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THAIS RODRIGUES DA CUNHA FISCHER
INFILTRAÇÃO SECUNDÁRIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM PACIENTES COM LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B: ENTENDENDO
O PASSADO PARA DEFINIR DIRETIVAS ATUAIS E FUTURAS.
Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde.
SÃO PAULO
2019
THAIS RODRIGUES DA CUNHA FISCHER
INFILTRAÇÃO SECUNDÁRIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM PACIENTES COM LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B: ENTENDENDO
O PASSADO PARA DEFINIR DIRETIVAS ATUAIS E FUTURAS.
Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde. Área de Concentração: Ciências da Saúde. Orientador: Prof. Dr. Carlos Sergio Chiattone Co-orientadora: Prof. Dra. Talita Maira Bueno da Silveira
SÃO PAULO
2019
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Fischer, Thais Rodrigues da Cunha Infiltração secundária do Sistema Nervoso Central em pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B: Entendendo o passado para definir diretivas atuais e futura. / Thais Rodrigues da Cunha Fischer.São Paulo, 2019.
Tese de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Carlos Sérgio Chiattone Co-orientadora: Talita Maira Bueno da Silveira
1. Linfoma Difuso de Grandes Células B 2. Sistema Nervoso Central 3. Infiltração do Sistema Nervoso Central 4. Estudo retrospectivo.
DEDICATÓRIA
À Deus, por tudo que já me concedeu.
Ao, Felipe Pacheco,
Exemplo de competência, dedicação e
Meu grande amor.
.
Aos meus pais, Adolfo e Patrícia,
Meus maiores exemplos,
A quem tenho tanto orgulho,
Que me prepararam para os desafios da vida.
À minha irmã caçula Cecília,
Para quem pretendo ser exemplo.
À minha irmã, Luly Fischer,
Minha inspiração e eterna incentivadora.
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Ao Prof. Dr. Carlos Sergio
Chiattone, orientador deste trabalho,
pelo exemplo de profissional, a quem
tenho muito orgulho de ser aluna.
Pelo encorajamento nos caminhos da
pesquisa clínica e da pós-graduação.
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo –
FCMSCSP – e à Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, onde fiz
Clínica Médica e Hematologia, sem os quais não seria a médica que sou hoje;
À Universidade do Estado do Pará, universidade que me formou, que me ensinou e
incentivou os princípios da pesquisa básica e clínica, através da iniciação científica.
Responsável inicial pelo meu interesse científico;
Ao Ac Camargo Câncer Center, local onde diariamente se concretiza meu amor e
respeito pelos pacientes da onco-hematológia;
À Dra Talita Bueno da Silveira co-orientadora deste trabalho, pelo exemplo
profissional e por tanto me encorajar na pos-gradução e na pesquisa clínica;
À Dra Vania Hungria, que durante a residência médica, foi exemplo pessoal e
profissional. Por ter me incentivado ao não desistir dos meus ideais;
Ao Dr. Sérgio Costa Fortier, por ter me introduzido os difíceis conceitos de estatística,
uma das minhas áreas de grande interesse nos últimos anos;
À Dra Natalia Pin Chuen Zing pelo apoio e companheirismo nesses anos dedicados a
onco-hematologia, serei sempre grata;
À minha família e amigos, a quem sou grata por sempre entenderem os momentos de
ausência;
Aos pacientes, por terem me ensinado muito mais que medicina e por serem a razão
maior deste estudo.
“Cada sonho que você deixa para trás, é um pedaço do seu futuro que deixa de existir."
Steve Jobs
ABREVIATURAS
ACVBP: Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vindesina, Bleomicina e
Predinisona)
BCCA: British Columbia Cancer Agency Lymphoid Cancer
BHE: Barreira Hemato-encefálica
CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Predinisona
CNS- IPI: Central Nervous System- Interantional Prognostic Index
COO: Célula de origem
DHL: Desidrogenase Lactea
DSHNHL/MInT: German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group /
MabThera International Trial
DWI: Diffusion weighted image
FLAIR: Fluid attenuated inversion recovery
IPI: Índice Prognóstico Internacional
isSNC: Infiltração secundária do SNC
LCR: Líquido céfalo-raquidiano
LDGCB-CBA: Linfoma Difuso de Grandes Células B- Célula B Ativada
LDGCB-CG: Linfoma Difuso de Grandes Células B- Centro Germinativo
LDGCB-NCG: Linfoma Difuso de Grandes Células B- Não Centro Germinativo
LDGCB: Linfoma Difuso de Grandes Células B
LDPSNC: Linfoma Difuso Primário de SNC
LLA: Leucemia Linfoide Aguda
LNH: Linfoma Não-Hodgkin
MTX-HD: Metotrexate-high dose
PET-CT: Tomografia por emissão de positrons
QTIT: Quimioterapia intratecal
RCHOP: Rituximabe, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Predinisona
RM: Ressonância Magnética
SIADH: Secreção Inapropriada dos Hormônios Anti-diuréticos
SNC: Sistema nervoso central
TC: Tomografia computadorizada
WHO: World Health Organization
SUMÁRIO
1. REVISÃO DE LITERATURA...........................................................................
1
1.1. Histórico da infiltração secundária do Sistema Nervoso Central....................
2
1.2. Epidemiologia...............................................................................................
1.2.1. LDGCB ......................................................................................................
1.2.2. isSNC ........................................................................................................
1.2.3. LDPSNC ....................................................................................................
1.2.4. LDGCB “double/ triple-hit”, Linfoma de Burkitt e Leucemia Linfoide Aguda
6
6
7
7
8
1.3. Etiologia e Fisiopatologia...............................................................................
11
1.4. Era Rituximabe e o impacto na epidemiologia e fisiopatologia da isSNC ......
12
1.5. Aspectos clínicos e diagnóstico ...................................................................
1.5.1. Clínica da isSNC ........................................................................................
1.5.2. Exames de imagem ...................................................................................
1.5.3. Confirmação diagnóstica ...........................................................................
15
15
16
17
1.6. Fatores de risco.............................................................................................
18
2. OBJETIVO E JUSTIFICATIVA……………………………………………………
23
3. RESULTADOS: Real-life CNS-IPI score validation: a retrospective analysis
of two centers in Brazil outside of clinical trial …………………………...................
25
4. PROFILAXIA PARA A isSNC .........................................................................
56
5. PROPOSTA PARA PROFILAXIA DA isSNC .................................................
61
6. PERSPECTIVAS FUTURAS ........................................................................... 63
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................
67
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................
70
RESUMO.............................................................................................................
82
1. REVISÃO DE LITERATURA
2
1.1- Histórico da infiltração secundária do Sistema Nervoso Central
As primeiras descrições de infiltração secundária do Sistema Nervoso
Central (isSNC) associadas a doenças linfoproliferativas datam de 1870.
Murchison 1, em seu trabalho, descreveu um “linfadenoma” infiltrando múltiplos
órgãos e a dura-máter.
Estudos subsequentes, como o de Sparling e col. (1947) 2 e, por
conseguinte, com melhor sistematização patológica, descreveram 28 casos de
infiltração, em sua maioria, com compressão medular. Estes autores relataram
que o acometimento por contiguidade (vértebras ou calota craniana - infiltrando
o SNC) eram mais comuns que a disseminação à distância, entretanto, até este
momento a diferenciação entre as neoplasias hematológicas ainda era
incipiente.
Verifica-se, portanto, que até os anos 1945, a isSNC era uma coleção de
casos raros associada a doenças linfoproliferativas.
Em 1956 é descrita a classificação de Rappaport (revisada em 1966) 3.
Trata-se da primeira classificação sistemática com melhor diferenciação entre os
subtipos de linfoma, com características clinico-patológicas, bem como história
natural. Assim sendo, verifica-se que determinados subtipos eram mais
agressivos, incluindo maior chance de isSNC (Figura 1).
No entanto, até este momento, os diagnósticos de isSNC por linfoma
eram, em sua maioria, por autópsias e os tratamentos paliativos. Tratavam-se
estes pacientes com combinação de mostarda nitrogenada, antimetabólitos e
radioterapia, ainda de forma incipiente 4.
Em 1970, Griffin e col.5 relataram 21 pacientes com isSNC (a maioria
proliferação difusa histiocítica e a indiferenciada) e sugeriram que este evento
3
deveria ser mais comum que previamente demonstrado, decorrente do sub-
diagnóstico.
Observa-se, nas décadas de 1970-1980, um avanço nas terapêuticas
oncológicas, com novas drogas disponíveis, bem como maior acurácia
diagnóstica (avaliação do líquor e patologia) 5-8. Inclui-se também neste contexto,
as novas classificações das doenças linfoproliferativas como: Lukes (1974) 9,
Kiel (1975) 10 e Working formulation (1982) 11 – Figura 1.
A quimioterapia combinada para linfomas 12-15 – incluindo o esquema
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e predinisona) – são
consideradas um grande avanço na onco-hematologia. A partir de então, até
50% dos pacientes passam a atingir resposta completa, mesmo em estádios
avançados. No entanto, permanece a ressalva quanto ao SNC, considerado um
“santuário” de difícil penetração dos quimioterápicos habitualmente empregados
7.
Apesar dos primeiros tratamentos para isSNC (meningite leucêmica ou
linfomatosa) datarem da década de 60-70, utilizando metotrexate 16, 17 e
citarabina 18 através da via intratecal, foi somente em 1982 que o metotrexate,
citarabina e corticoide de foram utilizados de forma combinada 19.
Com experiência majoritária da meningite leucêmica, foi proposto o
tratamento para o SNC. Este consistia em quimioterapia intratecal (metotrexate
e ou citarabina), citarabina sistêmica em altas doses e/ou radioterapia,
demonstrando a potencialidade em tratar a infiltração, a despeito da “barreira
hemato-encefálica 5.
Sendo assim, como previamente relatado em outras doenças onco-
hematológicas, alguns autores iniciam o questionamento sobre a profilaxia como
4
possível estratégia para prevenir a doença em SNC, especialmente alguns
subtipos de linfoma, ideia esta que persiste até os dias atuais 7 6.
A classificação REAL 20, seguida pela classificação da WHO (World
Health Organization) 200821 e 201622 inauguram a era atual das doenças
linfoproliferativas. Descreve-se o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB),
como se conhece nos dias de hoje, subtipo mais comum (35%) de linfoma não
Hodgkin (LNH).
Classificações progressivamente mais precisas e diferenciação adequada
dos subtipos permitiram a melhoria no tratamento. O advento do rituximabe23
(anticorpo quimérico anti-CD20), inicialmente como monoterapia e após,
associado à poliquimioterapia, como no estudo de Coffier e col. 2002 24
reafirmaram este caminho. Estes autores demonstraram a superioridade do
rituximabe- CHOP (RCHOP) vs CHOP no linfoma LDGCB, com respostas mais
duradouras.
Hoje, acumula-se mais 20 anos de experiência com RCHOP. A sobrevida
global em 5 anos dos pacientes com LDGCB atinge até 70% dos casos 25.
Segue-se a discussões de novas combinações e, de como ir além do RCHOP
no LDGCB. Novas drogas são associadas ao esquema como: Bortezomibe 26,
Lenalidomida 27, 28, Ibrutinibe 29 e Venetoclax 30 assim como modificação dos
anticorpos monoclonais (Obinutuzumab 31 e Polatuzumab-vedotin 32).
Entretanto, a isSNC, apesar de infrequente e a despeito dos avanços acima
descritos, permanece como uma área deficitária, seja no determinismo da
infiltração, na profilaxia e ou no tratamento.
5
Figura 1. Evolução temporal nas classificações das doenças linfoproliferativas à direta. Primeiras descrições de infiltração do sistema nervoso central, bem como evolução no tratamento à esquerda.
