-uterino

2. Anomalias cardíacas 3. Microcefalia4. Fácies disfórmica5. Palato fendido6. Retardo mental e morte pós-

natal7. Lábio leporino

Ausência da maior parte do encéfalo (meroanencefalia), espinha bífida com ausência de fechamento das pregas neurais (mielosquise)

ANTICONVULCIVANTES

• Carbamazepina (Tegretol®)– Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo

neural

• Ácido Valpróico (Depakene®)• 2% de risco para fechamento do tubo neural;

defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental

• Fenobarbital (Gardenal®)– Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas

neurocomportamentais como diminuição do QI.

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ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO

• Warfarina (Marevan ®)

1. Hipoplasia da cartilagem nasal

2. Defeitos no SNC3. Retardo do crescimento4. Hidrocefalia. Hidrocefalia e

fenda palatina

Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicasUtilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais.

A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal.

Talidomida

• No Brasil, continua a ser utilizada para o

tratamento da hanseníase (lepra)

• Atualmente, um outro potencial uso é para

alguma complicações da AIDS, o que torna

possível a volta da síndrome da talidomida fetal

no nosso tempo

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

1. Fechamento prematuro do ducto arterioso• comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar

(fecha ao nascimento)

2. Hipertensão pulmonar no feto ou neonato

AINE

INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA)

• Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec ®)

1.Displasia renal2.Oligodrâmio (pouco líquido amniótico,

malformação do rim)3.Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio4.Hipotensão neonatal

Utilizados na hipertensão arterial sistêmica.

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®)

• Cardiopatias congênitas• Malformação do coração e grandes

vasos.

DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®)

• Na prole feminina1. Adenocarcinoma vaginal2. Distúrbios menstruais3. Diminuição da fertilidade

• Na prole masculina1. Cisto de epidídimo2. Criptorquidia, não descida do testículo3. Hipogonadismo

Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro.

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PROPILTIOURACIL (Propilracil ®) e METIMAZOL (Coumadin ®)

1.Hipotireoidismo2.Retardo mental

Utilizados no hipertireoidismo

Retinóides sistêmicos

• Isotretinoína (Isoacne ®)– é utilizada no tratamento da acne cística

severa e resistente a outros tipos de terapia

• Etretinato (Tigason ®)– é prescrito para pacientes com psoríase

crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização

Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos.

RETINÓIDES SISTÊMICOS

1. Anomalias crânio-faciais– Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam

como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular;

2. Anomalias SNC– Os defeitos de sistema nervoso central incluem

microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;

3. Anomalias cardiovasculares– No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se

encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico;

4. Anomalias hepáticas

Fármacos do trato gastrintestinal

• MISOPROSTOL (Cytotec ®)• Pode ocasionar contrações uterinas e com

risco para o embrião/feto

É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente

como abortivo

OUTROS• Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de

calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo)• Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo

• Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina)

• Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone

• Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral– Chumbo – tintura de cabelo (amônia)– Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio,

níquel e mercúrio

Drogas teratogênicas de uso não médico

Cafeína Nada comprovado

TabacoAlém de malformações fetais,

aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de

placenta e descolamento prematuro de placenta.

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• Maconha• Nível de excitação e

irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos

• Cocaína• Lesão do SNC, microcefalia,

retardo mental• Fissura labial e palatina• Atresia intestinal• Defeitos no septo atrial e

ventricular• Defeitos dos membros,

polidactilia• Retardo no crescimento pré-

natal

Polidactilia

Álcool - Etanol• Síndrome do alcoolismo fetal

– Retardo do crescimento intra-uterino– Retardo mental– Microcefalia– Déficit de coordenação motora– Anomalias oculares– Anomalias das articulações– Patologia de diversos órgãos

• O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade

RadiaçãoPrincipais efeitos da exposição pré-natal natal

• Morte intra-uterina• Anormalidades congênitas: malformação

dos órgãos e• Retardamento mental• Leucemia• Alguns tipos de tumores• Anormalidades genéticas

Radiação

• Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki– 23% morte fetal, – 26% morte no 1o ano de vida, – 29% microcefalia

Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez. Fonte: Briggs et al. 13.

A Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o primeiro trimestre de gravidez, nem existem evidências de riscos em trimestres posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese.

B Divide-se em:1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe de estudos controlados na gravidez humana; ou2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram confirmados em grávidashumanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos em trimestres posteriores.

C Divide-se em:1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não existem estudos em mulheres; ou2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais.São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

D Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios acarretados com o uso possam torná-los aceitáveis.

X Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de teratogênese, o que claramente supera o possível benefício em mulheres grávidas. Os medicamentos dessa categoria estão contra-indicados em mulheres que estão ou possam ficar grávidas.

Uso de medicamentos na gestação

• Em uma pesquisa publicada em 2001, estão apresentadas as frequências dos medicamentos prescritos segundo a classificação da FDA, seguida dos três medicamentos mais prescritos dentro de cada uma delas. Foram escolhidas as quatro primeiras categorias como amostra da pesquisa.– Classe A: Sulfato ferroso, Ferro e Vitamina A – 37,5%– Classe B: Paracetamol, Nistatina, Cefalexina – 57,5%– Classe C: Hioscina, Hidróxido de alumínio, Vitamina B6 –

26,6%– Classe D: Iodeto de potássio, Tetraciclina (assoc),

Indometacina – 1,5%

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