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Fonte: Domínio Público. Maio 2018

Profº Dr. Antonio Carlos Paes

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS 2

Antimicrobianos de amplo espectro;

Grupo dos beta-lactâmicos;

Anel beta-lactâmico fundido a um anel di-hidrotiazina;

Paredes químicas das penicilinas;

Núcleo central: ácido 7-amino cefalosporâmico

Adições de grupamentos e porções R originam derivados

com diferentes atividades antimicrobianas, resistência

às beta-lactamases, absorção intestinal, metabolismo e

efeitos tóxicos.

GIUSEPPE BROTZU

1945: Professor Giuseppe Brotzu: isolou do mar da Sardenha, perto de um cano de esgoto o fungo Cephalosporium acremonium cujos extratos de cultura apresentaram atividade antimicrobiana.

3

Giuseppe Brotzu

HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA

1948: Não despertando interesse na Itália amostras do fungo foram enviadas para a Inglaterra.

4

Sir Howard Florey;

Newton;

Edward Penley Abraham.

Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for

18 days.

1953: Newton e Abraham obtiveram a CEFALOSPORINA C.

1961: Hader et al., - a partir da

cefalosporina C descobriram o núcleo central do ácido 7-amino cefalosporâmico.

5


18 days.


Modificações na cadeia lateral: grande número de derivados semissintéticos com ênfase apenas naqueles com amplo espectro de ação, resistência as beta-lactamases, absorção intestinal e parenteral e menos efeitos tóxicos;

1962: CEFALOTINA: primeira cefalosporina de uso clínico.

6


18 days.


MEDICINA VETERINÁRIA

Cefalexinas de primeira geração:

Cefalexinas de segunda geração:

7

CEFALEXINA;

CEFADROXIL;

Absorção por via oral;

Utilização em Medicina Veterinária

CEFUREXEMA;

CEFACLOR;

CEFAPROZILA;

* Axetilfuroxima

Cefalexinas de terceira geração:

Cefalexinas de quarta geração:

8

CEFTRIAXONA – IV/IM/SC

CEFTRIONA - IV/IM/SC

(uso restrito veterinário);

CEFTIOFUR - IM/SC

(uso restrito veterinário);

CEFQUINOMA (Cobactam) - (uso restrito

veterinário);


MECANISMO DE AÇÃO DA CEFALOSPORINA

▸ bactericida; ▸ similar a Penicilina G; ▸ ligação com as proteínas ligadoras de penicilinas (PBP – Protein Binding Penicilin).

9


18 days.

MAS...

Ligação apenas

PBP1

PBP3

SÍTIO DE AÇÃO

PBP1

▸ Enzima transpeptidase:

10


18 days.

Promotora da união da cadeia do peptídeoglicano.

▸ Consequência: Alongamento da célula bacteriana após a divisão e lise muito rápida.

SÍTIO DE AÇÃO

PBP3

▸ Enzima carboxipeptidase:

11


18 days.

Produção do peptideoglicano da septação e divisão celular.

▸ Consequência: Produção de longos filamentos de células bacterianas agregadas e inviáveis.

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

AS CEFALOSPORINAS

▸ Mutações cromossômicas; ▸ Plasmídeos; ▸ Transpozons.

modificação estrutural das PBPs (1,3);

produção de beta-lactamses (cefalosporinases).

12

mais de 400 já identificadas;

uso indiscriminado.

produção de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) inativam cefalosporinas de terceira e quarta geração;

impermeabilidade da membrana celular bacteriana as cefalosporinas (menor produção de porinas utilizadas pelas cefalosporinas para penetrar a célula bacteriana).

13 MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

AS CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

▸ CEFALEXINA; ▸ CEFADROXILA.

ESPETRO DE AÇÃO bactérias G+: estafilococos produtores de penicilinase; bactérias G-: Escherichia coli, Salmonella spp., Proteus mirabilis.

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Interesse na Medicina Veterinária

* Absorção intestinal – VO

absorção excelente.

* Atualidade: muita resistência bacteriana.

DIFUSÃO

▸ Muito boa. ▸ Concentrações terapêuticas:

15

intestino;

fígado;

pulmões;

pele;

bile;

músculos;

líquido pleural;

urina;

líquido pericárdico;

líquido sinovial;

tecido ósseo.

BAIXA PENETRAÇÃO

▸ próstata; ▸ humor aquoso; ▸ humor vítreo.

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Não atravessam a barreira hemato-encefálica;

Ultrapassam a barreira placentária (níveis de 15 a 30% da

concentração plasmática no líquido amniótico).

ELIMINAÇÃO

▸ ligação muito baixa com proteínas plasmáticas; ▸ eliminação renal

▸ CEFALEXINA: meia vida sérica de 54 minutos; ▸ CEFADROXILA: meia vida sérica de 96 minutos.

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- Filtração glomerular

- Secreção tubular

90% da dose administrada por via oral são recuperados na urina;

metabolização basicamente nula.

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

▸ Muito boa tolerância.

18

MAS...

* Potencializam os efeitos nefrotóxicos dos aminoglicosídeos, jamais associar com furosemide.

DOSES

▸ CEFALEXINA ▸ CEFADROXIL

19

25 mg/kg 25 mg/kg

▸ CEFALEXINA ▸ CEFADROXIL

20

6 horas 8 horas

INTERVALO ENTRE DOSES

Lembrar: meia vida sérica de

54 minutos;

Posso optar por 8 horas???

A necessidade ou zona de

conforto não alteram a

farmacocinética.

Meia vida sérica de

96 minutos;

INTERVALO MAIOR ENTRE DOSES 21

▸ Insuficiência Renal...

MAS...

INDICAÇÕES EM TERAPÊUTICA

VETERINÁRIA

▸ Dermatite em cães (infecções de pele); ▸ Infecções de tecidos moles em gatos; ▸ Infecções urinárias em cães e gatos.

22

* Ideal: orientação de antibiograma.

Há mais sucesso e melhor manejo com outras cefalosporinas.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Será citado apenas o CEFACLOR.

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▸ Cefalosporina clorada semissintética derivada da CEFALEXINA com ação antibacteriana similar a esta e a CEFADROXILA.

Absorção: idem – Não administrar com alimentos;

Distribuição: idem;

Eliminação: idem – meia vida sérica = 40 minutos;

A dose terapêutica é inteiramente eliminada pelos rins em 6 horas.

CEFACLOR

▸ Intervalo entre doses = 6 horas;

▸ Dose = 25 mg/kg;

▸ Indicações: exatamente as mesmas;

▸ Efeitos colaterais indesejáveis: idem.

24

“É grande o

desenvolvimento de

RESISTÊNCIA

BACTERIANA frente as

CEFALOSPORINAS de

primeira e segunda

gerações”. Profº Antonio Carlos Paes

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

▸ CEFTRIAXONA / CEFTRIONA

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cefalosporina semissintética; utilizada a partir de 1980; altamente hidrossolúvel; meia vida prolongada: 7 a 8 horas; eliminação: lenta; ação até 24 horas.

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ amplo; ▸ ação eficaz contra bactérias G+ e G- (mais eficaz contra G-);

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Escherichia coli;

Klebsiella penumoniae;

Proteus mirabillis;

Salmonella spp.;

Enterobacter spp.;

Pasteurella multocida;

Mannheimia haemolytica;

Haemophilus spp.;

Bordetella bronchiseptica.

* INEFICAZ frente a Pseudomonas aeruginosa.

ABSORÇÃO

▸ IV / IM / SC

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DIFUSÃO

▸ Excelente pelos líquidos e tecidos orgânicos; ▸ Atravessa a barreira hematoencefálica inflamada (concentração no LCR de 17% da concentração plasmática); ▸ Atravessa a barreira placentária.

ELIMINAÇÃO

▸ Renal: droga ativa pura – secreção tubular em cerca de 2/3 da dose;

▸ Bile: outro 1/3.

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INTERVALO ENTRE DOSES

▸ 24 horas.

▸ Reações alérgicas de hipersensibilidade (raras); ▸ Dor no local de injeção;

▸ Flebite – jamais ocorreu na nossa rotina.

30 EFEITOS COLATERAIS

INDESEJÁVEIS

* nossa experiência – sem problemas: IM / SC.

▸ Precipitação na vesícula biliar na forma de

ceftriaxonato de cálcio; ▸ Consequências

▸ Efeito observado na espécie humana; ▸ Nossa rotina MI;

▸ Nossa esperiência;

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- Pequenos cálculos

- Lama biliar

- CEFTRIONA

- CEFTRIAXONA LOGO...