6
1.2- Epidemiologia:
1.2.1- Linfoma Difuso de grandes células B – LDGCB
O LDGCB é o subtipo mais comum dos LNH (25-35% dos casos),
corresponde a um terço dos novos casos de linfoma diagnosticados nos EUA.
É discretamente mais prevalente em homens, mais comum na sétima década de
vida e com maior prevalência em países em desenvolvimento 22.
Conforme o perfil molecular (gene expression profile) caracteriza-se os
seguintes subtipos de acordo com a célula de origem (COO): LDGCB centro
germinativo (LDGCB-CG) – 56%; LDGCB células B ativadas (LDGCB-CBA) –
32% e inclassificável – 11% dos casos 33 22. Destaca-se que LDGCB-CBA
apresenta pior prognóstico (sobrevida global e sobrevida livre de progressão),
com piores taxas de respostas ao tratamento 34.
A maioria LDGCB-CBA (2/3 dos casos) apresenta dupla expressão
imunohistoquimica – MYC e BCL2 (entidade diferente do linfoma B de alto grau
com MYC + BCL2 +/- BCL6 – “double/ triple-hit” pela classificação da WHO,
2016) 22. Esta dupla expressão define um subgrupo de mais alto risco de
progressão e falha de tratamento 33.
Hans e col. 35 propuseram um algoritmo imunohistoquimico para a
categorização da COO, sendo proposto a existência do LDGCB de centro
germinativo (LDGCB-CG) e LDGCB não centro germinativo (LDGCB-NCG).
Sabe-se que há perda de acurácia em relação ao perfil molecular, mas pela
disponibilidade, este segue como o modelo mais utilizado na prática clínica 22.
O SNC pode ser acometido por LDGCB de duas formas: isSNC – objeto
deste trabalho, e o linfoma difuso primário de SNC (LDPSNC).
7
1.2.2- Infiltração secundária do SNC – isSNC
A isSNC é uma complicação rara do LDGCB e está associado à
agressividade da doença, à refratariedade ao tratamento e ao óbito, na maioria
dos casos 36-38. A incidência é estimada de 5-20% dos casos, dependendo da
população estudada e dos testes diagnósticos utilizados 39-41 – Tabela 1
(Referências: 39, 42-61).
Sabe-se que isSNC pode ser concomitante ao quadro sistêmico (nodal
e/ou extranodal) ou posterior ao quadro sistêmico (recaída isolada em SNC).
Estudos mais recentes, após o advento do rituximabe, descrevem
predominância da infiltração tardia (entre o 1o e 2o ano de seguimento), restrita
ao SNC, com lesões predominantemente, parenquimatosas 39, 45, 62 . A mediana
de sobrevida após a infiltração é dois a cinco meses, reforçando a gravidade
desta complicação 63, 64.
Do ponto de vista molecular, a maioria dos pacientes com isSNC são
pacientes CBA / NCG – por “gene expression profile” e algoritmo de Hans e
respectivamente 60 61.
Observa-se na tabela abaixo as principais coortes da literatura e suas
características – Tabela 1
1.2.3- Linfoma difuso primário de SNC (LDPSNC)
Já o LDPSNC é uma entidade descrita separadamente pela WHO. Neste
subtipo de linfoma se evidencia o acometimento exclusivo de parênquima
cerebral, intraocular, leptomeníngeo e raramente medula espinhal 65.
Corresponde a 2-3% dos LNH, pode afetar pacientes em todas as idades, mas
é mais comum entre a quinta e sétima década de vida.
8
Em indivíduos imunocompetentes, a etiologia não é adequadamente
estabelecida e vírus não parecem estar associados 63. Já nos pacientes
imunossuprimidos [vírus da imunodeficiência humana / síndrome da
imunodeficiência adquirida (HIV/AIDS) ou pós-transplante] há associação de
quase 100% com o vírus Epstein-barr (EBV) 66 e há um aumento de risco da
ocorrência deste tipo de linfoma em cerca de 1-7%.
Na maioria dos casos LDPSNC em imunocompetentes trata-se de uma
lesão única (60-70% dos casos) e destes 60% dos casos estão localizados no
compartimento supratentorial. A ocorrência intraocular (20%), na fossa posterior
(13%) e na medula espinhal (1%) são menos frequentes. O acometimento da
leptomeninge pode ocorrer por continuidade, mas isoladamente é raro 22, 65.
No que tange o perfil imunofenotipico, a maioria é NCG (algoritmo de
Hans) e a positividade para marcadores de centro germinativo (como
positividade para CD10) obriga a investigação extensiva de sítios sistêmicos
ocultos 22.
Apesar da importância do LDPSNC, este não será o escopo deste
trabalho devido suas particularidade e diferenças no tratamento.
1.2.4- LDGCB “double/ triple-hit”, Linfoma de Burkitt e Leucemia Linfoide Aguda
Os linfomas de alto grau como linfoma de Burkitt, linfoma B de alto grau
com MYC + BCL2 +/- BCL6 – “double/ triple-hit” e leucemia linfoide aguda (LLA)
apresentam também riscos muito aumentados de isSNC (30-50%) e, portanto,
também não serão abordados neste trabalho 67.
9
Tabela 1. Principais coortes da literatura correlacionando LDGCB e isSNC
Autor, ano Método Total Idade anos (media ou mediana
ou %)
Estadio III- IV (%)
IPI 3- 5 (%) BMO (%) DHL elevado (%)
Uso de Rituximab (R-Quimio / Quimio)
Benefício?
Tempo LDGCB-isSNC / isSNC-
óbito
Profilaxia para SNC- Tipo (%)
isSNC(%)
Feugier e col, 2004 (GELA) 42
1 e 3 399 69 (mediana)
79.6 15 (IPI-A) 27.8 65.9 202 / 179 Não 6 meses / 4 meses Não 5.0
Arkenau e col, 2007 43 1 259 a 62 anos (mediana)
42.4 35.9 NA 535 (mediana)
59 / 200 NA 31 meses / 2.4 meses
QTIT-MTX (16.9); QTIT-MTX + Citarabina (2.7)
1.1
Shimazu e col, 2009 44 1 403 b 71 (mediana)
56.3 50.3 18.8 53.3 242 / 161Sim 20 meses / NA QTIT-MTX (4.5) 10.4
Villa e col, 2010 (BCCA) 45
1 e 4 435 55% (>60 anos)
70.1 55.6 11.4 62.7 309 / 126 Sim 8.1 (CHOP) e 6.7 (RCHOP) meses / 1.8 (CHOP) e 3.6 (RCHOP) meses
MTX-HD (100); QTIT-MTX (6.2)
7.1
Abramson e col, 2010 46 1 e 4 65 60 (mediana)
78.4 67.6 21.5 73.8 63 / 2 NA 5.5 meses / 2.6 meses
QTIT-MTX + Citarabina (4.6)
3.0
Yamamoto e col, 2010 47 2 375 66,2% (>60 anos)
39.2 35.5 10.1 19.7 203 / 172 Não 4.0 (CHOP) e 5.6 (RCHOP) meses / 6.5 meses (CHOP
e RCHOP)
Paciente que realizaram profilaxia foram excluídos
3.5
Chihara e col, 2011 48 1 386 62 anos (mediana)
41.1 31.3 9.8 46.1 203 / 183 Não 20.5 meses / 11.2 meses
QTIT-MTX + Citarabina (1.5)
6.2
Tai e col, 201149 1 499 38.4 (>60 anos)
44.2 26.0 10.5 46.6 179 / 320 Não 6 meses / meses QTIT-MTX (16.4) 6.0
Cao e col, 2012 50 1 315 49 (CHOP) / 50
(RCHOP) anos
(mediana)
50.8 14.3 10.4 44.1 150 / 165 Não 17.2 meses / 15.2 meses
Paciente que realizaram profilaxia foram excluídos
3.1
Tomita e col,2012 51 1 1221 64 anos (mediana)
45.9 35.4 9.7 54.9 1221/ 0 NA 12 meses / 6.1 meses
Paciente que realizaram profilaxia foram excluídos
6.7
Kumar e col, 2012 52 1 989 58 anos (mediana)
54.4 29.8 13.2 43.3 989 /0 NA 13 meses/ NA QTIT-MTX (8.4); MTX-HD (3.3)
2.0
Guirguis e col, 2012 53 1 214c 64 anos (mediana)
70.6 49.1 20.1 42.6 214/ 0 Sim 17 meses/ 2 meses QTIT-MTX (4.6); MTX-HD (0.9); QTIT-MTX + MTX-
HD (6.9)
3.7
Deng e col, 2013 39 1 599 35,7% (>60 anos)
60.9 31.2 3.0 42.4 294 / 305 Não NA / 8 (CHOP) e 5 (RCHOP) meses
Não 5.3
Da Rocha e col, 2013 54 2 133 52,7 anos (média)
54.1 36.7 10 74.8 26 / 103 NA 7.9 meses / 1.3 meses
QTIT(6.7) 6.7
Aviles e e col, 2013 55 1 e 4 3258 41,7% (>60 anos)
100 92 27.6 91.8 911/ 2347 Não 11.6 meses / NA Radioterapia (3.3); QTIT-MTX+/- Citarabina (8.4);
MTX-HD (9.1)
5.7
Cheah e col, 2014 56 1 e 4 217 d
1- 43; 1- 54 anos; 1- 73; 1- 48; 1- 35; NA 157/217 NA 10.8 meses/ NA 1-27.9;
10
2- 125; 2- 63 anos; 2- 84; 2- 67; 2- 27; QTIT-MTX (19.8); QTIT-MTX + MTX-HD (77.4)
2- 8.0;
3- 43 3- 45 anos (mediana)
3- 88 3- 66 3- 35 3- 2.3
Tomita e col, 2015 57 1 e 5 322 64 anos (mediana)
39.1 29.1 12.7 46.2 322/322 NA 8.2 meses / NA QTIT-MTX (12.4) 3.5
Ferreri e col, 2015 58 1 e 4 e 200 f,g
1- 93; 1- 65; 1- 29; 1- 32 e; 26 (152 pacientes apenas)
1- 23; 200/0 NA 12 meses / 2 meses
QTIT-Citarabina lipossomal (3.5); MTX-HD
(16.5)
1-1;
2- 107. 2- 66. (mediana)
2- 78 2-83 e. 2- 78 2-8.
Schimitz e col, 2016 59
DSHNHL/MInT (Desenvolvimento do
modelo)
1 2164c 58 anos 53 29 NA 53 2164/0 NA 7.2 meses / 3.5 meses
NA 3.0
BCCA (Coorte de validação)
1597 65 anos (mediana)
57 45 NA 49 1597/0 NA 6.7 meses / 2.8 meses
4.4
Savage e col, 2016 60 1 428 65 (mediana)
54.0 NA NA 47.0 428/0 NA NA QTIT-MTX (2.1) 2.1
Klanova e col, 2019 61 (Goya trial)
1 1418 57.4% (>60 anos
75.9 NA NA 57.7 706/0; 712/0 NA 8.5 meses / 5.9 meses
QTIT-MTX+/- Citarabina (9.9)
2.6
Legenda: Método: 1- Excluído os pacientes com Infiltração do SNC ao diagnóstico; 2- Não exclui pacientes com infiltração ao diagnóstico; 3- Coorte apenas com pacientes idosos.; 4- Coorte apenas cm pacientes de alto risco; 5- Somente paciente com recidiva em SNC isolada; CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Predinisona; NA: não avaliado; IPI: Índice prognóstico internacional; QTIT: Quimioterapia intratecal; IPI-A: IPI ajustado para idade; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; a: 49 pacientes não eram LDGCB, após a revisão (incluiu Linfoma Folicular e Linfoma do Manto); b: 37 pacientes secundários a linfoma indolentes, após revisão; c: 82.2% eram LDGCB, outros transformados; d: Estratificação em grupos: 1- RCHOP + MTX IT; 2- RCHOP + MTX IT + EV; 3- HCVAD/ CODOXM/IVAC MTX IT + EV; e: IPI maior ou igual a 2; f: 80% eram LDGCB, outros transformados; g: Estratificação em grupos: 1) Baixo Risco; 2) Alto Risco; h: Obinutuzumab- CHOP
11
1.3- Etiologia e Fisiopatologia
A etiologia da isSNC pelo LDGCB, bem como a completa sequência patológica
de eventos não são completamente estabelecidas.
