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FARMACOLOGIA Def. Ciência que estuda o mecanismo de ação dos fármacos bem como seu destino no organismo, toxicidade e possíveis interações medicamentosas. Objetivo Terapêutico: atingir a concentração adequada do fármaco no sítio de ação.
Farmacocinética
Absorção: é a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea.
Difusão de Fármacos através de Membranas Celulares
Tipos de transportes celulares: Difusão Passiva Passivo simples - diretamente proporcional ao gradiente de concentração e ao coeficiente de partição o/a. Filtração - passagem pelos poros da membrana. Processo Especializado Transporte Ativo - contra um gradiente de concentração e com gasto de energia. Difusão Facilitada - contra um gradiente de concentração e sem gasto de energia. Pinocitose e Fagocitose Fatores que influenciam o transporte: Tamanho da molécula Grau de ionização (não-ionizado/ionizado): varia com o pH
Modelo do mosaico fluído proposto por Singer e Nicholson (1972)
Passagem de fármacos através da membrana
Barreiras Biológicas Tecido epitelial Endotélio Barreira Hematoencefálica Alterações – inflamação – barreiras mais frágeis.
Vias de Administração Enterais: Oral (preparações convencionais e de liberação prolongada) Sublingual Retal Parenterais: Intravenosa (IV) (contínua ou em bolus) Intramuscular (IM) Subcutânea (SC) Outras: Tópica, Transdérmica, Inalatória, Intratecal, Intracardíaca, Intra-articular, Epidural, Intraperitoneal, Intra-arterial
Vias Enterais: oral, sublingual, retal.
Vantagens: Geralmente segura, formas farmacêuticas, auto-medicação, indolor, lavagem gástrica, baixo custo.
Desvantagens:
Taxa de absorção variável, irritação de mucosas, efeito de primeira passagem (exceto sublingual), sabor ou odor desagradável (oral), coma, vômitos, cooperação do paciente, estômago vazio/cheio, peristaltismo.
Diferenças no processo absortivo
Solução – Comprimido – Cápsula – Comprimido Revestido. Suspensão – Emulsão
Via Oral: Absorção TGI – circulação porta – fígado (biotransformação) – metabolismo de primeira passagem – menor concentração na circulação sistêmica na sua forma ativa (biodisponibilidade).
Vias Parenterais: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, transdérmica. Vantagens: sem efeito de primeira passagem, controle da quantidade administrada, grandes volumes (gota/gota), efeito mais rápido que a oral (emergências), paciente inconsciente. Desvantagens: esterilização, colaterais mais rápidos, administração lenta, necessidade de ajuda especializada, alterações de pH, choque. IM: dor, abcessos, hematoma, volume máximo de 6 mL, pH entre 5 e 9, absorção variável. IMPORTANTE: Fármacos em veículos oleosos e aqueles que precipitam ou hemolisam eritrócitos não devem ser administrados via intravenosa!!!!!! Intramuscular: soluções aquosas/oleosas (rápida) e soluções de depósito (lenta). Subcutânea: lenta, volumes pequenos (< 2 mL), menores riscos que iv, uso de vasoconstritores, calor e massagem, implantes de liberação prolongada. Outras: intra-arterial, intracardíaca, intraperitoneal, intra-articular
Intratecal – espaço subaraquinoidiano e ventrículos cerebrais (fármaco não atravessa BHC, anestesia, exames)
Peridural – espaço delimitado pela duramáter – anestesia.
Intradérmica: mais lenta que sc, mínimos volumes, testes de diagnóstico ou vacinação, Via tópica: efeito local (colírios, cremes, pomadas, loções) e sistêmico Adesivos transdérmico: velocidade de absorção variável Colírios: epitélio conjuntival – Timolol: broncoespasmo
Via Inalatória: Grande área absortiva (mucosa nasal ao epitélio alveolar) Alta velocidade Depósito oral Efeitos locais e sistêmicos 90 % é deglutido – espaçadores Irritação da mucosa Fatores que determinam deposição eficaz: Tamanho da partícula (1 a 5 micrômetros) Freqüência respiratória Prender a respiração (5 a 10 s)
Ação local: alergia, congestão, infecção Ação sistêmica: urgência, tratamento
Perspectivas da administração nasal
Outras Vias: intravaginal (óvulos, cremes e pomadas), intrapeniana (intra-uretal e intra-cavernosa). Fatores que afetam a absorção
• Desintegração e/ou dissolução incompleta da formulação (comprimidos, drágeas, cápsulas);
• Concentração e lipossolubilidade do fármaco; • Efeito de primeira passagem (intestinal e hepático); • Tempo de esvaziamento gástrico; • pH TGI e pKa do fármaco; • Fluxo sanguíneo no local da administração (ex: adrenalina x anestésicos
locais); • Área disponível; • Inativação pelo suco gástrico; • Presença de alimento no TGI; • Interações medicamentosas.