DOSE EM MEDICINA VETERINÁRIA

▸ 25 mg/kg de peso vivo/dia

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INDICAÇÕES EM MEDICINA

VETERINÁRIA

▸ infecções urinárias; ▸ prostatite; ▸ pneumonias; ▸ enterites; ▸ piodermites; ▸ septicemia; ▸ cães com parvovirose (Ceftriona).

CEFTRIAXONAS

▸ Ceftriaxona; ▸ Rocefin;

33

MAS...

Temos a nossa

CEFTRIONA!

Fonte: Domínio Público.

CEFTIOFUR

▸ Ceftiofur Sódico; ▸ Cefalosporina de 3ª geração; ▸ Uso exclusivo em Medicina Veterinária; ▸ Uso por via IM ou SC.

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ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Amplo; ▸ Bactérias G+ e G-; ▸ Resiste bem a ação das beta-lactamases.

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INDICAÇÃO EM CÃES

▸ Streptococcus spp.;

▸ Staphylococcus spp. – mesmo cepas produtoras de beta-lactamases.

▸ Leptospira interrogans **

▸ Escherichia coli;

▸ Salmonella spp.;

▸ Klebsiella penumoniae;

▸Proteus spp.;

▸ Bordetella bronchiseptica.

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▸ Traqueobronquite infecciosa canina; ▸ Pnemonias; ▸ Dermatites; ▸ Enterites (Parvovirose); ▸ Pós-cirúrgico; ▸ Infecções urinárias; ▸ Piometra; ▸ Prostatite; ▸ Osteomielite; ▸ Artirtes ▸ Leptospirose **

37


Fonte: http://www.daypetclinic.com/parvo.html.

ABSORÇÃO

▸ IM: excelente; ▸ SC: há absorção: um pouco mais de tempo para alcançar concentração plasmática ideal.

38

SE...

Se IV como seria em relação a IM?

ELIMINAÇÃO

▸ 95% da dose é eliminada em 24 horas;

▸ 60 a 80% da dose são eliminados na urina por secreção tubular; ▸ 20%: excreção fecal.

39

EFEITOS INDESEJÁVEIS

▸ Não relatados.

DOSE

▸ Cães: 7,5 mg/kg – SC / IM.

40

INTERVALO ENTRE DOSE

▸ 24 horas.

▸ Apresenta excelente sinergismo com AMICACINA e GENTAMICINA. ▸ GATOS:

41

CEFTIOFUR

* Medicação de uso parenteral. Avaliar muito bem a situação.

▸ Excenel®;

▸ Top Cef®;

▸ Lactus Cef Free®;

▸ Minoxel®.

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CEFTIOFUR

CEFALOSPORINAS DE

QUARTA GERAÇÃO

▸ CEFQUINOMA

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altamente resistente à ação das beta-lactamases; eficaz contra G+; ação excelente contra G-; ação frente Pseudomonas aeruginosa.

* Equivalentes em uso humano: CEFPIROMA e CEFEPIMA.

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Escherichia coli; ▸ Salmonella spp.; ▸ Proteus spp.; ▸ Enterobacter spp.; ▸ Klebsiella pneumoniae; ▸ Bordetella bronchiseptica; ▸ Moraxella spp.; ▸ Pseudomonas aeruginosa; ▸ Sterptococcus spp.;

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▸ Staphylococcus aureus;

▸ Pneumonococcus spp.; ▸ Moraxella spp.; ▸ Pseudomonas aeruginosa; ▸ Streptococcus spp.; ▸ Staphylococcus aureus; ▸ Pneumonococcus spp.; ▸ Clostridium spp.

* * Leptospira interrogans

EXPLICAÇÃO PELO AMPLO

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Elevada resistência frente as beta-lactamases

produzidas por mutação cromossômica ou induzidas por plasmídeos bacterianos; ▸ Possui afinidade muito elevada pelas proteinas fixadoras de penicilinas (PBPs).

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ABSORÇÃO

▸ IM

46

▸ SC

▸ Excelente!

DIFUSÃO

47

▸ Renal: filtração glomerular.

ELIMINAÇÃO

* 80% da dose em forma de droga pura não

metabolizada.


▸ Nulos.

▸ As mesmas citadas para o CEFTIOFUR.

48


DOSE e INTERVALO ENTRE DOSE

▸ Dose ▸ Intervalo entre doses

24 horas 5 mg/kg*

* IM / SC

COBACTAM® 49

Fonte: Domínio Público. Fonte: Domínio Público.

CEFOVECIN

CONVENIA®

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CEFOVECIN - CONVENIA®

▸ Antibiótico beta-lactâmico; ▸ Derivado da CEFALOSPORINA C;

▸ Bactericida;

▸ Inibe a síntese da camada de peptideoglicanos da parede celular bacteriana;

▸ Ligação com PBP1 e PBP3 ( Penicilin Binding Proteins);

▸ Precisa penetrar na célula bacteriana.

BACTÉRIAS GRAM POSITIVAS

Penetração através da camada de mureína

Alcança mais facilmente o interior da célula bacteriana

BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS

Parede celular mais complexa

lipopolissaarideos e lipoproteínas

porinas

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

▸ São chamadas de amplo espectro:

▸ Maior resistência frente as beta – lactamases bacterianas;

▸ Podem ser inativadas por beta-lactamases de espectro estendido (ESBL).

Ação contra bactérias gram negativas;

Manutenção de boa ação frente as bactérias gram positivas.

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

Uso em Medicina Veterinária: CEFTIOFUR; CEFOPORAZONE: anti-mastítico; CEFTRIONA: Ceftriaxona de uso humano CEFOVECIN: Convenia®

CEFALOSPORINAS DE

QUARTA GERAÇÃO

▸ Amplo espectro de ação; ▸ Boa ação frente a Pseudomonas aeruginosa e enterobacterias que produzem ESBL;

▸ Penetração mais rápida no interior da célula bacteriana;

▸ Maior resistência frente a hidrolise pelas beta-lactamases bacterianas;

▸ São inativas contra Staphylococcus aureus metilcilina – resistentes.

▸Uso veterinário: CEFQUINOMA ▸Uso humano: CEFEPIMA e CEFEPIRONA

CEFALOSPORINAS DE

QUARTA GERAÇÃO

CEFOVECIN

▸ Especificamente desenvolvido para utilização em Medicina Veterinária;

▸ Autorização para uso comercial: União Europeia: Junho 2006; USA: Junho 2008; Brasil: Convenia®.


CEFOVOCIN - CONVENIA®

▸ “A definição de antibiótico de longa ação é ambígua” Morena B. Wernick/ Cedric R. Muntener

▸ Variam de 48 horas: Amoxicilina de longa ação: recomendamos a cada 24 horas;

Florfenicol: recomendamos a cada 24 horas (animais de produção);

Tetraciclina LA.

TEMPO DE PERMANÊNCIA (EM ALGUNS TRABALHOS)

▸ Ceftiofur em suínos:158 horas;

▸ Ceftiofur em bovinos:168 horas;

▸ Ceftriaxona: espécie humana - meia vida

de 10 horas.

ANTIBIÓTICO DE LONGA AÇÃO

▸ Requerimento primário:

Exercer sua ação no local da infecção por longo

período de tempo;

Sistema de lenta liberação:

• Beta-lactâmicos são bastante adequados para tal

propósito: ação bactericida tempo dependente.

▸ Requerem manutenção de concentração plasmática (CIM): concentração inibitória

mínima: tendo como alvo as bactérias nos intervalos entre aplicações.

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ANTIBIÓTICO DE LONGA AÇÃO

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Obtenção de longa ação por modificação na estrutura química na posição C 7.

Uma das explicações de longa ação do Cefovecin.

▸ Rápida absorção (completa absorção) após injeção subcutânea;

▸ Biodisponibilidade de 99% em cães e gatos;

▸ Praticamente 99% de ligação com as proteínas plasmáticas;

▸ Somente droga livre é eliminada pelos rins.

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Níveis terapêuticos de 10 a 14 dias em cães;

▸ Níveis terapêuticos de 14 dias em gatos;

▸ Cães e gatos: o Cefovecin não apresenta metabolização hepática;

▸ Excreção da droga inalterada na urina.

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Níveis terapêuticos das cefalosporinas de terceira geração:

Muitos fluidos e tecidos

Sangue

Urina

Bile

Fluido peritonial

Pele

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Se comporta como Ceftriaxona e/ou Ceftiofur:

▸ SNC: ultrapassa a BHE quando as meninges estão inflamadas .