Estudos iniciais propostos por Griffin e col., em 1971 e Bunn e col., em 1976
sugeriam que o acometimento da medular óssea era o principal mecanismo para a
isSNC. Para estes autores, as células do linfoma que infiltravam a medula óssea,
perfuravam vasos e nervos, seguindo através da dura-máter e aracnoide para os
“espaços de Virchow-Robin", em um mecanismo análogo a isSNC nas leucemias
agudas 5, 7.
Atualmente, sabe-se que as células do linfoma podem atingir o SNC através de
ossos adjacentes ou por crescimento centrípeto ao longo de vasos e nervos – via por
proximidade anatômica – como historicamente proposto. No entanto, apesar da via
anatômica ser mais facilmente entendida e validada, sabe-se que existem outros
mecanismos envolvidos, ao nível genético e molecular, responsáveis por transpor a
BHE, o qual pode se denominar via por seleção clonal 67 – Figura 2.
Estudos retrospectivos e observacionais reforçam a existência de diferentes
mecanismos para isSNC. Descreve-se que a isSNC detectada mais precocemente
(média de 4- 6 meses após o diagnóstico) pressupõe doença preexistente, oculta ao
diagnóstico e disseminação por contiguidade – via anatômica. Já a isSNC
diagnosticada tardiamente (média de um a dois anos após o diagnóstico) favorece o
mecanismo de seleção clonal – pelo microambiente tumoral ou quimioterapia ou ainda
evolução genética. 68-71. No entanto, sabe-se que esses mecanismos não são
estanques e podem ocorrer simultaneamente.
Discute-se ainda, se a quebra/ descontinuidade da BHE poderia ocorrer pela
presença do linfoma (isSNC e LDPSNC). Esta hipótese é favorecida por estudos que
12
demonstraram respostas clinicas em pacientes com LDPSNC submetidos apenas a
tratamentos sistêmicos, que suspostamente não atravessariam a BHE, como
rituximabe 72 e 90Y-anti-CD20 ibritumomab tiuxetan 73.
Estratégias mais recentes, entretanto, favorecem a necessidade de agentes
permeabilizadores da BHE para ação dos quimioterápicos no SNC, notadamente para
LDPSNC 74 75. Dados quanto agentes permeabilizadores na prevenção e/ou
tratamento da isSNC ainda não estão disponíveis, mas são alvos promissores de
estudos futuros.
Postula-se ainda, que mutações no CD79b, MYD88 e desregulação da via
NFkB 76, 77 estariam associadas a maior incidência isSNC. Algumas citocinas também
poderiam ter influencia quanto a migração do linfoma para SNC, como CXCR4,
CXCL12, CXCR5 78, bem como CXCL979. Outros biomaracadores que também
parecem promissores são: ITGA10, PTEN 80, 81.
1.4- Era ritixumabe e o impacto na epidemiologia e fisiopatologia da isSNC
O rituximabe revolucionou o tratamento LDGCB 24, com respostas mais
eficazes e profundas, entretanto, a isSNC continua a ocorrer. Há discordância na
literatura quanto ao impacto do na incidência da infiltração, visto que relativa
estabilidade na incidência de isSNC ao longo dos anos – Tabela 1.
Os estudos de farmacodinâmica demonstram baixa penetração do rituximabe
no SNC (na dose habitual de 375mg/m2), com apenas 0.1% do nível plasmáticos da
droga sendo detectados no liquido cefalo-raquidiano (LCR) 82. Por outro lado, outros
autores sugerem que o rituximabe seria capaz de atingir alguma concentração no
SNC, consequente a quebra da BHE pela presença do linfoma 73 72.
13
Maza e col. 73, em um estudo com LDPSNC, verificaram que o 90Y-anti-CD20
ibritumomab tiuxetan (Zevalin) sistêmico apresentava concentração no SNC (em 4 dos
6 pacientes). Além disso, outros autores também evidenciaram graus de resposta em
LDPSNC com rituximabe intravenoso em monoterapia 72.
No que tange as características da isSNC na era rituximabe, sabe-se que houve
mudanças no padrão de recaída das lesões em SNC. Na era pre-rituximabe as
recidivas tendiam a ser mais precoces, nos primeiros 10-12 meses do diagnóstico e a
maioria das recaídas em SNC eram concomitantes com a sistêmicas. Após a
introdução do rituximabe, descreve-se a infiltração tardia (10 meses até mais de 24
meses) e restrita ao SNC (53.8% versus 10.5%, com e sem rituximabe,
respectivamente) 39, 45, 62 83. Discute-se que esta mudança na isSNC pode ser
secundária a melhora no controle clínico da doença (maiores taxas de resposta
completa), diminuindo a infiltração precoce e por contiguidade 45.
Destaca-se ainda que na era pre-rituximabe o envolvimento meníngeo era mais
frequente (apenas um terço dos casos eram parenquimatosos). Após a
imunoquimioterapia, observou-se a inversão, com predomínio parenquimatoso das
isSNC (76%) 45 39, 44, 45, 53, 83.
A ação do rituximabe na isSNC é defendida pela maioria dos autores,
considerando seus inquestionáveis benefícios na doença sistêmica, além disso, como
previamente discutido, ressalta-se a possível ação direta no SNC, 84, 85 .
14
Figura 2. Apresentação esquemática da disseminação dos linfomas para o sistema nervoso central. A- Disseminação por proximidade anatômica: ocorre crescimento centrípeto ao longo de vasos e nervos atingindo dura-máter e aracnóide. B- Disseminação por seleção clonal: ocorre por seleção de clones mais resistentes ou pela permanência em ”santuários” (ex: testículo) ou por evolução genética. Nesta situação áreas previamente infiltradas por linfoma podem ou não estar presentes.
15
1.5- Aspectos clínicos e diagnóstico
O rastreamento do SNC com exames de imagens e/ ou líquor, não é obrigatório
nos pacientes recém diagnosticados com LDGCB, exceto, nos pacientes
considerados de alto risco pelos índices prognósticos, a serem discutidos nas
próximas sessões.
No entanto, todo o paciente com LDGCB e sintomas neurológicos, no
diagnóstico, tratamento ou ao longo do seguimento clínico devem, obrigatoriamente,
ser avaliado.
1.5.1- Clínica da isSNC
É valido destacar que as síndromes clínicas são diversas e dependem da
localização das lesões.
Os sintomas neurológicos podem decorrer da expansão de lesões intra-
parenquimatosa e/ou hipertensão intracraniana, como cefaleia, confusão e vômitos. A
infiltração meníngea pode cursar ainda paralisia de alguns nervos cranianos. Já o
acometimento de áreas específicas do encéfalo como hipotálamo pode cursar com
hipotermia, secreção inapropriada dos hormônios anti-diuréticos (SIADH), alterações
sensoriais e/ou motoras. Pode haver ainda, acometimento cerebral generalizado com
crise convulsiva e/ ou alterações da marcha 67.
A isSNC também pode ocorrer ainda na medula espinhal, cursando com
paralisia de alguns nervos, além de dor lombar, parestesias, retenção ou incontinência
urinária e fecal 67.
16
1.5.2- Exames de imagem
A neuroimagem é uma ferramenta complementar primordial na avaliação dos
pacientes com doença linfoproliferativa em SNC – isSNC ou LDPSNC67, 86.
O estudo de tomografia computadorizada (TC) do crânio já pode sugerir o
comprometimento, tanto nos casos de lesão intraparenquimatosa, como nos casos de
invasão direta (meníngea/ dural), através da avaliação minuciosa das estruturas da
base do crânio 87.
Entretanto, é o estudo de ressonância magnética (RM) do crânio com contraste
o método de escolha na investigação complementar. As lesões linfoproliferativas em
SNC apresentam características que se correlacionam com sua alta celularidade nos
estudos de anatomia patológica. Estas lesões apresentam baixo sinal nas sequências
ponderadas em T2/FLAIR, uma impregnação homogênea ao gadolínio, e restrição à
livre movimentação das moléculas de água na sequência de difusão (DWI), todas
estes dados corroboram com a hipercelularidade tumoral 88.
Nos casos de doença meníngea, as alterações são mais sutis, e por isso
habitualmente podem não ser visualizadas na TC do crânio. No estudo de RM do
crânio pode-se observar lesões/espessamentos focais com baixo sinal em T2/FLAIR
na dura-máter, material com alto sinal em FLAIR nos sulcos da alta convexidade
cerebral e/ou disseminação subependimária nas paredes do sistema ventricular, todas
estas alterações também apresentando impregnação anômala ao gadolínio 88
Do ponto de vista da imagem é importante a classificação entre doença
parenquimatosa, leptomeninge ou ambas, tendo em vista a possível especificidade do
tratamento. A infiltração parenquimatosa pode comprometer a cortical e substância
branca subcortical e/ou as estruturas centrais do encéfalo. Já a infiltração
leptomeníngea pode ser classificada de acordo com o comprometimento da
17
leptomeninge, da dura-máter, da região subependimária e/ou dos nervos cranianos
87.
É importante salientar que os achados de TC e RM na isSNC e LDPSNC são
indistinguíveis, tornando impossível diferenciar estas entidades baseado em
neuroimagem, para tanto, é imprescindível uma história clinica adequada 89 .
No que tange reprodutibilidade, Qin e col., em 2018 86 avaliaram sensibilidade,
especificidade e acurácia dos exames de imagem com pacientes comprovadamente
diagnosticados com LDPSNC. Segundo estes autores a acurácia da TC foi de 82.8%,
da RM 83.9% e das modalidades em conjunto foi de 89.9%. Isto reforça, portanto, a
importância de combinar metodologias.
Cabe ainda salientar a importância da neuroimagem não apenas no momento
do diagnóstico, mas também, durante o acompanhamento das lesões, assim como
quanto a resposta a quimioterapia versus progressão.
1.5.3- Confirmação diagnóstica
A despeito da clinica e dos exames de imagem poderem sugerir fortemente o
acometimento secundário do SNC, é mandatório a confirmação histológica e/ ou
citológica (se possível com imunofenotipagem) 67.
Sabe-se que a citologia oncótica tem alta especificidade, entretanto, esta
associada com baixa sensibilidade (20-60% de resultados são falso negativos). Além
disso, há dificuldade na interpretação pela baixa celularidade. Já a imunofenotipagem,
apesar de mais difícil análise e execução, é capaz de aumentar muito sensibilidade,
mesmo em amostras pobres (de 6% para 22%, comparando citologia versus
imunofenotipagem). A maioria dos autores, entretanto, sugere novamente a utilização
combinada das duas técnicas 90.
18
É valido ressaltar que casos com LDGCB já confirmados previamente por
biopsia, em que as imagens sejam sugestivas e haja rápida deterioração clinica, bem
como dificuldade técnica na realização do exames “padrão-ouro”, a discussão quanto
rápido início de tratamento é permitida e recomendada 67.
1.6- Fatores de risco (clínicos, laboratoriais e biológicos)
A isSNC permanece, nos os dias atuais, como evento catastrófico, com
evolução para óbito na grande maioria dos casos 59. O desafio permanece na
adequada caracterização dos fatores de risco e na seleção dos subgrupos de alto
risco para profilaxia e/ou intensificação do tratamento 45 39.