Biodisponibilidade e Efeito de Primeira Passagem Def: A fração da dose que entra na circulação sistêmica após a administração. Fatores que reduzem a biodisponibilidade:
• Baixa solubilidade • Absorção incompleta no TGI • Metabolismo hepático
Medicamento referência – Genérico – Similar
Área sob a curva Bioequivalência
Distribuição Def: É a passagem do fármaco do sangue para os tecidos e órgãos. Formas no sangue: livre x ligada Proteínas Plasmáticas:
• albumina = 0,6 mmol/L (4 g/100mL) • - glicoproteína ácida • globulina
Volume de Distribuição A água corporal está distribuída em 4 compartimentos principais:
Plasma – 5 % Interstício – 16 % Intracelular – 35 % Transcelular – 2 % (cérebro-espinhal, intra-ocular, peritoneal,
pleural e sinovial).
Def: É o volume do fluído exigido para conter a quantidade total (Q), do fármaco no corpo, na mesma concentração que se apresenta no plasma (Cp).
Vd = Q / Cp
1. Fármacos confinados ao compartimento plasmático: Vd muito baixo O volume do plasma é 0,05 L/Kg do peso corporal. Ex: Heparina e Warfarina. 2. Fármacos distribuídos no compartimento extracelular: Vd baixo O volume extracelular total é 0,2 L/Kg do peso corporal. Compostos polares: tubocurarina, gentamicina e carbenicilina. Baixa lipossolubilidade – não atravessam as membranas. 3. Fármacos distribuídos através da água corporal: Vd alto Água total do corpo é 0,55 L/Kg do peso corporal. Compostos apolares: fenitoína, etanol e diazepam. Alta lipossolubilidade – atravessam todas as membranas.
Biotransformação Def: é a alteração da estrutura química do medicamento dentro do organismo, através da ação de enzimas.
Enzimas Grupos
Microssomais (REL) Não-microssomais (mitocôndria, lisossomas, plasma, citoplasma) Da flora intestinal
Tipos
Haloenzimas (completa): apoenzima (proteica) + coenzima (aproteica) Apoenzima: flavoproteínas, citocromo, hidrolases, amidases, transferases Coenzima:
a) NADH (reduzido) e NAD (oxidado) = nicotinamida adenina dinucleotidio. b) NADPH (red.) e NADP (oxid.) = nicotinamida adenina dinucleotidio fosfato. c) FADH (red.) e FAD (oxid.) = flavina adenina dinucleotidio.
Locais
Hepatócitos e enterócitos Pulmão, sangue, rim, estômago
Objetivos
Inativação da substância Aumentar a polaridade - hidrossolubilidade - facilitar a eliminação
Conseqüências
Ativação (o metabólito é mais ativo que o medicamento) Pró-fármaco
Desativação (o metabólito é menos ativo que o medicamento) Metabólitos Tóxicos
CYP + número (família) + letra (subfamília) + número (gen individual)
CYP + número(família) + letra(subfamília) + número(gen individual)
Fases:
Analítica (fase I) = não-sintética Conjugação (fase II) = sintética
Fase I = oxidação, redução e hidrólise Enzimas envolvidas: oxidases de função mista, hidrolases, redutases ou esterases. Co-fatores necessários: O2, NADP, NADPH, Mg
Reações de Fase I: Oxidação de fármacos
Indução do Metabolismo: Fenobarbital, hormônios esteroidais, benzopireno, nicotina, ddt, álcool, fenitoína, poluentes ambientais (policlorados) Inibição do Metabolismo: Butóxido de piperonil (oxidases e hidrolases), dissulfiram (aldeído-desidrogenase), ácido etacrínico (aldeído-desidrogenase), metronidazol, (aldeído-desidrogenase), imao, antiachase (ach), iibidores de acetilcolinesterase Influência da idade e do tabaco no metabolismo do diazepam
Eliminação Definição: saída do fármaco do meio interno para o meio externo. Condições para eliminação: Hidrossolubilidade
Forma livre Cinética do paciente
vias principais: renal, biliar, pulmonar, fecal vias secundárias: salivar, mamária, sudorípara, lacrimal
Excreção Renal Filtração gromerular Secreção ativa Reabsorção tubular pH da Urina urina ácida – eliminação de substâncias básicas urina alcalina – eliminação de substâncias ácidas
Fatores que afetam a eliminação renal de fármacos: Idade, pH, ligação às proteínas plasmáticas, interações medicamentosas, patologias