Ossos

Pulmões

Tecidos uterinos

Próstata

Fluidos pleurais

Esputo

Liquido sinovial

Lágrima

CEFALOSPORINAS DE

TERCEIRA GERAÇÃO

ESPECTRO DE AÇÃO DO

CEFOVECIN

▸ Bactérias isoladas de Cães e Gatos:

Escherichia coli

Pasteurella multocida

Proteus spp.

Klebsiella peumoniae

Enterobacter

Streptococcus spp.

Clostridium spp.

Bactérias anaeróbicas da flora causadora de periodontite.

NÃO APRESENTA AÇÃO FRENTE:

▸Enterococcus spp. ▸Pseudomonas aeruginosa

DOSE TERAPÊUTICA DE CEFOVECIN

▸ 8 mg/kg – SC;

▸Intervalo de aplicação: 14 dias para ambas as espécies.

Cães e Gatos:


▸ Cefalosporinas são relativamente seguras; ▸ Efeitos colaterais raramente ocorrem; ▸ Hipersensibilidade:

▸ Sintomas gastroentéricos (não graves):

Febre, prurido, anafilaxia

Eosinofilia

Anorexia

Vômitos

Diarréia

INOCULAÇÃO EXPERIMENTAL

CÃES E GATOS

▸ 180 mg/kg

Dose 22 vezes superior a dose terapêutica;

Sem anormalidades hematológicas, hepáticas e renais.

TESE KANSAS STATE UNIVERSITY MANHATTAN –

KANSAS 2014 - MEGAN RENE LAWRENCE

▸ Efeitos do Cefovecin na flora fecal de cães saudáveis: ▸ Pós tratamento: maior ocorrência de resistência nesses cães frente aos antibióticos beta-lactâmicos.

Número absoluto de Escherichia coli caiu em cães tratados no terceiro dia;

No sétimo dia: aparecimento de cepa numerosa de Escherichia coli resistentes;

Elevação de cepas de Enterococcus spp.

INDICAÇÃO PARA CÃES E GATOS

▸ Piodermites; ▸ Abscessos;

▸ Feridas;

▸ Infecções do trato urinário;

▸ Infecções do aparelho respiratório;

▸ Infecções gengivais e periodontais.

▸ Análise crítica do exposto!

INDICAÇÃO PARA CÃES E GATOS

CEFTIOFUR EM BOVINOS

▸ Apesar do preço há boa relação custo/benefício;

▸ Não alcança o leite;

▸ Nome comercial:

LACTUS CEF FREE® - CEFTIOFUR;

▸ Carência após o uso: zero dia;

▸ Suínos: 2 dias.

76


INDICAÇÕES DE USO

▸ Pneumonias; ▸ Pasteureloses; ▸ Enterites; ▸ Bezerros ▸ Afecções dos cascos; ▸ Ceratoconjuntivite; ▸ Metrites.

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- Colibacilose

- Paratifo


PEQUENOS RUMINANTES

▸ Avaliar MUITO BEM a relação custo/benefício;

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CEFTIOFUR EM EQUINOS

▸ Formulação adequada para a espécie;

▸ Garrotilho;

▸ Pneumonias;

▸ Enterites;

▸ Endometrites.

79


CEFQUIMONA EM BOVINOS

▸ Idem CFETIOFUR.

80

CEFQUIMONA EM EQUINOS

▸ Idem CFETIOFUR.

FLUORQUINOLONAS

81

FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

▸ Quinolonas – ácido nalidíxico;

▸ Fluorquinolona – átomo de flúor na mólecula

estrutural básica;

▸ “A verdade sobre as fluorquinolonas em

Medicina Veterinária”.

CLASSIFICAÇÃO

Primeira geração

▸ Ácido nalidíxico,

▸ Ácido oxolínico e outros (quinolonas)

Segunda geração

▸ Norfloxacino

▸ Enofloxacino

▸ Lomefloxacino

▸ Penofloxacino

▸ Ofloxacino

▸ Ciprofloxacino

▸ Orbifloxacino

▸ Danofloxacino

▸ Enrofloxacino

Terceira geração

▸ Levofloxacino

▸ Gatifloxacino

▸ Moxifloxacino

▸ Gemifloxacino

Quarta geração

▸ Trovafloxacino

▸ Dinafloxacino

• Moxifloxacino

• Gemifloxacino

• Sitafloxacino

CLASSIFICAÇÃO

▸ VO – muito boa

* exceção: Norfloxacino – biodisponibilidade de 30%

▸ Enrofloxacino – Ciprofloxacino – 70% (superior nos cães)

▸ Orbifloxacino – 100% praticamente

▸ Levofloxacino – 100% (idem IV)

▸ Gatifloxacino - 100% (idem IV)

▸ IV – cuidados – Qual utilizar?

▸ IM – todos

▸ SC – cuidados especiais

* Nossa experiência

ABSORÇÃO

Extremamente boa – supera os beta-lactâmicos

▸ Próstata

▸ Tecido ósseo

▸ Pele

▸ Aparelho genital

▸ BHE – Ciprofloxacino – não são boas opções

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL

FLUORQUNOLONAS E CÉLULAS

FAGOCITÁRIAS

▸ Neutrófilos – macrófagos – macrófagos

alveolares;

*podem alcançar dez vezes a concentração plasmática

(em média duas a sete vezes).

*existe quimiotaxia.

METABOLIZAÇÃO

▸Hepática – enzima P-450 – sempre parcial

▸20% da dose

▸Desalquilação – glicuronização – hidroxilação –

oxidação

EXCREÇÃO

▸ Renal secreção tubular

filtração glomerular

▸ Bile significativamente menor

▸ Parede intestinal eliminação transepitelial

*elevada concentração em locais colonizados por bactérias

patogênicas;

*eficácia nas enterites bacterianas.

MEIA-VIDA

▸ Norfloxacino e Ciprofloxacino – 3 a 5 horas

▸ Enrofloxacino – acima de 10 horas

▸ Intervalo de 24 horas entre as doses

*insuficiência renal – elevação substancial da meia-

vida

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Bactericida

▸ DNA girase – promove o super enrolamento do

DNA bacteriano

▸ Possui duas sub-unidades

▸ Topoisomerases IV – atua na recuperação

celular – promove a separação de novas cadeias

de DNA que formarão novos cromossomos

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Bactérias Gram negativas: DNA girase na sua sub-unidade A

▸ Bactérias Gram positivas: topoisomerase IV

▸ Grande relaxamento das espirais de DNA

▸ Descontrolada síntese de RNA mensageiro e proteínas

▸ Degradação dos cromossomos

▸ Sinergismo – bactericidas – discutível

▸ Antagonismo – inibidores da síntese proteíca (cloranfenicol,

florfenicol, tetraciclina)


ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Amplo:


E. coli – Proteus spp – Klebsiella pneumoniae – Salmonella spp –

Pseudomonas aeruginosa (norfloxacino e ciprofloxacino);

Bordetella bronchiseptica;

Staphylococcus aureus – Staphylococcus spp.;

Streptococcus – não são drogas de primeira escolha

NOSSA EXPERIÊNCIA

▸ 360 cepas de Streptococcus spp. isoladas de animais: ▸ 70,76% sensibilidade ao Ofloxacino ▸ 68,22% sensibilidade ao Norfloxacino ▸ 46,55% sensibilidade ao Ciprofloxacino ▸ 34,22% sensibilidade ao Enrofloxacino

* 39,56% sensíveis as penicilinas.

NOSSA EXPERIÊNCIA

▸ Não são efetivas;

▸ Bactérias anaeróbicas;

▸ Enterococcus faecalis;

▸ Listeria monocytogenes.

RESISTÊNCIA BACTERIANA

▸ Mediada por cromossosmos;

▸ DNA girases e topoisomerases IV modificadas e

refratárias;

▸ Modificações nos canais porinícos da

membrana celular bacteriana .