A definição precisa dos fatores de riscos já foi estudado por inúmeros trabalhos
como pode ser observado na Tabela 2 (Referências: 39, 42, 44-46, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 59-61).
Os mais clássicos são DHL, estádios avançados e sítios extranodais específicos
(como testículo, medula óssea, rim e seios paranasais) e o índice prognóstico
internacional – IPI 91. No entanto, é valido destacar que se tratam de estudos
retrospectivos, alguns ainda na era pre-rituximabe 39, 42-45, 54 e, portanto, com baixas
taxas de reprodutibilidade.
Hollender e col., em 2002 37, em um estudo com LNH foi um dos primeiros a
tentar definir um modelo para predizer isSNC. Os fatores considerados foram: idade
>60 anos; DHL elevado; albumina baixa; envolvimento retroperitoneal e >1 sítio
extranodal. Pacientes com mais que quatro destes fatores apresentavam um risco
maior que 25% de desenvolver recidiva em SNC, em cinco anos e, portanto, deveriam
receber profilaxia. No entanto, não diferenciava os subtipos de linfoma, o que
possivelmente incorria em erros.
19
É valido ressaltar ainda que apesar da infiltração ser muito grave e
determinante de prognóstico, sua incidência é baixa, o que dificulta a realização de
estudos clínicos, prospectivos e randomizados para definição acurada de riscos 68.
Ademais, a profilaxia realizada não é isenta de risco (quimioterapia intratecal ou
drogas que atravessam a barreira hemato-encefálica) incluindo neurotoxicidade
grave, o que aumenta a necessidade de individualização dos subtipos de linfoma e
estratificação dos pacientes 67.
Schmitz e col., em 2016 59 definiriam o CNS-IPI (Central Nervous System-
International Prognostic Index), escore prognostico robusto com mais de três mil
pacientes, desenvolvido na coorte do German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma
Study Group / MabThera International Trial - DSHNHL/MInT, posteriormente validado
no banco de dados da British Columbia Cancer Agency Lymphoid Cancer - BCCA.
Trata-se de um escore que atribui um ponto para as seguintes variáveis considerada
de alto risco para isSNC: rim e adrenal; idade > 60 anos; DHL elevado; estadio III-IV
e >1 sítio extranodal. Pacientes são então estratificados em 3 subgrupos: baixo risco
(1 ponto); risco intermediário (2 e 3 pontos) e alto risco (4 a 6 pontos), com taxas de
isSNC em dois anos de 0.6%; 3.4% e 10.2%, respectivamente. Segundo estes
autores, pacientes com alto risco deveriam ser submetidos a investigação direta do
SNC (exames de imagem e líquor, de preferência com imunofenotipagem) e, por
conseguinte, profilaxia. Duas exceções são descritas, pacientes de baixo risco e
envolvimento testicular e pacientes com risco intermediário e envolvimento de rim e
adrenal. Estes casos devem ser individualizados e possivelmente submetidos a
investigação específica para SNC e realização de profilaxia.
Como descrito previamente, alguns sítios extranodais são preditores
independentes para isSNC: mama, útero, testículo e rim/adrenal. Mama e útero não
20
parecem entrar nos escores de risco pela baixa frequência, apesar serem descritos
como fatores de risco independente por outros autores 92,93,94. Rim e adrenal foram
incluídos no modelo do CNS-IPI 59, enquanto que testículo, não, apesar ser fator de
risco independente na coorte de validação da BCCA.
Sabe-se que as taxas de isSNC em paciente com infiltração testicular podem
atingir 12-25%, mesmo em estádios iniciais e apresentarem-se tardiamente (até 10
anos após a orquiectomia) 95, 96. Sugere-se que exista uma relação fisiopatológica
entre o acometimento do testículo e SNC. Ambos são LDGCB-CBA / NCG e
frequentemente carreiam mutações no MYD88, amplificação no NFKBIZ e
desregulação no BCL-6 97. Além disso, é descrito alteração em moléculas de adesão,
que facilitaria a ocorrência no SNC e testículo, bem como aumento na expressão de
PD-L1 e PD-L2 facilitando o escape da resposta imune 97, 98.
Ademais, o número de sítios extranodais também parece exercer papel
independente como fator de risco. El-Galay e col., em 2017 99 avaliaram o número de
sítios extranodais em uma coorte independente de 1532 pacientes com LDGCB, cujo
estadiamento foi realizado com PET-CT. Estes autores observaram uma estreita
correlação entre o número de sítios extranodais e isSNC. Pacientes com três ou mais
sítios (>2) extranodais apresentavam um risco isSNC de até 15.2% em dois anos.
Segundo os autores valores preditivos foram semelhantes ao CNS-IPI e este modelo
seria mais facilmente utilizado.
Cada vez mais fatores biológicos, além dos clínicos, parecem influenciar nas
definições de riscos e, o conhecimento nesta área avança rapidamente, o que inclui a
isSNC.
Cox e col., em 2014 76 descreveram que a presença de gamopatia monoclonal
IgM (LDGCB secretores de IgM), estava associada com LDGCB-NCG e mutação no
21
MYD88, o qual definia um subgrupo de pior prognóstico, inclusive com maior risco de
isSNC 7/17 casos – 41% de isSNC.
Ademais, Savage e col., em 2016 60 descreverem que a dupla expressão de
MYC e BCL2 (por imunohistoquimica) em pacientes com LDGCB (sem a presença
das respectivas translocações) foi considerado fator de risco independente para
isSNC (9.7% em dois anos), o qual foi independente da COO e do CNS-IPI. Para estes
autores, a dupla expressão deveria ser considerada como fator de risco,
especialmente naqueles pacientes com CNS-IPI intermediário, que não receberiam
profilaxia habitualmente.
Neste mesmo contexto, de integrar biomarcadores (COO) ao CNS-IPI, Klanova
e col., em 2019 61 descreveram que CNS-IPI 4 (alto) e LDGCB-CBA ou inclassificável
(por gene expression profile) estavam associados de forma independente à isSNC.
Categorizaram 3 subgrupos de risco atribuindo um ponto para CNS-IPI alto e um ponto
para LDGCB-CBA / inclassificável. Verificou-se que os paciente com baixo (0 pontos),
intermediário (1 ponto) e alto risco (2 pontos) apresentavam taxas de recaída em SNC,
em 2 anos de: 0.4%; 4.4%; e 15.2%, respectivamente. Para estes autores, entretanto,
a dupla expressão MYC e BCL2 (por imunohistoquimica) não foi capaz de definir uma
população de mais alto risco, contrapondo-se ao estudo anterior de Savage e col. 60.
Klanova e col., sugerem que novos estudos devem ser realizados para esclarecer tal
divergência, entretanto, ressalta uma alta incidência de pacientes de alto risco em sua
coorte, em que a frequência de duplo expressores também é maior.
Predizer risco permanece um desafio, escores de riscos não são
determinísticos e cada vez mais deve-se utilizar aspectos clínicos, histopatológicos e
biológicos integrados para indicação da profilaxia para SNC.
22
Tabela 2. Fatores de risco das principais coortes da literatura para isSNC em LDGCB
Autor, ano Fatores de risco (Análise multivariada)
Feugier e col, 2004 (GELA) 42 ECOG >1; IPI-A
Shimazu e col, 2009 44 Idade >60; >1 sitio extranodal; medula óssea; DHL elevado; rituximabe Villa e col, 2010 (BCCA) 45 Estadio IV; rim; testículo; rituximabe Abramson e col, 2010 46 >2 Sítios extrandais; DHL elevado;
Chihara e col, 2011 48 Massa bulky; sítio extranodal; linfócito < 1.0 x 109; recidiva extra SNC
Tai e col, 201149 ECOG>1; menos que RC; testículo; rim; mama Tomita e col,2012 51 Mama; adrenal; osso Guirguis e col, 2012 53 Testículo Deng e col, 2013 39 DHL elevado; mama; testículo; rituximab Da Rocha e col, 2013 54 Sexo masculino; menos que RC Cheah e col, 2014 56 Tratamento administrado
Tomita e col, 2015 57 Pele; >1 sítio extranodal
Schimitz e col, 2016 59
DSHNHL/MInT (Desenvolvimento do modelo) Idade > 60 anos; DHL elevado; ECOG>1; estadio III-IV; rim e adrenal; pele BCCA (Coorte de validação) DHL elevado; >1 sitio extranodal; rim e adrenal; medula óssea; testículo e órbita Savage e col, 2016 60 Dupla expression: MYC and BCL2 Klanova e col, 2019 (Goya) 61 CNS-IPI4; LDGCB-CBA ou inclassificável
23
2. OBJETIVO E JUSTIFICATIVA
24
O presente trabalho tem como o objetivo reproduzir e validar o escore CNS-
IPI59 fora do cenário de estudos clínicos, bem como, propor um algoritmo para
profilaxia da isSNC.
Sabe-se que o processo de validação de escores previamente certificados local
ou internacionalmente tem a intenção de assegurar a qualidade do instrumento e de
sua utilização na prática clínica diária, neste caso em específico, predizer risco de
isSNC nos pacientes com LDGCB.
Ressalta-se neste processo oportunidade de revisão das variáveis do escore e,
se necessária inclusão / modificação destas. Ademais, leva-se em consideração as
especificidades genéticas, ambientais e sociais da população.
25
3. RESULTADOS
26
Real life CNS-IPI score validation: a retrospective analysis of two centers in Brazil
outside of clinical trial.
Fischer, T1,2; Zing, NPC1; Fortier SC1; Schmidt, J2; Silveira, TB 1,2; Chiattone, CS1.
1- Hematology Department, Santa Casa de São Paulo Medical School
2- Hematology-oncology Department, Ac Camargo Cancer Center São Paulo
Keywords: lymphoma; Non-Hodgkin lymphoma; central nervous system; rituximab;
methotrexate; intrathecal
Address for correspondence
Thais Fischer, MD
Ac Camargo Cancer Center
Rua Professor Antonio Prudente, 211
São Paulo, SP, Brazil
01509-010
E-mail: [email protected]
Tel: 11- 21895000
27
INTRODUCTION
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of Non-
Hodgkin lymphoma (NHL) corresponding to one third of the cases 1 . Treatment has
improved over the years and can achieve 70% of survival (OS) in five years 2, 3.
Despite all progress in this field, central nervous system infiltration (CNSi) still
occurs. A relatively unaltered incidence has been observed over the years, ranging
between 2-10% 4-20 . In spite of CNSi being a relatively rare event, it is considered a
devastating complication with lowers responses, refractoriness to treatment and
death in the majority of the cases 21-23 . Thus, CNSi is an unmet medical need.
Defining high-risk patients who consequently need prophylaxis seems to be
the most adequate approach 24, 25. Different risk models have been described over
the years 20, 26-28. It is known that all of them are based on retrospective studies
which included clinical and laboratorial findings only, which can always incur in
errors. However, while more precise risk factors are not daily-practice available,
such as molecular 29-32, clinical models would still be useful on defining risk and on
deciding therapy strategies.
In this way, central nervous system international prognostic index (CNS-IPI)
is a robust and well-designed model. This score has been developed by the German
High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group/ MabThera International Trial -
DSHNHL/ MinT, and validated by the British Columbia Cancer Agency Lymphoid
Cancer – BCCA. CNS-IPI consists of the individual international prognostic index –
IPI factors (age>60; lactate dehydrogenase – LDH > normal; Eastern Cooperative
Oncology Group – ECOG >1; Stage III-IV; Extranodal involvement >1) and
involvement of kidney and/or adrenal glands, totalizing six risk factors (1 point to
each factor). This model stratified patients in three-risk group model (low,
intermediate and high risk) and demonstrated a 2-year rate of CNS disease of 0.6%,
3.4% and 10.2%, respectively 20.
