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paciente, diminuem a deposio do frmaco na oro-faringe e potenciam a sua distribuio distal. Podemser usados por pessoas de todas as idades, sendo par-ticularmente teis nas crianas e nos idosos.2,3 En-traves sua difuso so a menor portabilidade e ocusto elevado.

A prescrio eficaz de teraputica inalatria naasma requer, alm do frmaco preconizado para a si-tuao clnica do doente, a escolha do dispositivo deadministrao mais adequado, o ensino do doente ea promoo da adeso teraputica. Os profissionaisde sade devem conhecer as opes de dispositivosinalatrios mais adequadas a cada paciente e domi-nar as tcnicas de execuo da teraputica inalat-ria dos diferentes dispositivos, s assim promovere-

mos uma relao custo-beneficio eficaz no trata-mento da asma.

Paula OliveiraUSF S. Julio ACES de Oeiras

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TODOS OS AINE E COXIB AUMENTAM EVENTOS CARDIOVASCULARES, MAS A MAGNITUDE VARIA COM O FRMACO.

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: networkmeta-analysis. BMJ. 2011 1;342:c7086-c7086.

IntroduoOs anti-inflamatrios no esterides (AINE) esto en-tre os frmacos mais prescritos no mundo. Com a sa-da do mercado do rofecoxib, houve um maior interes-se sobre a segurana cardiovascular dos inibidores daCOX-2 (COXIB) e dos AINE tradicionais. Como as meta--anlises tradicionais no conseguiram integrar todosos dados numa nica anlise, a meta-anlise em redepermite uma anlise unificada e coerente de todos osensaios clnicos aleatorizados de AINE e COXIB contraplacebo ou comparador activo.

MtodosSeleccionaram-se ensaios clnicos aleatorizados degrande escala, comparando AINE com outros AINE, pa-racetamol ou placebo para qualquer indicao clnica.Incluram-se na anlise apenas braos de ensaio comuma durao de seguimento superior a 100 anos-doen-te e pelo menos dez enfartes agudos do miocrdio(EAM) no grupo de interveno. Excluiram-se ensaios

feitos exclusivamente em doentes oncolgicos. Pes-quisaram-se vrias bases de dados referenciais, litera-tura cinzenta e as listas bibliogrficas dos artigos se-leccionados. Contactaram-se, quer os autores dos arti-gos, quer alguns fabricantes de anti-inflamatrios (Pfi-zer, Novartis e Merck, tendo os dois primeiros fornecidodados). A varivel resultado principal foi o EAM (fatal eno fatal) e definiram-se como variveis secundrias:acidente vascular cerebral [AVC (hemorrgico ou is-qumico, fatal ou no fatal)], morte cardiovascular,morte de causa desconhecida, mortalidade global euma varivel composta de EAM no fatal, AVC no fa-tal ou morte cardiovascular. Sempre que possvel, uti-lizaram-se resultados de anlises por inteno de tra-tar. Os efeitos de tratamento foram resumidos em ra-zes de taxas, considerando-se clinicamente relevanteum aumento de risco superior a 30%.

ResultadosForam includos 31 ensaios clnicos na anlise, aos quais

roliveiraRectangle

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corresponderam 116.429 doentes e um seguimento de117.218 anos-doente. A qualidade metodolgica dos en-saios era geralmente alta: apenas dois no tinham umaocultao adequada do processo de aleatorizao, todoseram duplamente ocultos, dezasseis tinham uma ava-liao independente dos eventos e treze incluram to-dos os doentes aleatorizados na anlise.

No se encontrou prova de aumento de risco de EAMpara o naproxeno, diclofenac e etoricoxib (dados rela-tivos a 29 ensaios). Os restantes frmacos estavam as-sociados a um risco superior a 1,3: ibuprofeno 1,61 (intervalo de credibilidade 0,50-5,77), celecoxib 1,35(0,71-2,72), rofecoxib 2,12 (1,26-3,56) e lumiracoxib 2,00(0,71-6.21).

Todos os frmacos pareceram estar associados a umaumento de AVC (dados provenientes de 26 ensaios): onaproxeno 1,76 (0,91-3,33), ibuprofeno 3,36 (1,00-11,6),diclofenac 2,86 (1,09-8,36), celecoxib 1,12 (0,60-2,06),etoricoxib 2,67 (0,82-8,72), rofecoxib 1,07 (0,60-1,82) elumiracoxib 2,8 (1,05 a 7,48).

Com a excepo do naproxeno, existe algum grau deprova de aumento de risco de mortalidade cardiovas-cular para todos os restantes frmacos (dados de 26ensaios): o ibuprofeno 2,39 (0,69-8,64), o diclofenac3,98 (1,48-12,70), o celecoxib 2,07 (0,98-4,55), o etori-coxib 4,07 (1,23-15,70), rofecoxib 1,58 (0,88-2,84) e lu-miracoxib 1,89 (0,64-7,09).

Todos os frmacos pareceram estar associados a umaumento da mortalidade global (dados provenientesde 28 ensaios): naproxeno 1,23 (0,71-2,12), ibuprofeno1,77 (0,73-4,30), diclofenac 2,31 (1,00-4,95), celecoxib1,50 (0,96-2,54), etoricoxib 2,29 (0,94-5,71), rofecoxib1,56 (1,04-2,23) e lumiracoxib 2,8 (1,05-7,48).