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES

CÃES E GATOS

▸ Piodermites ▸ Osteomielites ▸ Prostatites ▸ Outras – pneumonia – infecções renais – cistites - enterites – infecções secundárias na parvovirose


▸ Enrofloxacina

VO – IM – SC – 75 mg/kg – 24 horas

▸ Ciprofloxacina – Orbifloxacina

VO – 10 mg/kg – 24 horas *excepcional – 15 mg/kg

▸ Norfloxacina

IM – 10 mg/kg – 24 horas

VO – 20 a 25 mg/kg – 24 horas


▸ Levofloxacino

▸ Fluorquinolona de terceira geração

*uso excepcional em Medicina Veterinária

IV – 10 mg/kg – septicemia – choque séptico – 24 horas

VO – 10 mg/kg – 24 horas

Pseudomonas aeruginosa;

E. coli;

Klebsiella pneumoniae;

Salmonella spp;

Helicobacter pylori

Campylobacter spp;

Streptococcus spp;

Staphylococcus spp


▸ Levaquin (Jansen – Celag)

- comprimidos – solução injetável

▸ Tavanic (Aventis)

- comprimidos – solução injetável

- 250 mg / 500 mg


▸Gatifloxacino

- fluorquinolona de terceira geração

- atua na DNA girase e na topoisomerase IV em

todas as bactérias

- ocorre menor resistência bacteriana

- mesma condição de uso

- IV / VO – 10 mg/kg – 24 horas

- Tequin – comprimidos / solução injetável

400 mg

EFEITOS COLATERAIS

INDESEJÁVEIS

▸ Cães jovens em fase de crescimento – evitar o uso

▸ Pequeno e médio porte – até 8 meses de idade

▸ Grande porte – 18 meses

▸ Quelação do magnésio – fundamental para o desenvolvimento

da matriz cartilaginosa articular – toxicidade para o condrócito

▸ Ocorre perda do proteoglicano – fundamental na matriz

▸ Consequência – graves processos de artropatias – tumefação

articular e claudicação

PRADOFLOXACINO

103

Jane E. Sykes/Joseph M. Blondeaun - 2014

The Veterinary Journal

▸ PRADOFLOXACINO:

▸ Nova fluorquinolona para tratamento de infecções bacterianas em gatos

Fluorquinolonas de terceira geração

Uso oral

Tratamento de infecções bacterianas em cães e gatos (UE)

USA - gatos

APRESENTA BOM EXPECTRO DE AÇÃO

▸ Staphylococcus spp. ▸ Streptococcus spp. ▸ Pseudomonas aeruginosa ▸ Proteus spp. ▸ Mycoplasma spp. ▸ Bordetalla bronchiseptica ▸ Pasteurella spp. ▸ Salmonella spp. ▸ Klebsiella pneumoniae

MECANISMO DE AÇÃO

▸Ligação com a DNA girase tapoisomerase II e tapoisomerase IV

Enzimas que clivam o DNA durante a replicação. Excelente difusão: vide aula

DOSE

▸ USA: 7,5 mg/kg VO, a cada 24 horas ▸ UE: 5 mg/kg VO, a cada 24 horas

▸ Meia vida plasmática: 9,8 horas

GATOS

▸Enrofloxacino: potencial causador de lesão retiniana aguda

▸Pradofloxacino: sem efeitos colaterais

INDICAÇÕES

▸Infecções de pele ▸Infecções respiratórias

▸Infecções de trato respiratório

▸Ação contra Mycoplasma haemofelis (infecções experimentais)

FLUORQUINOLONAS

EM GRANDES ANIMAIS

110

FLUORQUINOLONAS

▸Enrofloxacino

▸Norfloxacino

▸Distribuição Tecidual Superior aos beta-lactâmicos Próstata Tecido ósseo Aparelho genital

FLUORQUINOLONAS E CÉLULAS

FAGOCITÁRIAS

▸ Neutrófilos – macrófagos – macrófagos alveolares

▸ Penetração – superam a concentração plasmática em 7 a 10 vezes

▸ Quimiotaxia

FLUORQUINOLONAS

▸Metabolização ▹Hepática – parcial – 20% da dose

▸Excreção ▹Renal – secreção tubular – filtração glomerular ▹Bile – baixíssima

▸Parede Intestinal – eliminação transepitelial ▹Elevada concentração em locais contaminados por bactérias patogênicas

*Eficácia nas enterites bacterianas

MEIA-VIDA

▸Enrofloxacino: > 10 horas ▸Norfloxacinio: > 3 a 5 horas

▸Parenteral – IM * IV – Formulação adequada

ABSORÇÃO

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Bactericida

▸ Ação sobre a enzima DNAgirase

(super-enrolamento do DNA bacteriano)

▸ Relaxamento das espirais de DNA

▸ Descontrolada síntese de mRNA e proteinas

▸ Degradação cromossômica

• Sinergismo: c/ bactericidas – discutível

• Antagonismo: bactericidas


▸Alteração na estrutura da DNAgirase ▸Alterações nos canais porínicos da membrana celular bacteriana

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Amplo ▹ Escherichia coli

▹ Klebsiella pneumoniae

▹ Salmonella spp.

▹ Pseudomonas aeruginosa

▹ Staphylococcus spp.

▹ Pasteurella multocida

▹ Mannheymia haemolytica

*Ineficazes frente a bactérias anaeróbicas

UTILIZAÇÃO CLÍNICA

▸Pneumonias ▸Enterites

▸Pasteureloses

VIAS E DOSES

▸ Enrofloxacino ▹ 5 a 7,5mg/Kg/dia – IM – até 10mg/Kg segundo alguns autores

▸ Norfloxacino ▹ 10mg/Kg/dia – IM – suspensão oleosa

CLORANFENICOL

FLORFENICOL

120

CLORANFENICOL

▸ Introdução normativa n° 9 de 27 de junho de

2003 do Ministério da Agricultura, Pecuária e

Abastecimento

*proibição em relação a este antimicrobiano

CLORANFENICOL

▸ Streptomyces venezuelae - 1947 ▸ 1949 - síntese laboratorial ▸ pouco solúvel em água ▸ altamente lipossolúvel ▸ elevada solubilidade no propileno-glicol ▸ molécula de pequeno tamanho ▸ antimicrobiano de elevada difusão

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Muito amplo:

- bactérias Gram-positivas e Gram-negativas

- Mycoplasma spp. - Ehrlichia canis e outras

- Chlamydias

▸ Sem ação:

- Pseudomonas aeruginosa - anaeróbicos

- Leptospira interrogans

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Essencialmente bacteriostático

▸ Inibição da síntese proteíca bacteriana

▸ Ligação nas sub-unidades 30S e 50S do

ribossomo bacteriano

▸ Ligação na sub-unidade 30S * impedimento da ligação do RNA mensageiro no mesmo; não

chega ao ribossomo o “programa”da proteína a ser formada

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Ligação na sub-unidade 50S - ação principal

* impede a ação da enzima peptiltransferase - bloqueio do

deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro e a

ligação dos aminoácidos trazidos pelo RNA transportador

▸ Não ocorre mais síntese de proteínas na célula

bacteriana

RESISTÊNCIA BACTERIANA AO

CLORANFENICOL

▸ Natural

▸ Adquirida - plasmídeos

- ação enzimática - cloranfenicol acetil transferase

CLORANFENICOL

Derivados acetilados inativos

não conseguem mais ligarem-se

no ribossomo bacteriano


CLORANFENICOL

impermeabilidade da parede celular bacteriana -

pouco frequente - Escherichia coli - Haemophilus

spp

mutações nas sub-unidades 30S e 50 S do


CLORANFENICOL

ABSORÇÃO

▸ VO / IM / SC / IV

▸ VO - cães - concentrações sanguíneas

significativas em 30 minutos e pico máximo

em 3 horas

▸ IM / IV - concentrações plasmáticas similares

▸ SC - nossa experiência

CLORANFENICOL


▸ Baixa ligação protéica

▸ Molécula extremamente pequena

▸ Elevada lipossolubilidade

▸ Ampla difusão tecidual

▸ Ultrapassa a BHE na ausência de inflamação

CLORANFENICOL


▸ É o antimicrobiano de maior poder de penetração no tecido

nervoso (9 x a concentração plasmática)

▸ Difusão no humor vítreo e humor aquoso

▸ Boa penetração no tecido e fluidos prostáticos

▸ Leite de cadelas lactantes (atenção)

CLORANFENICOL

METABOLIZAÇÃO

▸ Elevada metabolização hepática

▸ Ação da enzima glicuronil transferase glicuronização

▸ Pequena parcela pelo citocromo P-450 do sistema

microssomal hepático

▸ Processo de hidrólise por ação de amidases hepáticas

▸ Inativação extracorpórea

- luz solar

- vitaminas do complexo B e vitamina C

CLORANFENICOL

EXCREÇÃO

▸ Via principal - RENAL - filtração glomerular

- metabólitos inativos

- droga ativa

- 6 a 10% após a administração oral

- IV / IM – pouco mais

▸ Meia-vida no cão 4 h 12 min

CONCENTRAÇÃO URINÁRIA DE

CLORANFENICOL EM CÃES

▸ Excede a concentração

plasmática máxima em 10 a 20

vezes não acarreta nefrotoxicidade.