Therefore, the objective of the present study is to evaluate CNS-IPI score
regarding reproducibility and validity of the model in a heterogeneous cohort
outside of clinical trial.
28
METHODOLOGY
Patients inclusion and exclusion criteria
This retrospective research study was approved by the Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo Medical School (SCMSP) and Ac Camargo Cancer Center
(ACCC) Ethics Committee (Supplement Figure 1 and 2). All participants were
studied in accordance with the Helsinki declaration and the Nuremberg code, also
respecting the Brazilian National Health Council (Resolution CNS 466/2012). The
study was conducted after informed consent being signed (Supplement Figure 3).
Since this study included two different institutions, the selection of patients
was distinct in order to have a comparable cohort. At the SCMSP patients were
selected using pathology base, and at ACCC the information system was used to
reach for C85 - international disease code and/or for “diffuse large B cell”. Patients
were deemed eligible for the analysis if they were sequentially diagnosed with
primary DLBCL, between January 2007 and January 2016. Also, if patients had
complete chart data, pathological review and had started treatment at the
respective institution (SCMSP or ACCC).
Patients were excluded if they had primary mediastinal lymphomas; primary
CNS lymphoma and secondary CNS infiltration at diagnosis. They were also
excluded if they were less than 18 years old; had human deficiency virus (HIV); were
treated without rituximab-based chemotherapy or; had been followed less than one
month, unless those started on treatment, considered early deaths
(Supplement Figure 4 A, B and C).
Patients treatment and CNS prophylaxis
Patients were submitted to physical examination, routine chemistry profiles
and images such as computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI)
and/or fluorodeoxy-glucose-positron emission tomography (FDG-PET). Bone
marrow biopsy was performed by physician decision to complete staging.
Lymphoma staging was defined according to the Ann Arbor system 33 and patients
were also categorized by the international prognostic index – IPI 34 at baseline. All
patients were treated with rituximab-based chemotherapy, mostly R-CHOP
(rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone).
Chemotherapy modifications or number of chemotherapy courses were defined
29
according to patient performance status and stage of the disease. Response to
chemotherapy followed the Revised International Working Group response criteria
35, 36.
Given the retrospective nature of the study and due to inexistence of CNS
prophylaxis protocol at both institutions (SCMSP and ACCC), CNS prophylaxis was
administered according to physician’s decision. Prophylaxis included at least one
cycle of metotrexate (12-15mg) plus dexamethasone (4 mg) intrathecal with or
without intrathecal citarabine 40mg. Methotrexate high-dose (MTX-HD) 3.0-
3.5g/m2 intravenous was also included.
CNS infiltration
CNS infiltrations were diagnosed by liquor (positive cytology and/or
immunophenotype), CT, MRI and/or FDG-PET, requested only in symptomatic
patients when secondary CNS infiltration was clinically suspected. Confirmed cases
were classified as parenchymal, leptomeningeal or both, following Halderson et al
classification 37.
Statistical analysis
Patient characteristics were summarized by average, medians and ranges for
continuous variables and frequencies, and percentages for categorical variables.
Patient characteristics were compared among patient groups using Mann-Whitney
test for continuous variables and Chi-square test / Fisher’s exact test for categorical
variables.
For survival analysis Kaplan-Meier method was utilized. Overall survival (OS)
was calculated from the date of pathological diagnosis to death, or to the last date of
follow-up, while Time to CNS relapse (TTCNS) was calculated from the date of
pathological diagnosis to CNS relapse, or death, or to the last date of follow-up (the
last two were censored). Impact on survival of clinical and therapeutic variables was
evaluated by comparing the survival curves by means of the log-rank test.
Difference between groups was determined by univariable analysis using Chi-
square test or Fisher’s exact test. Moreover, the differences were analyzed
considering time to the event using Kaplan-Meier method and log rank test.
30
Cox model was used to analyses of potential risk factor. Univariate analysis
followed what was described by the original CNS-IPI 20 (IPI factors individually and
kidney/adrenal). For multivariate analysis, we included variables with p value < 0.1
or those clinically important.
Validation of the CNS‐IPI was assessed by graphical comparison between our
results of Kaplan‐Meier curves (risk stratification groups: low, intermediate and
high risk) and those previously defined by CNS‐IPI 20 and by calibration.
Significance level was fixed at 5% for all tests. Statistical analyses were
performed using IBM SPSS Statistics version 23.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and
R software version 3.4 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
RESULTS
Patients characteristics
From January 2007 to January 2015, 388 patients were diagnosed with
primary DLBCL at the SCMSP. After inclusion and exclusion criteria described at the
methods section, 151 patients were available for analysis. At the same period, 403
patients were diagnosed with primary DLBCL at ACCC. Using the same inclusion and
exclusion criteria, we obtained 171 patients. Therefore, the total DLBCL available
patients for analysis were 322. Distributions between the two institutions were of
55% at ACCC vs. 46% at the SCMSP. The detailed consort is available in Supplement
Figure 4 A, B and C. Histogram with number of patients/ years at the SCMSP and at
ACCC is also available in Supplement Figure 5
Analyzing the entire cohort and the group of patients with or without CNS
infiltration
Patient characteristics are summarized in Table 1. Considering the entire
cohort, median follow-up was 60 months (ranging from 57 to 64) and median age
was 58 years. There was similar distribution between male and female (47.8 vs.
52.2, respectively), and also similar distribution between localized (stage I-II) and
advanced disease (stage III-IV), 47.2 vs. 51.2%, respectively. More than half of
patients were low or low-intermediate IPI (59.6%) and low and intermediate CNS-
IPI 0-3 (77.6%). The minority was submitted to CNS prophylaxis (19.9%), and the
majority achieved complete response at the end of therapy (73.3%).
31
We observed that most of the characteristics of the cohort without CNSi were
comparable or even equivalent to the entire cohort, however there was statistical
difference between patients with CNSi and without CNSi in some specific
characteristics. Patients with CNSi had higher IPI- 4-5 (57.1% vs. 8.3%, p <0.000),
higher CNS-IPI (57.1% vs. 10.2%, p= 0.001), and most of them did not achieve
complete response at the end of therapy (42.9% vs. 12.1%, p <0.000). In addition,
patients with CNSi had a tendency of higher LDH (85.7% vs. 46.0%, p=0.054), 3 or
more extranodal sites (42.9% vs. 4.4%, p=0.006), and specific sites such as: adrenal
/ kidney involvement (28.6% vs. 4.1%, p=0.037).
CNS infiltration time and characteristics
A total of 7 patients experienced CNSi, characterizing an incidence of 2.17%
(7/322). The median time from diagnosis of DLBCL to CNSi was six months (range
2-52 months), while the median time of CNSi to death was 19 days (range 0 days -
9.3 months). Four patients presented with brain parenchymal involvement, two
patients presented with leptomeningeal disease and one patient presented with
both (Table 2). CNS-IPI was retrospectively calculated for these patients.
Patients without and with CNSi – comparison between groups and risk factors
Comparison between groups demonstrated at baseline that LDH, number of
extranodal sites, IPI, kidney/ adrenal were statically different in patients without
and with CNSi (Table 1). Furthermore, regarding treatment, absence of complete
response was also statistically different.
Differences between patients without and with CNSi were also analyzed
considering time to the event and we similarly obtained: LDH (p=0.029), number of
extranodal sites (p<0.000), IPI (p<0.000), kidney/ adrenal (p<0.000) and
complete response at the end of treatment (p<0.000). In addition, orbital
involvement (p<0.000) and positive BM biopsy (p=0.049) were more frequent in
patients with CNSi (Figure 1).
A univariate and multivariate analysis model was also performed in our
cohort. However, our results should be evaluated with caution, given the small
number of events/ relapses (7/322) and the existence of 6 predictors in the original
32
model (age>60; LDH > normal; ECOG >1; Stage III-IV; Extranodal involvement >1;
kidney and/or adrenal glands) – Table 3 A and B.
A demonstrative table comparing our univariate and multivariate
results with CNS-IPI model (including original model and validation cohort) can be
seen in Table 4.
Validation of CNS-IPI score
The CNS-IPI model stratified patients in a three-risk group model (low [0-1
points], intermediate [2-3 points] and high risk [4-6 points]) and demonstrated a 2-
year rate of CNS relapse of 0.6%, 3.4% and 10.2%, respectively. In our cohort, we
respected the same stratification – low, intermediate and high risk. Similarly, the 2-
year rate of CNS relapse was of 0.0%, 0.8% and 13.8%, respectively (Figure 2).
In the original CNS-IPI score, 55% of patients with CNS relapse belonged to
the high-risk group and 40%, to the intermediate-risk group. Our cohort observed
similar distribution: 57.1% of patients with CNS relapse were in the high-risk group
and 28%, in the intermediate-risk group. We also had 14.3% (1/7 cases) of non-
available data.
Calibration of CNS-IPI model was also performed. First, we calculated the
CNSi probability in 2-years for the entire cohort (CNS-IPI original model). Then we
compared the estimated probability with the events observed in our cohort (real
probability). Based on the results a calibration curve was built. This analysis,
however, is limited by the small number of events (7 patients with CNSi) – Figure 3.
CNS Prophylaxis
The majority of patients without CNSi were not submitted to any modality of
CNS prophylaxis (80.5%), while almost half of patients with CNSi (42.9%) were
submitted to some modality of CNS prophylaxis (MTX-HD 28.6%; Intrathecal +
MTX-HD 14.3%), p <0.000 – Table 1.
CNS prophylaxis was administered according to physician’s decision, due to
inexistence of an institutional protocol at SCMSP and ACCC. We sought to
understand the rational to perform CNS prophylaxis by calculating CNS-IPI
retrospectively– Table 5 and Figure 4. We observed that the majority of patients
33
considered high CNS-IPI high risk were not submitted to prophylaxis (61.1% vs.
13.9%, p=0.015).
Comparison between the types of CNS prophylaxis applied would be
inadequate in our study considering there was only 7 events (2.17% incidence of
CNSi)
Survival
The median overall survival (OS) for the entire cohort was not reached and
was estimated in 88% in 5 years (average: 8.8 years [95% CI:8.3-9.3]). OS in ACCC
cohort was estimated in 86% in 5 years (average: 8.6 years [95% CI:8.1-9.1]) and
OS in SCMSP cohort was estimated in 74% in 5 years (average: 8.1 years [95%
CI:7.3-8.9]). There was a statistical survival difference between the cohort of
patients without or with CNSi. Median OS for patients without CNSi was not reached
(average: 9.0 years [95% CI:8.5-9.5]) while median OS for patient with CNSi was of
8 months (95% CI: 2.8- 13.1). Log-rank p<0.000 (Figure 5).
DISCUSSION
Central nervous infiltration in diffuse large B cell lymphoma is still a rare
event. Nevertheless, when it occurs it is associated with a dismal prognosis with
almost all patients evolving to death. It is usually an early event in the natural history
of DLBCL, with the majority of the cases been diagnosed while finishing first line
therapy (within six months) 21, 24, 38, 39.
In accordance with information previously published in the rituximab era, our
cohort demonstrates 2.17% of CNSi and parenchymal involvement as the most
common presentation 7 6, 7, 14, 40. Moreover, our results also demonstrated its
catastrophic evolution with a median time of 19 days between CNSi and death.
Thus, prediction at diagnosing which patient is in higher risk may guide more
intensive approaches such as CNS prophylaxis, which has already been proved do
reduce the incidence of CNSi 19. In this scenario prognostic indexes are of value.
Based on clinical and laboratorial findings, they aim to stratify patients and possibly
standardize practices such as more preemptive CNSi diagnosis and prophylaxis.
Over the years, many scores have been proposed 26 34 and, more recently, CNS-IPI
20.