Todos os frmacos pareceram estar associados a umaumento de varivel composta de EAM no fatal, AVCno fatal ou morte cardiovascular (dados provenien-tes de 30 ensaios): naproxeno 1,22 (0,78-1,93) ibupro-feno 2,26 (1,11-4,89), diclofenac 1,60 (0,85-2,99), cele-coxib 1,43 (0,94-2,16), etoricoxib 1,53 (0,74-3,17), rofe-coxib 1,44 (1,00-1,99) e lumiracoxib 2,04 (1,13-4,24).A heterogeneidade entre comparaes directas foi bai-

xa, excepto para o EAM (2 entre 0,03 e 0,12), assim comoa inconsistncia entre comparaes directas e indirec-tas (inconsistncia mediana entre 0,02 e 0,29). Dado onmero escasso de ensaios, no possvel excluir he-terogeneidade ou inconsistncia relevantes entre en-saios.

DiscussoNesta meta-anlise em rede, o naproxeno parece ser

o frmaco associado a menor dano. Todavia, o perfil desegurana de cada um dos frmacos varia de forma im-portante consoante a varivel resultado escolhida e osintervalos de credibilidade para as razes de taxas soimprecisos. Por um lado, s para o naproxeno que aexiste grande confiana que o aumento de risco de EAMno excede 30%. Por outro, existe grande confiana queo ibuprofeno, o diclofenac, o etoricoxib e o lumiraco-xib aumentam em mais de 30% o risco de diversos even-tos cardiovasculares. No entanto, existiram poucoseventos para a maioria das variveis resultado o que tor-na imprecisas as estimativas do efeito do tratamento.Apesar dos nmeros absolutos de eventos serem bai-xos, as razes de taxas encontradas neste estudo tra-duzir-se-o em nmeros clinicamente relevantes seaplicadas maioria das populaes de doentes sob te-raputica com AINE, tipicamente com risco cardiovas-cular moderado a alto.

Os resultados desta meta-anlise vo no mesmo sen-tido que os estudos observacionais, que indicavam umaumento de eventos cardiovasculares com AINE. Umavez que os estudos observacionais so sensveis ao efei-to do vis de indicao, os resultados agora apresenta-dos fornecem prova mais robusta desta toxicidade car-diovascular.

Os autores concluem que a utilizao de AINE e a dis-ponibilidade de alguns enquanto medicamentos nosujeitos a receita mdica (diclofenac ou ibuprofeno)deve ser reanalisada. Em geral, o naproxeno o mais se-guro do ponto de vista cardiovascular mas este benef-cio deve ser integrado com a potencial toxicidade gas-trointestinal.

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ComentrioNeste artigo utilizada uma tcnica estatstica que

permite comparaes indirectas entre tratamentos.Por exemplo, o etoricoxib no foi comparado contraplacebo. No entanto, foi comparado com diclofenac,este foi comparado com celecoxib e rofecoxib que,por sua vez, foram comparados com placebo. Trata--se de um instrumento poderoso; mas, a sofisticaodesta tcnica no isenta de limitaes.1 Alm disso, apresentado um intervalo de credibilidade que re-sulta de uma interpretao Bayesiana dos resultados.Este tipo de intervalos no coincidente com os maisfamiliares intervalos de confiana.

Revises sistemticas de estudos observacionais euma meta-anlise de ensaios clnicos j sugeriamque o aumento de risco cardiovascular era transver-sal aos AINE e COXIB.2,3 Esta meta-anlise acrescen-ta robustez a estes achados. Confirma tambm quealguns AINE tradicionais, nomeadamente o diclofe-nac, tm uma toxicidade cardaca comparvel a al-guns COXIB. No entanto, como os autores admitem,o perfil de segurana de cada um dos frmacos variade forma importante consoante a varivel resultadoescolhida e os intervalos de credibilidade para as ra-zes de taxas so imprecisos. Pode-se dizer que esteestudo oferece a melhor viso da segurana cardio-vascular destes frmacos, mas a imagem ainda pou-co clara.

Na correspondncia relativa a estes artigos, os au-tores apresentam uma tabela com o clculo do n-mero necessrio para tratar (NNT) ou fazer dano(NNH) estratificada em trs nveis de risco cardio-vascular. Para uma populao de alto risco a magni-tude do NNH para cada uma das variveis estudadasvaria entre cerca de 20 e 200 pessoas; numa popula-o de baixo risco esse valor oscila entre 200 e 2000pessoas. escala de uma lista de 1700 utentes, a mag-nitude de efeito para doentes de baixo risco cardio-vascular parece ser pequena; todavia, no pode serignorada para doentes de alto risco cardiovascular. A segurana gastrointestinal outra preocupaoquando se prescrevem estes frmacos. Existem va-

riaes no risco gastrointestinal dos diferentes AINE.4

Frmacos mais seguros do ponto de vista cardiovas-cular, como o naproxeno, parecem ter menor segu-rana gstrica. Nesse aspecto, a anlise da mortali-dade global feita neste artigo no esclarecedora(existe uma tendncia no significativa para o incre-mento de mortalidade em todos os frmacos). Talvezesta questo s possa ser esclarecida por um traba-lho que analise todos os eventos adversos graves (car-diovasculares e gastrointestinais) e fornea estimati-vas da magnitude de dano que sejam comparveis.Como resumo final, diria que h duas mensagens im-portantes que se podem retirar deste estudo. Emdoentes com elevado risco cardiovascular, dever--se- evitar, tanto quanto possvel, AINE e COXIB por-que o aumento de risco de eventos cardiovasculares clinicamente relevante. Quando imprescindvelutilizar um AINE, o naproxeno parece ser a escolhacom menor toxicidade cardiovascular neste grupo dedoentes (embora a preciso e a magnitude da dife-rena deste AINE face aos restantes seja de impor-tncia clnica duvidosa).

Bruno HelenoUSF Conchas ACES Lisboa Norte

Faculdade de Cincias Mdicas Universidade Nova de Lisboa

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