EFEITOS COLATERAIS

INDESEJÁVEIS

▸ Ação tóxica sobre o sistema hematopoiético -

anemia, agranulocitose, trombocitopenia e aplasia

medular

* aplasia da médula óssa

inibição da síntese de

DNA em toda a linhagem

celular medular

EFEITOS COLATERAIS

INDESEJÁVEIS

▸ Primatas humanos;

▸ Primatas não humanos;

▸ Gatos - jamais devem receber cloranfenicol;

▸ Cães - exceção - neonatos / hepatopatas;

▸ Outros animais domésticos.

INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES

TERAPÊUTICAS EM CÃES

▸ 50 mg/kg - 8 horas

▸ IV - casos graves - choque séptico

▸ IM / SC

▸ VO

▸ Parvovirose *

▸ Ehrlichiose - situação especial

▸ Pneumonias



▸ Enterites bacterianas (Salmonella spp.,

Campylobacter spp.)

▸ Nefrites / Pielonefrites / Cistites

▸ Listeriose e outras encefalites bacterianas

▸ Traqueobronquite infecciosa canina

▸ Mastite



▸ Metrite

▸ Piodermites

▸ Otites e conjuntivites

▸ Nossa experiência

FLORFENICOL

▸ Produzido para utilização em bovinos, em substituição ao

cloranfenicol.

▸ Nossa experiência

▸ Possui um átomo de flúor na posição carbono 3, onde o cloranfenicol

possui um radical hidroxila, e do grupo para-nitro-fenol por uma fração

metil-sulfonil.

▸ Esta segunda substituição elimina os efeitos tóxicos sobre o sistema

hematopoiético.

FLORFENICOL

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ amplo - diversificado

▸ nossa experiência cotidiana

FLORFENICOL

ABSORÇÃO

▸ parenteral

▸ absorção lenta - propicia meia vida maior - porém

em cães não podemos obedecer o intervalo entre

doses, proposto para outras espécies

- uso IM (preferencial em cães)

- uso SC (absorção menor)

FLORFENICOL


▸ baixa ligação proteíca;

▸ elevada lipossolubilidade;

▸ molécula pequena.

*similar ao cloranfenicol

*única marcante diferença - menor penetração no SNC - 25 a 49%

da concentração plasmática - mas a ação é efetiva.

FLORFENICOL

METABOLIZAÇÃO

▸ Limitada - 60 a 70% da dose - enzima glicuronil

transferase

EXCREÇÃO

▸ Renal - droga ativa - metabólitos inativos

▸ Fecal - discretíssima

FLORFENICOL


▸ perda da propriedade de causar problemas no

sistema hematopoiético;

▸ neonatos;

▸ hepatopatas.

FLORFENICOL

MECANISMO DE AÇÃO

▸ bacteriostático

▸ ligação nas sub-unidades 30S e 50S do


▸ local de ação principal - sub-unidade 50S

*impedimento da ação da enzima petil-transferase


FLORFENICOL

▸ A enzima cloranfenicol acetil transferase não atua sobre

o Florfenicol que não possui os grupos hidroxil, que

foram substituídos por átomos de flúor;

▸ Opções de resistência - impermeabilidade da membrana celular bacteriana

- alteração nos sítios de ligações ribossomais

INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES

FLORFENICOL

▸ 25 a 30 mg/kg - 12 horas - IM ou SC

▸ Pneumomias

▸ Gastroenterites bacterianas - Salmonella spp. - Campylobacter spp.

▸ Septicemia

▸ Parvovirose (infecções secundárias)

INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES

FLORFENICOL

▸ Infecções renais

▸ Metrites

▸ Erlichiose - situações especiais

* cuidados com tratamentos prolongados

* inócuo contra anaeróbicos e Leptospira interrogans

CLORANFENICOL

FLORFENICOL

EM GRANDES ANIMAIS

149

FLORFENICOL

▸ Substituto do Cloranfenicol para uso em bovinos e pequenos ruminantes

▸ Modificação da molécula

▸ Ausência de efeitos nocivos na medula óssea

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Bacteriostático

▸ Ligação nas subunidades 30S e 50S do ribossomo bacteriano

30S – impedimento da ligação do mRNA - não chega ao ribossomo o

“programa” da proteína a ser formada

50S – ação principal - “impede” a ação da enzima peptiltransferase

Bloqueio do deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro

Não ocorre mais síntese de proteínas na célula bacteriana


▸ Impermeabilidade da membrana celular bacteriana

▸ Alterações nos sítios de ligações ribossomais

AMPLO ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Ampla distribuição tecidual ▹ Baixa ligação proteica ▹ Elevada lipossolubilidade ▹ Molécula pequena

▸ Metabollização Hepática ▹ Enzima glicuroniltransferase – 60 a 70% da dose ▹ Neonatos/Hepatopatas

▸Excreção Renal – droga ativa/metabólitos

USO EM BOVINOS E PEQUENOS

RUMINANTES

▸ Pasteureloses ▸ Outras pneumonias

▸ Enterites

TETRACICLINAS

155

TETRACICLINAS

▸ Grupo de antimicrobianos anfotéricos com 4 anéis

derivados de hidrocarbonetos aromáticos

▸ Ação bacteriostática

▸ Amplo espectro de ação

▸ Grande desenvolvimento de resistência bacteriana em

tempos recentes

*uso indiscriminado

*são de grande de grande utilidade na veterinária como um todo

TETRACICLINAS

CÃES E GATOS ▸ Rickettsias - Clamídias ▸ Bordetella bronchiséptica ▸ Erlichia canis ▸ Brucella canis ▸ Brucella canis

*1948 - 1950 - Streptomyces aureofaciens

- Streptomyces rimosus

TETRACICLINAS DE INTERESSE EM


▸ Oxitetraciclina - tetraciclina básica - clortetraciclina

▸ Doxiciclina - minociclina (ação mais longa)

▸ Situação atual especialmente nos cães e gatos

*ação frente a anaeróbicos

ESPECTRO DE AÇÃO

TETRACICLINAS

ABSORÇÃO

▸ via oral - utilizada com sucesso em cães e gatos

▸ absorção no próprio estômago e porção superior do

intestino delgado

▸ prejuízo da absorção - sais de cálcio e magnésio e

hidróxido de alumínio

▸ picos séricos entre 1 a 4 horas

TETRACICLINAS

ABSORÇÃO

▸ IV - Clortetraciclina - infusão - gota a gota em

cães (situações muito especiais)

*flebites na falta de extremo cuidado

▸ IM - com as drogas de mercado o efeito obtido é

no mínimo cruel (soluções oleosas para lenta

liberação)

TETRACICLINAS

ABSORÇÃO ▸ IM

*exceção - formulações veterinárias de doxiciclina

- irritantes

- usadas em situações especiais

TETRACICLINAS


▸ Melhor difusão - Doxiciclina e Minociclina (mais lipossoluvéis)

▸ Muito boa difusão na média

* pele - seios maxilares - secreção bronquial - leite - líquido sinovial

* acúmulo em fígado, rins e pele

* não ultrapassam adequadamente a BHE

* não ultrapassam a barreira prostática

* atravessam a barreira placentária (liga-se aos tecidos calcáreos)

TETRACICLINAS

METABOLIZAÇÃO

▸ parcial - fígado - conjugação com o ácido acético e

glicurônico

EXCREÇÃO

▸ urinária e biliar (doxiciclina e minociclina)

▸ via principal - renal - maor parte como droga ativa

(filtração glomerular e secreção tubular)

TETRACICLINAS

MECANISMO DE AÇÃO

▸ antimicrobianos bacteriostáticos

▸ligação na sub-unidade 30S do ribossomo bacteriano

*impedem a ligação do RNA transportador

*impedem o aporte de aminoácidos que seriam a matéria prima da

síntese proteíca

▸ Para atuação devem penetrara a membrana celular

bacteriana

RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS

TETRACICLINAS

▸ resistência bacteriana elevada na atualidade

▸ resistência múltipla às drogas do grupo * impedimento da difusão (passiva e ativa) através da membrana

celular bacteriana

* desenvolvimento de processo de transporte ativo que retira as

tetraciclinas do interior das células bacterianas

* desenvolvimento de uma proteína que protege a fração 30S

* desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas


DAS TETRACICLINAS

▸ miosite necrosante

▸ necrose severa do tecido subcutâneo

▸ pacientes com insuficiência renal – nefro toxicidade

e hepatotoxicidade

▸ flebites

▸ “Síndrome de Fanconi”


DAS TETRACICLINAS

▸ Choque se inoculados rapidamente por via IV

▸ Hepatotoxicidade – altas doses – mesmo nos pacientes

normais por inibição do sistema microssomal hepático

▸ Efeitos nos tecidos calcáreos (ossos e dentes) – fetos e

jovens

UTILIZAÇÃO DAS TETRACICLINAS EM

CÃES E GATOS

▸ Tetraciclina base ou Oxitetraciclina


▸ Clortetraciclina

IV – gotejamento – 20 mg/kg – 12 horas

▸ Doxiciclina


▸ Minociclina


TETRACICLINAS

GATOS

▸ Sempre VO;

▸ Complexo respiratório felino;

▸ Hemobartonelose (anemia infecciosa felina).