34
It is well known, especially in the era of precision medicine, that clinical scores
are not perfect. They are usually built based on retrospective data, including only
clinical and laboratorial findings, which are often not reproducible.
In addition, CNS-IPI has been developed in the scenario of clinical trials
(DSHNHL/MInT), which can intrinsically carry selection bias. However, to make
CNS-IPI a powerful instrument, it has already been validated at BCCA dataset 20.
Despite all the disadvantages of a clinical and laboratorial score, they would
continue to be a useful instrument in daily practice, while more accurate model, such
as molecular ones 41, 42, do not became routinely available.
Therefore, the rationale for validating risk scores after its design is to
determine its utility in a different environment, with geographic and genetic
specificities, and also to guarantee the safety and reproducibility in daily practice.
In our cohort CNS-IPI adequately stratified patients. The 2-year rate of CNS relapse
in our cohort, compared to the original CNS-IPI model, was, respectively: 0.0% vs.
0.6% for low risk; 0.8% vs. 3.4% for intermediate risk; and 13.8% vs. 10.2% for high
risk (Figure 2).
With the same objective of the present study, CNS-IPI has also been validated
in a large Asian dataset, in which it was considered an adequate tool for risk
stratification 43.
To build the CNS-IPI score, a risk factor model has been cautiously proposed
at DSHNHL/MInT and this was also performed at the BCCA cohort 20. However, in
our cohort, given the small number of events (seven cases of CNSi), producing a risk
factor model was a limitation. Only kidney/ adrenal was able to predict risk in our
univariate analysis k. Even so, we statistically compared the groups of patients
without and with CNSi and observed differences in the following characteristics:
LDH, number of extranodal sites, IPI, kidney/ adrenal, BM and orbit. Respecting the
different methodology, it presented a result similar to the risk factors proposed by
the original study, reinforcing the importance of these baseline characteristics to
CNSi (Table 1).
Kidney/ adrenal, BM and orbit were different in patients without and with
CNSi in our cohort. Also. It is important to emphasize that in the original CNS-IPI
(DSHNL/MInT and BCCA cohorts), extranodal sites were different in the
multivariable analysis, as follows: kidney/adrenal and skin (in DSHNL/MInT
35
cohort) and testis, pericardium, orbit and BM (in BCCA cohort). Kidney and adrenal
were included in the CNS-IPI prognostic score; however, testicular involvement was
not (Table 4) 20. It is already known that patients with testicular involvement have
a higher risk of CNSi, which can achieve an incidence of 12-25%, even as late event
(10 years after the first line therapy) 44, 45. This reinforces that CNS-IPI score is a
tool to guide therapy but, as always, it is still necessary to individualize and
personalize therapy.
Other groups are still trying to study other characteristics aspects to increase
the power of CNS-IPI, such as cell of origin (COO) and BCL2 and MYC expression 28,
46. Others are studying isolated characteristics which can predict CNSi, such as the
number of extranodal sites > 2 27. In our study, the number of extranodal site 3
detected by CT and/or PET-CT was also a different characteristic between patients
without and with CNSi (p<0.000) (Figure 1).
After defining high-risk patients, CT/MRI, lumbar puncture (with
immunophenotype) and CNS prophylaxis should be proponed to patients. This
approach increases the diagnosis of occult disease, and CNS prophylaxis can
decrease the incidence of CNSi, specifically with high-dose methotrexate (MTX-HD)
8 18 19. Our data showed that the majority of patients without CNSi were not
submitted to any modality of CNS prophylaxis (80.5%). Meantime, less than half of
patients with CNSi (42.9%) were submitted to some modality of CNS prophylaxis
(MTX-HD or Intrathecal). Considering the small number of events (7/322), the
impact of each specific CNS prophylaxis cannot be analyzed.
CNS-IPI was retrospectively calculated in patients without and with CNSi and
we observed by the new prognostic score, more high-risk patients (up to 50%)
would have been benefited by CNS prophylaxis. This favor the relevance of a
systematic protocol to guide prophylaxis (Table 2 and 5, Figure 4).
It is known that CNSi carries a dramatic outcome with a median OS of 8 months
(95% CI: 2.8- 13.1), which was also demonstrated by others 4, 5, 7-9, 11, 13-15, 19, 20, 40 . On
the other hand, OS for the entire cohort was estimated in 88% in 5 years (average:
8.8 years [95% CI:8.3-9.3]). The excellent results of patients with DLBCL treated
with RCHOP-based chemotherapy have already been shown for more than 20 years
2.
36
Despite CNSi being an early and high mortality event, in terms of frequency it
is an exception. Therefore, we should be careful not to delay a highly curative
treatment to perform a prophylaxis of a rare event.
Our analysis is limited by its retrospective design. A similar shortcoming is
true of others previously published analyses. The retrospective analysis might
result in bias of patients’ selection, confounding factors and missing data. More
studies are still necessary in the field. Risk factors which include clinical and
biological factors would better segregate higher risk patients.
New drugs such as ibrutinib 47 and lenalidomide 48, 49, which can cross the
blood barrier area promising in this area and their combination with RCHOP
backbone, may change the paradigm of CNSi.
CONCLUSION
CNSi in patients with DLBCL treated with rituximab-based chemotherapy
remains a rare but devastating complication. Despite the limitation of all prognostic
index, which include CNS-IPI, they are of value to stratify patients and to standardize
practice. Our study reinforces the validity and reproducibility of CNS-IPI, specific
outside of clinical trials. Also guarantee the safety of CNS-IPI use in daily practice.
Our results demonstrate that almost 80% of patients are low or intermediate risk of
CNSi with no need of interventions. Those considered high risk would benefit from
more intensive diagnosis and prophylaxis approach. Furthermore, it is important to
emphasize that CNS-IPI score is a tool to guide therapy but, as always, it is still
necessary to individualize and personalize therapy.
ACKNOWLEDGMENT
This study was funded by a Grant from the Coordination for the Improvement of
Higher Education Personnel (CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal
de Nível Superior)
DISCLOSURES
The authors declare that they have no conflict of interest.
37
TABLE AND FIGURE LEGENDS
Table 1. Patients characteristics, including group with and without central nervous
system infiltration. Statistical analysis.
Table 2. Central nervous system infiltration time and characteristics.
Table 3 A and B. Univariate and Multivariate analysis.
Table 4. Comparison between our cohort and CNS-IPI (original model and validation
cohort).
Table 5. CNS-IPI retrospectively calculated in patients submitted to CNS-
prophylaxis.
Figure 1. Baseline characteristics in ppatients without and with central nervous
system infiltration considering time to the event
Figure 2. Validation of the CNS‐IPI assessed by graphical comparison: our results of
Kaplan‐Meier curves and those previously defined by CNS‐IPI.
Figure 3. CNS-IPI calibration curve
Figure 4. CNS-IPI retrospectively calculated in patients submitted to CNS-
prophylaxis.
Figure 5. Overall survival. Patients without and with CNSi
38
TABLES
Table 1.
TOTAL N (%)
PATIENTS WITHOUT CNSi N (%)
CNSi N (%)
p-value
322 (100) 315 (100) 7 (100)
Median follow up (months)
60 (57-64)
ACCC SCMSP
171 (53.1) 151 (46.9)
168 (53.3) 147 (46.7)
3 (42.9) 4 (57.1)
0.710
Public system
Private system
183 (56.8) 139 (43.2)
179 (56.8) 136 (43.2)
4 (57.1) 3 (42.9)
0.648
Average age (years) 56 (19-94) 56 (19-94) 62 (42-75) 0.297
Median age (years) 58 (19-94) 58 (19-94) 65 (42-75) 0.297
Male Female
154 (47.8) 168 (52.2)
153 (48.6) 162 (51.4)
1(14.3) 6 (85.7)
0.123
Age of diagnosis < 60 years
> or equal 60 years
174 (54.0) 148 (46.0)
172 (54.6) 143 (45.4)
2 (28.6) 5 (71.4)
0.254
High LDH 151 (46.9) 145 (46.0) 6 (85.7) 0.054
ECOG** (256pts) 0-1 > 2 NA
221 (68.6) 35 (10.9)
218 (69.2) 34 (10.8)
3 (42.9) 1 (14.3)
0.447
Stage I- II
III- IV NA
152 (47.2) 165 (51.2)
5 (1.6)
150 (47.6) 160 (50.8)
5 (1.6)
2 (28.6) 5 (71.4)
0.451
Number of extranodal sites 0-1 2
3 or more
274 (85.1)
31 (9.6) 17 (5.3)
270 (85.7)
31 (9.8) 14 (4.4)
4 (57.1) 0 (0.0)
3 (42.9)
0.006
Bulky mass** Yes No
93 (28.9)
229 (71.1)
89 (28.3)
226 (71.7)
4 (57.1) 3 (42.9)
0.110
B symptoms 148 (46.0) 143 (45.4) 5 (71.4) 0.257
Positive BM 28 (8.7) 26 (8.3) 2 (28.6) 0.125
Kidney/Adrenal 15 (4.7) 13 (4.1) 2 (28.6) 0.037
Lung/ Pleura 33 (10.2) 33 (10.5) 0 (0.0) 0.466
Peritoneum 5 (1.6) 5 (1.6) 0 (0.0) 0.737
Testis 4 (1.2) 4 (1.3) 0 (0.0) 0.764
Orbit 3 (0.9) 2 (0.6) 1 (14.3) 0.64
IPI 0-1 2 3
4-5 NA
118 (36.6) 74 (23.0) 64 (19.9) 30 (9.3)
36 (11.2)
118 (37.5) 72 (22.9) 64 (20.3) 26 (8.3)
35 (11.1)
0 (0.0)
2 (28.6) 0 (0.0)
4 (57.1) 1 (14.3)
<0.000
CNS-IPI 0-1 2-3 4-6 NA
117 (36.3) 133 (41.3) 36 (11.2) 36 (11.2)
117 (37.1) 131 (41.6) 32 (10.2) 35 (11.1)
0 (0.0)
2 (28.6) 4 (57.1) 1 (14.3)
0.001
39
Type of CNS prophylaxis None
Intrathecal MTX-HD
Intrathecal + MTX-HD
258 (80.1) 52 (16.1)
7 (2.2) 5 (1.6)
254(80.6) 52 (16.5)
5 (1.6) 4 (1.3)
4 (57.1) 0 (0.0)
2 (28.6) 1 (14.3)
<0.000
Complete response at the
end of treatment Yes Não NA
236 (73.3) 41 (12.7) 45 (14.0)
236 (74.9) 38 (12.1) 41 (13.0)
0 (0.0) 3 (42.9) 4 (57.9)
<0.000
Table 2.
Patient Age (years),
Sex
Ann Harbor Stage, B
symptoms (A/B); Bulky
Extranodal CNS- IPI A
CNS prophylaxis
was indicated
(baseline)?
Classification of CNS relapse
Time to relapse
CNS (months)
Time to CNS to
death or last
contact (days)
OS (months)
1 75y, F IVB Uterus NA No Parenchyma - cerebellum
52 0 52
2 73y, F IA No 4 No Parenchyma + Meninges –
Cranial nerves
3 19 4
3 42y, F IVB; Bulky BM 4 No Cerebral spinal fluid
8 1 8
4 57y, F IVB; Bulky Orbit 2 QTIT + MTX-HD
Direct extension – Skull base - Meninges
2 27 3
5 65y, M II; Bulky No 2 MTX-HD Parenchyma 15 62 17
6 63y, F IVB; Bulky Liver, kidney/
adrenal and BM
4 No Parenchyma 5 8 6
7 65y, F IVB Heart, kidney / adrenal
4 MTX-HD Parenchyma 6 279 15
A: CNS IPI retrospectively calculated
Table 3 A.
Univariate analysis HR CI p-value
Age > or qual 60 3.21 0.622-16.55 0.164
Stage III e IV 2.55 0.495-13.15 0.263
Extranodal disease >1 4.234 0.947-18.93 0.059
High LDH 7.41 0.891-61.67 0.064
ECOG>1 2.02 0.21-19.46 0.542
Kidney / Adrenal 11.89 2.27-62.30 0.0034
40
Table 3 B.
Multivariate analysis A HR CI p-value
Age > or qual 60 2.12 0.379-11.86 0.391
Stage III e IV 1.09 0.185-6.50 0.916
High LDH 5.35 0.609-47.11 0.130
Extranodal disease >1 2.01 0.324-12.52 0.452
Kidney / Adrenal 5.34 0.731-39.08 0.098
A: ECOG was not considered in multivariate analysis, because there was no events in this category
Table 4.
Present cohort (n=322) CNS IPI cohort
DSHNL/MInT (n= 2164) BCCA (n=1597)
Univariable analysis -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
Kidney / adrenal -- -- -- -- -- -- --
Age ECOG
LDH > normal Stage
Number of extranodal sites IPI
Bulky B Symptoms
Albumin Sex
Kidney / adrenal Lung Skin
Peritonium -- -- -- --
-- ECOG
LDH > normal Stage
Number of extranodal sites -- -- -- -- --
Kidney / adrenal Pleura
-- --
Pericardium Bone marrow
Testis Orbit
Multivariable analysis NAA Age 60 years; LDH> normal; ECOG >1; Advanced stage -
III/IV disease; Kidney and/or adrenal glands; Skin D
LDH> normal; extranodal>1; Testis; Pericardium; Orbit;
Bone marrow
A: Multivariable analysis model was performed, but none of the characteristics were predictors; B: Extranodal involvement was not statically different; however, given its importance in other studies it was included in the model; NA: Not evaluated
Table 5.
CNS prophylaxis
CNS-IPI Total p-value
Low risk N (%)
Intermediate risk N (%)
High risk N (%)
NA
Yes 24 (20.5) 21 (15.8) 14 (38.9) 5 (13.9) 64 (100) 0.15
No 93 (79.5) 112 (84.2) 22 (61.1) 31 (86.9) 258 (100)
NA: Not available
41
FIGURES
Figure 1.
42
Figure 2.
43
Figure 3.
Figure 4.
44
Figure 5.
45
SUPLEMENT
Figure 1. Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Medical School ethical committee
approval.
Figure 2. Ac Camargo Cancer Center ethical committee approval.
Figure 3. Informed consent
Figure 4. Detailed consort. A- Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Medical School; B-
Ac Camargo Cancer Center; C-Present study cohort.
Figure 5. Histograms with number of patients/ years at the SCMSP and at ACCC
46
Figure 1.
Figure 2.
47
Figure 3.
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE)
Título: “Infiltração do Sistema Nervoso Central em pacientes com Linfoma Difuso de Grandes
Células B”.
Este termo será lido e explicado a você e, caso não se sinta esclarecido após a leitura cuidadosa
deste você pode solicitar mais informações ao responsável da pesquisa.
A proposta de estudo em que você participará será “Infiltração do Sistema Nervoso Central em
pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B”.
Esta pesquisa tem por finalidade avaliar a frequência de acometimento do sistema nervoso
central (cérebro e medula espinal) nos pacientes como linfoma difuso de grandes células B.
O pesquisador utilizará os dados coletados somente para esta pesquisa, sendo que esta poderá
vir a ser exposta e publicada futuramente, mantendo sempre sua identidade em sigilo absoluto.
A pesquisa deverá ter um benefício para toda a sociedade, bem como para você, participante da
mesma, uma vez que haverá fornecimento de dados ao sistema de saúde para implantação de programas
informativos, de detecção precoce e /ou melhora no tratamento oferecido. Além disso, permitirá a sua
utilização para futuras pesquisas relacionadas.
Como riscos, você poderá ter sua identidade acidentalmente revelada para membros da
sociedade, gerando constrangimento significativo ao paciente. Diante de tal situação, os pesquisadores
se comprometem em conduzir este trabalho com seriedade e responsabilidade, cuidando para preservar
a sua integridade.
Não haverá modificação ou qualquer alteração no curso do seu tratamento por se tratar de um
estudo retrospectivo
Caso você não possua capacidade jurídica plena, o Termo de Consentimento deverá ser aceito
por você e por seus tutores/curadores, sendo assinado por ambos; se houver recusa, você será excluído
da pesquisa. Após sua inclusão você ainda apodera solicitar seu desligamento a qualquer momento, sem
qualquer prejuízo ou interferência nos cuidados médicos ou no tratamento a ser instituído.
48
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE) - CONTINUAÇÃO
Título: “Infiltração do Sistema Nervoso Central em pacientes com Linfoma Difuso de Grandes
Células B”.
Você será tratado com respeito e dignidade, respeitando a moral e os bons costumes, bem como
seus aspectos culturais e sócio-econômicos. Assim, haverá diminuição da possibilidade de seu possível
constrangimento. Não haverá também nenhum custo ou ganho monetário para você no que se refere à
pesquisa.
Você tem direito de se manter informado a respeito dos resultados parciais da pesquisa. Em
qualquer momento do estudo você, seus responsáveis e familiares terão acesso aos profissionais
responsáveis pela pesquisa, para esclarecimento de dúvidas, através do tel. 986868806 ou 2176-7000
ou pelo endereço Rua Cesário Mota Junior 112, com a pesquisadora Talita Maíra Bueno da Silveira da
Rocha, médica, CRM 113065 ou com a pesquisadora Thais Rodrigues da Cunha Fischer CRM 152164.
Este trabalho será realizado com recursos próprios, não tendo financiamento ou co-participação
de nenhuma instituição de pesquisa. Também não haverá nenhum pagamento por sua participação.
_______________________________________________
ASSINATURA DO PESQUISADOR RESPONSÁVEL
Declaro que li as informações acima sobre a pesquisa, que me sinto esclarecido sobre o conteúdo
da mesma, assim como os seus riscos e benefícios. Declaro ainda que, por minha livre vontade, aceito
participar da pesquisa permitindo a inclusão dos dados obtidos dos exames aos quais fui submetido
cooperando com a coleta de dados para o projeto.
São Paulo, ____, de ___________________de 20____
______________________________________________________________________
ASSINATURA DO SUJEITO DA PESQUISA E/ OU DE SEU REPRESENTANTE LEGAL
49
Figure 4A.
Figure 4B.
50
Figure 4C.
Figure 5.
14
19
21
12
16
17
28
14
10
10
17
25
21
21
31
30
9
7
0 5 10 15 20 25 30 35
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
ACCC SCMSP
51
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56
4. PROFILAXIA PARA isSNC
57
A administração de profilaxia para todos os pacientes com LDGCB é
inadequada, além de danosa, devido ao risco aumentado de toxicidade 58. Definir qual
paciente se beneficia de profilaxia, bem como outros questionamentos como droga,
dose, via de administração, além do momento ideal do ciclo em que a droga deve ser
empregada, permanecem em constante debate e seguem controversos 39, 57, 68, 94. A
maioria dos trabalhos publicados são retrospectivos, dificultando a comparação entre
os tipos de profilaxias utilizadas 46, 56, 94.
A profilaxia que vem sendo utilizada nos últimos anos, entretanto, é
historicamente extrapolada dos linfomas de alto grau, como LLA e linfoma de Burkitt,
cuja frequência de infiltração é maior (30-50%) e a localização é predominantemente
meningea39, 68. Diferente da clínica atual da isSNC no LDGCB.
A abordagem inicial com radioterapia total do crânio e da medula foram
progressivamente abandonada e substituídas pela QTIT (punção lombar ou com
dispositivos como o Ommaya) ou por drogas sistêmicas que atravessem a BHE 100.
As drogas citadas como benéficas na profilaxia para SNC são: citarabina (IT ou
sistêmica), metotrexate (IT ou sistêmica) e ifosfamida (sistêmica) 56. Atualemnte, a
citarabina em combinação com MTX estão presentes como profilaxia na maioria dos
protocolos de LLA e linfoma de Burkitt. Enquanto na profilaxia da isSNC no LDGCB,
o metotrexate isoladamente (IT ou sistêmica) parece ser droga mais frequentemente
utilizada e avaliada.
Um dos estudos que definiram o metotrexate como droga relevante para a
profilaxia do SNC foi o de Tilly e col., em 2003 101 (GELA LNH- 93-5). Este estudo
randomizou pacientes com linfomas agressivos para receberem CHOP-21dias ou
esquema intensivo com ACVBP (doxorrubicina, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vindesina, bleomicina e predinisona). Pacientes do grupo CHOP-21 não receberam
58
profilaxia para o SNC, enquanto os pacientes do grupo ACVBP receberam profilaxia
com quatro doses de QTIT (metotrexate 15mg) e duas doses de MTX-HD (3g/m2).
Demonstrou-se menor incidência de isSNC no grupo ACVBP quando comparado com
o grupo CHOP (2.7% vs 8%, respectivamente). No entanto, apesar de ter
demonstrado o benefício do MTX na isSNC, houve dificuldade em se interpretar qual
a via era mais efetiva, visto que o grupo com menor taxa de isSNC recebeu
concomitantemente QTIT com MTX e MTX-HD.
Outros autores sugeriram benefício isolado da QTIT 43, na era pré-rituximabe,
entretanto, este dado não foi confirmado pelo RICOVER-60 102. Estudo prospectivo,
com 1222 pacientes idosos (61- 80 anos), com linfomas de células B CD20+,
randomizados para CHOP (14 vs. 21 dias), oito vs. seis ciclos, com ou sem rituximabe.
Verificou-se que não houve diferença de isSNC entre os grupos com e sem QTIT, com
uma possível ressalva ao linfoma testicular 85, 102.
Frente aos resultados negativos da QTIT isolada em prevenir a isSNC, o MTX-
HD é sugerido como melhor escolha para profilaxia do SNC. Abramson e col., em
2010 46, em análise de 65 pacientes com LDGCB e alto risco para isSNC, demonstrou
que o MTX-HD (mediana de 3 ciclos) na dose de 3.5g/m2 (no dia 15 dos ciclos pares
do RCHOP-21 – C2, C4 e C6) estava associado a menor risco de isSNC. Para estes
autores a QTIT isolada deveria ser reservada apenas aos pacientes sem condição de
tolerar MTX-HD. A definição de iniciar a profilaxia a partir do 2o ciclo tem objetivo de
não atrasar o início do RCHOP.
Cheah e col. 56 em concordância com o estudo acima, também demonstraram
que o MTX-HD, dois ciclos (1-3 g/m2), duas a quatro semanas após o término do R
+/- CHOP ou CHOP-like, estava associado com menor incidência de isSNC, quando
comparado com a QTIT (12mg), a cada ciclo do R+/- CHOP.
59
Ademais, Ferreri e col. 58 avaliaram retrospectivamente a isSNC em 200
pacientes com LDGCB tratados com RCHOP ou esquemas similares. Os pacientes
considerados de alto risco eram submetidos a QTIT (3-4 ciclos de citarabina
lipossomal) com ou sem MTX-HD (2-3 ciclos de 3g/m2, quatro semanas após o último
ciclo de RCHOP). A incidência de isSNC foi de 12% (9/74) para pacientes tratados
sem profilaxia ou com QTIT e 0% (0/33) para pacientes tratados com MTX-HD,
demonstrando neste cenário a superioridade do MTX-HD vs. QTIT.
Sabe-se que não existem um estudo clínico randomizado que comparem as
duas estratégias de profilaxia (QTIT vs. MTX-HD). A QTIT com metotrexate parece ter
benefício apenas para profilaxia meníngea, visto que apresenta baixa penetração
parenquimatosa. Já a profilaxia com MTX-HD sistêmico é capaz de atingir níveis
terapêuticos tanto no parênquima encefálico (metotrexate ≥1g/m2), quanto na
leptomeninge (metotrexate ≥3g/m2) 52, 53, 85, 103.