TETRACICLINAS

EM ANIMAIS DE

PRODUÇÃO

170

TETRACICLINAS

▸ Antimicrobianos anfotérico com 4 anéis derivados de

hidrocarbonetos aromáticos

▸ Ação bacteriostática

▸ Grande desenvolvimento de resistência bacteriana

- Particularmente à doxiciclina

MAS… imprescindíveis para bovinos - Anaplasmose

▸Oxitetraciclina ▸Clortetraciclina

▸Doxiciclina

TETRACICLINAS

▸ Uso Oral ▹ Boa absorção – bezerros ▹ Ação dos sais de calcio – quelação

▸ Uso IV ▹ Clortetraciclina – TALCIN® – infusão gota a gota ▹ Bovinos adultos

▸ Uso IM ▹ Muito irritantes – Doxiciclina ▹ Miosite ▹ Formulações LA – pouco menos agressiva

TETRACICLINAS


▸ Muito elevada;

▸ Múltipla;

▸ Impedimento da difusão pela membrana celular bacteriana;

▸ Síntese de uma proteina que protégé a fração 30S do ribossomo;

▸ Desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas;

▸ Desenvolvimento de um processo de transporte ativo que retira

tetraciclinas do interior das células bacterianas (“bomba de efluxo”).

USOS CLÍNICOS

▸ Anaplasmose Bovina

▸ Pasteureloses

▸ Infecção por Chlamydophilas

▸ Penumonias

GLICILCICLINAS

176

GLICILCICLINAS

▸Extrema resistência bacteriana frente as tetraciclinas ▹Mecanismos de efluxo ▹Modificação no ribossomo bacteriana

▸Pesquisas para obtenção de novas substâncias desta classe de antibióticos ▹Atividade contra estas bactérias resistentes

GLICILCICLINAS

▸Minociclina como droga básica ▸Obtenção de glicilciclinas por modificações químicas na minociclina

▸Derivados penissintéticos

▸Atividade antimicrobiana frente as bactérias resistentes a diversos antimicrobianos e as próprias tetraciclinas

▸Amplo espectro de ação ▸Potente atividade contra bactérias gram positivas e gram negativos

▸Mesmo que apresentem efluxo e alteração ribossomal

GLICILCICLINAS

TIGECICLINA

▸Primeira glicilciclina para uso clínico ▸Tratamento de infecções intra-abdominais, infecções de pele e do tecido celular subcutâneo

▸Amplo expectro de ação

▸Estafilococos resistentes a metilciclina

▸Estreptococos resistentes a vancomicina

▸Pneumococos resistentes a penicilina

▸Escherichia coli

▸Klebsiella pneumoniae

▸Klebsiela axytoca

▸Streptococcus spp

▸Clostridium perfringes

▸Haemophilus influerizae

▸Neisseria gonorrhoeae

▸Chlamydia

Não apresentam ação contra

Pseudomonas aeruginosa

TIGECICLINA

▸Não é absorvida por Via Oral ▸Aplicação IV

TIGECICLINA

▸Difusão excelente: ▹Pulmões

▹Intestino (colo)

▹Vesícula biliar

▹Tecido subcutâneo

*Baixa concentração

óssea e articular

TIGECICLINA

TIGECICLINA

▸Meia vida plasmática: 44 horas

▸Baixíssima metabolização

▸Eliminada 90% como droga ativa ▹60% bile ▹33% urina

▸Insuficiência renal: segura sem ajuste de dose

▸Insuficiência hepática: redução da dose pela metade ▹Mas não inibe o citocromo P450

EFEITOS COLATERAIS

▸Náuseas (29%) ▸Vômitos (19%)

▸Tontura, cefaleia

▸Diarréia

▸Elevação de TGP e Fosfatase alcalina

▸Anemia (5%)

INDICAÇÕES EM MEDICINA HUMANA

▸Infecções de pele ▸Infecções do tecido celular subcutâneo (celulites estafilocócicas)

▸Abscessos intrabdominais

▸Peritonite

▸Outras indicações:

dependem até agora

de autorização

TIGECICLINA

TRABALHOS RECENTES

▸ Infecções graves: seu uso é acompanhado de elevado risco de falha terapêutica e alta letalidade em relação com outros antimicrobianos.

FDA

▸ Não indica para pneumonias hospitalares;

▸ Infecções em pé diabético;

▸ Recomenda como última alternativa.

USO HUMANO

▸ 100 mg – IV

▸ Após 12 horas: 50 mg a cada 12 hora

▸ Brasil: TYGACIL® (Wyeth)

▹ Frasco ampola de 50 mg

SULFAS

191

SULFAS OU SULFONAMIDAS

▸ Nomes genéricos derivados do para-amino-benzeno-

sulforamida ou sulfanilamida;

▸ O mais velho dos quimioterápicos – 1932 – Domagk;

▸ Grande uso;

▸ Uso indiscriminado;

▸ Nossa experiência na atualidade;

▸ Porém ainda é bastante útil – ação contra protozários.


*muitos derivados do núcleo básico

Sulfas de rápida absorção e lenta excreção

▸ permanência de 12 horas no organismo

▸ Sulfametoxazol – Bactrim – Bactrim F – Infectrim

Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção

▸ permanência de 24 horas no organismo

▸ Sulfametoxipiridazina – Sulfingex


Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção

▸ Sulfadimetoxipirimidina

▸ Sulfadimetoxina

▸ Sulfadoxina – BORGAL® – 7 dias

*ampla associação (sinérgica com o Trimetropim)

Sulfas não absorvíveis

▸ Sulfaguanidina

ABSORAÇÃO DAS SULFAS OU

SULFONAMIDAS

▸ IV;

▸ IM (profunda).

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL DAS SULFAS OU

SULFONAMIDAS

▸ Ampla – inclusive líquidos sinovial, pleural e peritonial

▸ Próstata – sulfametoxazol com trimetropim

▸ Sulfadiazina – ultrapassa a BHE – mesmo administrada

por via oral

▸ Ultrapassa a barreira placentária (final da prenhez)*

▸ Lesões fetais

METABOLIZAÇÃO DAS SULFAS OU

SULFONAMIDAS

Fígado

▸ acetilação – principal via de metabolização

▸ conjugação com ácido glicurônico

▸ hidroxilação aromática

EXCREÇÃO DAS SULFAS OU

SULFONAMIDAS

▸ Renal – principal via de excreção – filtração

glomerular

*droga ativa: Sulfas mais antigas - cristalúria

*metabólitos

▸ pH urinário ácido – reabsorção tubular

▸ Fecal – proporção muito pequena

MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU

SULFONAMIDAS

▸ Impede a formação de ácidos núcleicos e proteínas

impedindo a biossíntese de tetraidrofolatos a partir do

ácido fólico;

▸ Bactérias, fungos e protozários – não são capazes de

utilizar ácido fólico pré-formado (não penetra a parede

celular).

▸ Microrganismo – síntese de tetraidrofolatos a partir

do PABA e de um derivado pteridínico;

▸ Reação catalizada pela enzima diidropteroato-

sintetase ;

▸ A sulfa compete com o PABA.


SULFONAMIDAS

2 – amino – 4 – hidroxil – 6 – hidroximetil-pteridina

ÁCIDO DIIDROPTERAICO

PABA (ácido para-amino-benzóico)

ÁCIDO DIIDROFÓLICO

ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO

diidropteroato-sintetase

diidropteroato-sintetase ácido glutâmico

diidrofolato-redutase

I

II

III

I e II - local de ação das sulfas

III – local de ação do trimetoprim


SULFONAMIDAS

ácido tetraidrofólico

tetraidrofolatos

purinas

DNA - RNA

aminoácidos

proteínas

Timidilatos (timina)

DNA nuclear


SULFONAMIDAS



▸ Resistência múltipla

▸ Diminuição da permeabilidade da membrana celular

bacteriana impedindo a penetração das sulfas

▸ Hiperprodução de PABA

▸ Produção de enzima diidropteroato sintetase alterada na

qual as sulfas não conseguem atuar

▸ Idem – diidropteroato redutase

▸ Hiperprodução de diiodropteroato sintetase e

diidropetorato redutase;

▸ Siíntese de via metabólica alternativa levando a

produção de dois tipos distintos de diidropteroato

redutase, sendo uma delas refratária a ação do

trimetoprim (plasmídeos).