Uma recente revisão sistemática da literatura reforçou o dado da QTIT
isoladamente não ser capaz de prevenir a isSNC, na era pós-rituximabe, mas uso
combinado da modalidade intratecal e sistêmica não foi avaliado neste trabalho 83.
Permanece então, a discussão do benefício do uso combinado de MTX-HD e
QTIT, o qual defendido nos protocolos de Cheah e col. 56, Ferreri e col. 58 e Chin e col.
94 especialmente quando o MTX-HD é administrado apenas após o termino do
RCHOP, com objetivo de prevenir possíveis isSNC precoces 56, 58.
É valido ainda ressaltar a dicotomia na escolha do momento ideal para a
realização da profilaxia. Sabe-se que a isSNC é em geral um evento precoce na
evolução do LDGCB, o que enfatiza a lógica em se realizar concomitante ao RCHOP.
Contrapõem-se a este fato, tratar-se de um evento raro (isSNC), e a profilaxia com
MTX-HD aumentar a toxicidade de forma significativa – hematológicas e renais (esta
60
ultima em ate 9% dos casos 104), resultando em atraso na sequencia do RCHOP, que
é a prioridade, uma vez que se trata de um esquema curativo, a maioria dos caso 94.
É importante salientar a necessidade de centros especializados para a
administração de MTX-HD (≥3g/m2), como o objetivo de prevenir toxicidades. As
medidas preconizadas são: controle de peso e diurese; alcalinização da urina (soro
fisiológico e bicarbonato intravenoso); administração de ácido folínico 24h após o
término do metotrexate. É importante ainda checar possíveis interações
medicamentosas, bem como a existência de derrames cavitários 56, 94. Alguns autores
ainda recomendam a pesquisa de polimorfismo do metil-tetrahidrofolato redutase
(MTHFR) 58.
Conforme as evidências dos estudos acima, bem como a predominância de
infiltração parenquimatosa na era pós-rituximabe, o MTX-HD sistêmico, concomitante
ou pós-RCHOP, parece ser o mais indicado, quando tolerado, para a profilaxia do
SNC 39, 45, 57.
61
5. PROPOSTA PARA PROFILAXIA DA isSNC
62
Abordagem dos linfomas difusos de grandes células B quanto ao risco de isSNC, bem como proposta de profilaxia A - MTX-HD 3.0-3.5g/m2 dois ciclos com intervalo de 15 ou 21 dias, realizado 2-4 semanas após o término dos 6 ciclos de RCHOP. B - Cuidados na administração de MTX-HD: centros especializados, alcalinização da urina, resgate com leucovorin 24h após o término do MTX-HD. Checar função renal e hepática, bem como ausência de derrames cavitários. C - Considerar comorbidades para administrar ou não MTX-HD.
63
6. PERSPECTIVAS FUTURAS
64
Nos últimos anos, verificou-se uma evolução no estudo das neoplasias
hematológicas e isto se deve ao melhor entendimento do genoma tumoral e das
técnicas de biologia molecular. O LDGCB e isSNC também estão incluídos neste
cenário. Novas perspectivas incluem: estratificação de risco, diagnóstico,
tratamento e avaliação de resposta 105.
A maioria destas novas tecnologias ainda não estão disponíveis em larga
escala, mas são importantes para o entendimento da doença e de futuros
desenhos de estudos / intervenções clínicas 105.
No âmbito da estratificação de risco, Schmitz e col., em 2018 77,
integraram a avaliação da COO (por gene expression profile) com mutações
genéticas recorrentes e, subestratificaram o LDGCB em quatro categorias, com
diferentes evoluções e resposta a imunoquimioterapia. São estas: EZB (mutação
no EZH2 e translocação de BCL2); BN2 (fusão de BCL6 e mutação de NOTCH2);
MCD (co-ocorrência de MYD88 e CD79b) e N1 (mutação de NOTCH2). EZB e
BN2 apresentaram melhores respostas (sobrevida global e sobrevida livre de
progressão), enquanto os subtipos MCD e N1 apresentaram os piores
desfechos. O subtipo MCD se apresenta clinicamente como LDGCB refratário
primário, com acometimento de múltiplos sítios extranodais, dentre estes o SNC.
MYD88 é notadamente reconhecido como marcador de LDPSNC e vem se
estudando seu papel na isSNC.
Em relação ao diagnóstico e acompanhamento dos pacientes, a biópsia
líquida, realizada através do sequenciamento gênico do DNA tumoral circulante
(ctDNA) por next generation sequencing (NGS) parece ser uma ferramenta
promissora. Trata-se de uma tecnologia pouco invasiva e com possibilidade de
múltiplas avaliações durante o tratamento (acompanhamento da resposta).
65
Kurtz e col., em 2018 106 demonstraram que o ctDNA era detectado em
98% dos pacientes com LDGCB (sangue periférico) e descreveram que as
variações dos níveis de ctDNA após o 1o e 2o ciclo eram preditores de respostas,
independentes do IPI e PET-CT, sugerindo, portanto, o ctDNA como marcador
para terapêuticas de risco-adaptado.
Ademais, estudos preliminares demonstram que o ctDNA pode ser
identificado no líquor e no sangue de pacientes com LDPSNC, através do
sequenciamento do MYD88. A sensibilidade e especificidade foi 86% e os
autores sugerem esta como uma ferramenta diagnóstica e de seguimento 107.
Esta tecnologia que também poderia ser aplicada para estratificação de risco na
isSNC.
No que tange ao tratamento, em um estudo fase 1b de pacientes com
LDPSNC, o Ibrutinibe (inibidor da Bruton tirosino-quinase) associado ao MTX-
HD obteve resposta completa em 12/15 pacientes e deverá seguir para fases
subsequentes. Esta também pode ser considerada uma terapêutica passível de
ser explorada para a isSNC no LDGCB. É valido ressaltar que neste estudo
incluiu-se a análise do ctDNA no liquor. Àqueles pacientes que se mantiveram
sem doença detectada no liquor, por este método, também foram os que
atingiram melhores respostas 108.
Ainda em relação ao tratamento, novas drogas que aumentam a
permeabilidade da BHE aos quimioterápicos, incluindo rituximabe, vem sendo
exploradas. Ferreri e col. 74 avaliaram o Rituximabe + CHOP associado ao fator
de necrose tumoral-alfa ligado com NGR (anti-CD13) [NGR-hTNF] como
permeabilizador endotelial para BHE em pacientes LDPSNC refratário/
recidivados. Nos pacientes submetidos ao NGR-hTNF houve aumento de 45%
66
da captação nas lesões do SNC através de SPECT, mas, não houve modificação
dos níveis séricos e liquóricos de rituximabe e doxorrubicina. 9/12 pacientes
atingiram resposta completa com esta estratégia, sendo valido ressaltar que se
tratava de um grupo previamente submetido a múltiplas linhas de tratamento.
Por fim, tem-se a engenharia genética com o Chimeric antigen receptor
targeting CD19 (CART-cells) que foi recentemente aprovada pelo FDA para
tratamento de LDGCB refratário e recidivado 109. Os pacientes isSNC foram
incialmente excluídos dos estudos pelo temor de neurotoxicidade. Frigault e col.,
em 2019 110, descreveram a atividade do CART em 8 pacientes, mesmo sem
doença sistêmica. Destes, 4 pacientes apresentaram resposta parcial ou
completa; 2 pacientes tiveram doença estável; 2 pacientes progrediram.
Neurotoxicidade grave não foi observada e os autores sugerem o CART como
sendo uma terapêutica factível para pacientes com isSNC.
67
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
68
O LDGCB é o subtipo mais comum de LNH, e com o tratamento atual
(RCHOP), atinge-se uma sobrevida global de 70% em cinco anos. A despeito
dos excelentes resultados, a isSNC continua a ocorrer e está associada a
refratariedade ao tratamento e ao óbito na grande maioria dos casos. Apesar de
ser uma complicação rara, merece atenção pela relativa estabilidade na
incidência e por pior prognóstico.
Predizer qual paciente está sob risco de isSNC permanece um desafio
aos onco-hematologistas e tem sido tema de inúmeros trabalhos nos últimos
anos. Modelos de risco que utilizam variáveis clínicas, laboratoriais, e até mesmo
moleculares, ainda não são perfeitos e continuam a falhar.
Ademais, indicar profilaxia com MTX-HD, de forma irrestrita para
pacientes com LDGCB, além de incorreto é danoso aos pacientes. A isSNC é
um evento raro e, a profilaxia pode atrasar a sequência do RCHOP, que é
comprovadamente uma terapêutica curativa.
O CNS-IPI, modelo clínico-laboratorial internacionalmente proposto, é
valido e reproduzível, como demonstrado neste trabalho, em uma população fora
de estudos clínicos controlados. Isto garante a segurança da utilização na prática
clínica. Entretanto, são prioritários o entendimento e a individualização da
terapêutica.
Neste trabalho sugerimos um modelo para indicação de profilaxia para
isSNC, baseado no CNS-IPI. Incluímos ainda dados mais recentes da literatura,
tais como: número de sítios extranodais; sítios específicos (mama, útero,
testículo, rim e adrenal), bem como, COO por gene expression profile.
Sabe-se que o advento das novas técnicas como cDNA, bem como a
biologia molecular trazem novas perspectivas quanto a identificação,
69
estratificação de risco e intervenção em pacientes de alto risco para isSNC, mas
ainda não estão disponíveis em larga escala, ficando reservado ao contexto dos
estudos clínicos.
Até o presente momento, modelos clínico-laboratoriais, como o CNS-IPI
devem nortear a prática clínica diária, especialmente após a validação loco-
regional, sendo esta a maior motivação para realização deste trabalho.
Estudos subsequentes ainda são necessários para que possamos
entender a correta sequência fisiopatológica para isSNC, bem como para
prevenção e tratamento deste evento, ainda catastrófico.
70
8. REFERÊNCIAS
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82
9. RESUMO
83
O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é o subtipo mais comum dos
linfomas não-Hodgkin, correspondendo a 25-35% dos casos. Sabe-se infiltração
secundária do sistema nervoso central (isSNC) neste subtipo é rara, entretanto,
está associado à agressividade da doença, à refratariedade ao tratamento e ao
óbito, na maioria dos casos. A despeito do grande avanço no tratamento deste
subtipo de linfoma, a isSNC continua a ocorrer e está associada ao óbito na
grande maioria dos casos. Predizer qual paciente está sob risco de isSNC
permanece um desafio aos onco-hematologistas e tem sido tema de inúmeros
trabalhos nos últimos anos. O CNS-IPI, modelo clínico-laboratorial
internacionalmente proposto, é valido e reproduzível, como demonstrado neste
trabalho, em uma população fora de estudos clínicos controlados, garantindo a
segurança da utilização na prática clínica. Entretanto, são prioritários o
entendimento e a individualização da terapêutica. Sugerimos um modelo para
indicação de profilaxia para isSNC, baseado no CNS-IPI. Incluímos ainda dados
mais recentes da literatura, tais como: número de sítios extranodais; sítios
específicos (mama, útero, testículo, rim e adrenal), bem como, COO por gene
expression profile e o MTX-HD parece ser a metodologia mais adequado. O
advento das novas técnicas como cDNA, bem como a biologia molecular trazem
novas perspectivas quanto a identificação, estratificação de risco e intervenção
em pacientes de alto risco para isSNC, mas ainda não estão disponíveis em
larga escala, ficando reservado ao contexto dos estudos clínicos. Até o
momento, modelos clínico-laboratoriais, como o CNS-IPI devem nortear a prática
clínica diária, especialmente após a validação loco-regional.
84