SULFAS EM

GRANDES ANIMAIS

205

INDICAÇÕES EM BOVINOS E

PEQUENOS RUMINANTES

▸ Diarréias em bezerros e borregos - Colibacilose - Salmonelose ▸ Eimeriose dos bezerros (1) ▸ Sulfadimetoxina - 50 mg/kg/dia (até 100mg/kg/dia) ▸ Sulfadoxina - 30mg/kg/dia ▸ (1) Sulfaguanidina - 100mg/kg a cada 12 horas.

MACROLÍDEOS

207

MACROLÍDEOS

▸Antimicrobianos com anel de lactona central com 12 a 16 membros, quase sem ligações duplas, nenhum átomo de nitrogênio e ligado a duas ou mais moléculas de açúcar.

Macro grande

Olideo lactona

▸Classe de antimicrobianos antiga ▸Droga padrão Eritromicina

Modificações do núcleo central macrocítico da Eritromicina

Antimicrobianos semissintéticos

Propriedades químicas, antimicrobianas e farmacocinéticas diferentes da droga mãe

MACROLÍDEOS

MECANISMO DE AÇÃO DOS

MACROLÍDEOS

▸ Ação bacteriostática;

▸ Bloqueio da síntese proteica bacteriana;

▸ Ligação na subunidade 50 S do ribossomo bacteriano;

▸ Impedem a transferência dos aminoácidos levados pelo RNA transportador para a cadeia polipeptídica em formação;

▸ Inibição dos mecanismos de transpeptidação e translocação.

COMPONENTES DO GRUPO DE

INTERESSE

▸ Eritromicina

▸ Azitromicina

▸ Claritromicina

▸ Tulatromicina

▸ Em Medicina Veterinária: Tulatromicina

ERITROMICINA

▸ 1952 culturas do fungo Streptomyces erytreus;

▸ Três componentes: Eritromicinas A, B, C Eritromicina Básica;

▸ A predominantemente ativa.

▸ Inativada em solução ácida;

▸ VO: capsulas com envoltório de dissolução entérica (cão*) ▹Solução: Sais insolúveis estalatode Eritromicina

ERITROMICINA

ESPECTRO DE AÇÃO

Bactérias Gram positivas:

▹ Estreptococos ▹ Estafilococos ▹ Clostridios ▹ Listeria ▹ Mycoplasma ▹ Truperella pyogenes ▹ Rhodococcus equi ▹ Erysipelothrix rhusiopathiea ▹ Brucella spp. ▹ Leptospira spp.

É um substituto natural da penicilina G

ERITROMICINA

ANÁLISE CRÍTICA

ou

CAIR NA REALIDADE

RESISTÊNCIA BACTERIANA FRENTE À

ERITROMICINA

▸ Enterobactérias resistência natural

▸ Grande desenvolvimento de resistência ▹ Staphylococcus aureus ▹ outros

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

▸ Mutações cromossômicas e/ou aquisição de plasmídeos;

▸*principal modificação na unidade 50S do ribossomo bacteriano;

▸ Diminuição da afinidade da eritromicina e outros

macrolídeos pelo ribossomo;

▸ Impedimento da ligação do fármaco com seu receptor.

*Efluxo ativo: comandado por genes cromossômicos gene mef retirado do fármaco do interior da célula bacteriana logo após a penetração através de mecanismo de transporte ativo (bactérias gram positivas).

ERITROMICINA

Degradação enzimática do anel da lactona

ERITROMICINA

A relevância clínica de tal mecanismo não está

claramente definida.

ABSORÇÃO

▸ VO: mucosa intestinal ▹ Prejudicada na presença de alimentos

▸ IM: dor muito intensa Não utilizada

▸ IV: flebite tromboflebite

VIA ORAL

▸ Equinos: quadro diarreico ▹ Quadro diarreico mais grave por preponderância da flora de Clostridium difficile

▸ VO: cães ▹ Náuseas ▹ Vômitos ▹ Diarreia

▸ Não administrar aos ruminantes.

DIFUSÃO

▸ Boa difusão no tecidos e líquidos orgânicos

▸ Concentrações terapêuticas adequadas ▹ Líquido pleural ▹ Peritônio ▹ Líquido ascítico ▹ Próstata ▹ Semem ▹ Ouvido médio

▸Concentração no fígado, bile e linfa

Não ultrapassa a BHE (Barreira hematoencefálica)

ERITROMICINA

METABOLIZAÇÃO

▸ Hepática atenção** ▹ Eliminação pela bile em forma de droga ativa e sob forma de metabólitos

▸ Eliminação renal 2 a 5% da dose


▸ Cães: ▹ 10 a 20 mg/kg VO, a cada 8 horas

▸ Indicação: ▹ Pneumonia abscedante dos potros ▹ Rhodococcus equi ▹ Cuidados

TULATROMICINA

▸Macrolídeo semissintético

▸Uso apenas em Medicina Veterinária

Espectro de ação

▸Mannheymia haemolytica ▸Pasteurella multocida ▸Haemophilus somni ▸A. pleupneumoniae ▸Haemophulus parasuis ▸Bordetella bronchiseptica

TULATROMICINA

Suínos

ABSORÇÃO

▸ Rápida no local da injeção ▸ Ampla distribuição tecidual

▸ Excreção lenta manutenção da concentração pulmonar elevada de 25 a 180 vezes superior a concentração sérica

▸ Meia vida 90 horas

▸ 180 horas de ação 7 dias e meio

EFEITOS ADVERSOS

▸ Dor e irritação no local da injeção

▸ Avaliados apenas para bovinos e suínos

DOSE E VIA DE APLICAÇÃO

▸ Ruminantes ▹ 2,5 mg/kg SC, dose única

▸ Suínos ▹ 2,5 mg/kg IM, dose única

**Análise crítica

INDICAÇÕES

▸ Bovinos

Doenças respiratórias

Mannheymia haemolytica

Pasteurella multocida

Haemophilus somni

▸ Suínos Doenças respiratórias A. pleuropneumoniae B. bronchiseptica H. parasuis outros

APRESENTAÇÃO COMERCIAL

▸ Draxxin® (Tulatromicina injetável) Zoetris – Pfizer Frasco com 50 ml – 100 mg/ml R$ 369,00 parcelamento R$ 350,55 à vista


▸ Vaca de 400 kg

2,5 mg/kg 1 g ou 10 ml Aproximadamente R$ 70,00 *Análise Crítica

TULATROMICINA

▸ Bezerro de 80 Kg

2,5 mg/kg 200 mg R$ 14,00 *Análise Crítica

TULATROMICINA

SUÍNOS

AZITROMICINA

▸Desenvolvida a partir de modificações em laboratório na molécula de eritromicina

▸1986

▸Espectro de ação mais amplo gram negativos

▸Melhor tolerância

ESPECTRO DE AÇÃO

▸Streptococcus spp.

▸Staphylococcus spp.

▸Rhodococcus equi

▸Pasteurella multocida

▸Campylobacter spp.

▸Bordetella bronchiseptica

NATURALMENTE RESISTENTES

▸ Klebsiella pneumoniae

▸ Proteus spp.

▸ Pseudomonas aeruginosa

▸ Estável em pH ácido – VO

▸ Concentração tecidual – 10 a 15 vezes superior a plasmática

AZITROMICINA

DIFUSÃO E CONCENTRAÇÃO

▸ Amígdalas

▸ Brônquios

▸ Seios da face

▸ Secreções do aparelho respiratório

▸ Pulmões

▸ Músculos

▸ Peritônio ▸ Fígado ▸ Ovário ▸ Útero e trompas ▸ Próstata

▸ Rins

▸ Meia vida 14 a 20 horas ( espécie humana)

▸ Eliminação: ▹ Mucosa entérica – fezes ▹ Urinária – 6%

▸ Baixa metabolização ▹ Hepática similar a eritromicina

AZITROMICINA

▸ Dose Terapêutica:

10 mg/kg VO, a cada 24 horas

AZITROMICINA

INDICAÇÕES CLÍNICAS

▸ Equinos

▹ Pneumonia abscedante dos potros ▹ Rhodococcus equi

GATOS

▸ Complexo respiratório felino

▸ Sinusite

▸ Pneumonias

CÃES

▸ Sinusites ▸ Traqueobronquite Infecciosa Canina

▸ Pneumonias

▸ Prostatites

▸ Nefrites – Piolonefrites

▸ Prostatite

CLARITROMICINA

▸ Derivado semissintético da Eritromicina

▸ 1984

▸ Absorção VO – estável em meio ácido

▸ Níveis séricos prolongados

DIFUSÃO

▸ Elevadas concentrações ▹ Pulmões ▹ Seios da face ▹ Mucosa nasal ▹ Amígdalas ▹ Pele ▹ Fígado ▹ Vias urinárias ▹ Neutrófilos ▹ Macrófagos

▸Excreção renal principal ▸Meia vida plasmática 12 horas

CLARITROMICINA

INDICAÇÕES CLÍNICAS

▸ Caninos: ▹ Infecções respiratórias ▹ Infecções do seio da face ▹ Traqueobronquite Infecciosa Canina ▹ Dermatites

* ANÁLISE CRÍTICA

EQUINOS

▸ Pneumonia Abscedante dos potros

▹ Rhodococcus equi

DOSE

10 mg/kg VO, a cada 12 horas

RIFAMPICINAS

▸ Classe de antimicrobianos semissintéticos derivados da Rifampicina B extraída de culturas do fungo Streptomyces mediterranei – 1959

▹ Rifamicina SV ▹ Rifampicina

RIFAMPICINA

▸ Principal utilização Tuberculose

▸ Ação efetiva frente ao Mycobacterium tuberculosis

▸ Medicina Veterinária: ▹ Ação efetiva contra Rhodococcus equi

▸ Absorção: VO em jejum

▹ Rápida: biodispinobilidade de 100%

RIFAMPICINA

▸ Difusão ▹ Pulmão

▹ Fígado

▹ Rins

▹ Ossos

▹ Pele

▹ Aparelho digestivo

▹ Suor

▹ Lagrima

▹ Liquido ascítico

▹ Liquido pleural

0

▸ Excelente penetração:

▹ Granulosos tuberculosos ▹ Abscessos por Rhodococcus equi

RIFAMPICINA

MECANISMO DE AÇÃO

▸ Inibição da síntese de RNA por ligação com RNA-polimerase;

▸ Impedem a formação de RNA mensageiro, RNA transportador e RNA ribossômico;

▸ Não atua na RNA polimerase de mamíferos.

METABOLIZAÇÃO

▸ Hepática – parcial ▸ Eliminação biliar – 60 a 80% da dose, alcança concentrações elevadas

▸ Eliminação renal – quase irrisória

▸ Meia vida: 3 horas

RIFAMPICINA

MAS...

*Concentração nos granulomas e abscessos

LOGO...

▸ Dose: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas

TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE

EQUINA

▸ Associação:

▹ ERITROMICINA: 20 mg/kg VO, a cada 8 horas

▹ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, cada 8 horas

▹ Durante 21 dias

▸ AZITROMICINA: 10 mg/kg VO, a cada 24 horas

▸ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas

▸ Durante 21 dias


EQUINA

▸ CLARITROMICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas

▸ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas

▸ Durante 21 dias

▸ SELON e LONG: consideram este o tratamento

mais eficaz


EQUINA

METRONIDAZOL

262

METRONIDAZOL

Primeiro 5-nitroimidazólico utilizado na terapêutica humana em 1959 e até hoje é o principal representante do grupo;

Foi de notável resultado no tratamento da tricomoníase humana (até então um processo complicado...);

1962 – descoberta sua ação contra bactérias anaeróbicas.

263

Elevada potência e ação

Peptococcus;

Peptostreptococcus;

Clostridium spp.;

Clostridium diffcicile;

Bacterioides fragilis.

264

METRONIDAZOL

É de base um antimicrobiano contra protozoários.

Trichomonas vaginalis;

Giardia spp.;

Balantidium coli.

265

METRONIDAZOL

Trichomonas foetus

Não mais utilizado;

Custo;

Inapetência;

Diarréia;

Ineficácia – existem opções melhores.

266

METRONIDAZOL

MECANISMO DE AÇÃO Bactericida;

Sofre redução intracelular;

Originam-se produtos intermediários;

Estes ligam-se ao DNA bacteriano;

Formação de complexos;

Inibição da replicação do DNA bacteriano;

Ocorre inativação do DNA;

Consequente impedimento de sínteses enzimáticas;

Morte da célula bacteriana;

Ocorre apenas nas bactérias anaeróbicas.

267

* (o mesmo ocorre com protozoários).

ABSORÇÃO

Rápida – IV /VO / Retal;

Biodisponibilidade de 90 a 95% da dose;

Via retal – 60 a 70%.

268

DISTRIBUIÇÃO

Líquidos e tecidos orgânicos;

Líquido cefalorraquidiano;

Leite materno*

Suco gástrico;

Ossos.

269

MEIA VIDA

7 a 10 horas.

270

METABOLIZAÇÃO

Hepática;

Eliminado por via biliar e por via urinaria;

Principalmente metabólito – hidroxi-metronidazol.

* É ativo contra bactérias anaeróbicas.

METRONIDAZOL

Pacientes hepatopatas

Acúmulo da droga;

Efeitos de neurotoxicidade central

Distúrbios mentais.

271

METRONIDAZOL

Efeitos Colaterais Indesejáveis na espécie Humana Naúseas; Dor abdominal; Anorexia; Cefaléia; Gosto metálico desagradável na boca;

Doses elevadas por tempo prolongado

Neuropatias – parestesias -

272

Reversíveis com a suspensão da droga.

METRONIDAZOL

Mulheres Lactantes (Nutrizes)

Não deve ser utilizado

273

Leite com gosto desagradável;

Alterações na microbiota intestinal do lactante.

METRONIDAZOL

MAS...

274

Vômitos intensos;

Congestão generalizada;

Cefaléia;

Confusão mental;

Estado psicótico;

Morte.

Metronizadol é álcool.

METRONIDAZOL 275

Droga metabolizada no fígado

Vômitos

Neutropenia

Hepatotoxicidade

Efeitos adversos em Medicina Veterinária Cães

- Oxidação

- Conjugação * Meia via: 8 horas

METRONIDAZOL 276

Sintomas

nervosos:

Efeitos adversos em Medicina Veterinária Cães

• convulsões;

• rotação de cabeça;

• desvio de cabeça;

• quedas;

• paresia;

• ataxia;

• nistagmo vertical;

• tremores musculares;

• rigidez muscular

SUSPENSÃO DO TRATAMENTO

recuperação em 1 a 2 semanas;

uso de benzodiazepina – ajuda na recuperação;

benzodiazepina reverte competitivamente a ligação

do metronidazol no receptor do GABA.

277

METRONIDAZOL

GABA é um neurotransmissor inibitório;

estudo em camundongos:

278

Ligação com receptores GABAenérgicos

Maiores concentrações de metronidazol;

Células do córtex cerebelar;

Hipocampo.

* Ligação com RNA neural e inibição da síntese proteíca.

METRONIDAZOL – EQUINOS

ocorre mais raramente;

15 mg/kg – IV – descrição de um caso;

12 dias de tratamento – associado ainda com PENICILINA e GENTAMICINA.

279

ataxia;

nistagmo;

desvio lateral da cabeça;

déficit próprioceptivo;

agitação;

agressividade. Fonte: Domínio Público.

METRONIDAZOL

Considerado carcinogêgico para animais de laboratório e mutagênico;

EUA, Canadá, União Européia – uso proibido em animais de produção;

Utilizados em humanos sem relatos de ser carcinogênico.

280

METRONIDAZOL

Infecções causadas por anaeróbicos; Enterocoite clostridiana em equinos; Estomatite bacteriana em cães; Periodontite em cães; Giardíase em cães.

281

UTILIZAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA

* Doenças inflamatórias intestinais em cães.

- Inibe a adesão de leucócitos às células endoteliais nas vênulas pós-capilares.

* Controle pré-cirúrgico de fístula peri-anal.

METRONIDAZOL

Tricomonose bovina

282

UTILIZAÇÃO ANTERIORES

* Deixou de ser utilizado!

Trichomonas foetus

Aborto bovino - Trichomonas foetus

METRONIDAZOL

Giardíase em cães: 25 mg/kg acada 12 horas, durante 5 a 7 dias;

Infecções anaeróbicas graves como peritonite: 25 a 50 mg/kg a cada 12 horas*;

Doenças intestinais inflamatórias: 10 a 20 mg/kg a cada 12 horas.

283

DOSE TERAPÊUTICA (IV / VO)

*(grande risco de neurotoxicidade)

METRONIDAZOL

IV – 15 mg/kg a cada 12 horas;

VO – 20 mg/kg a cada 12 horas.

284

MI – MOLÉSTIAS INFECCIOSAS

285

OBRIGADO! Profº Antonio Carlos Paes

[email protected]

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