Tópicos selecionados de Toxicologia Ocupacional Professor Doutor Henrique Vicente Della Rosa Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP Toxikon Assessoria

Tópicos selecionados de Tópicos selecionados de Toxicologia OcupacionalToxicologia Ocupacional

Professor DoutorProfessor Doutor

Henrique Vicente Della RosaHenrique Vicente Della Rosa

Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USPFaculdade de Ciências Farmacêuticas – USP

Toxikon Assessoria ToxicológicaToxikon Assessoria Toxicológica

[email protected]@toxikon.com.br

Tópicos selecionados de Tópicos selecionados de Toxicologia OcupacionalToxicologia Ocupacional

Princípios gerais de Toxicologia Ocupacional

A importância da Toxicologia no dia a dia do Médico do Trabalho: exemplos práticos

Princípios gerais de Princípios gerais de Toxicologia Toxicologia

• Relação dose/respostaRelação dose/resposta• Fatores que influenciam na toxicidadeFatores que influenciam na toxicidade• Toxicocinética Toxicocinética • Toxicologia dos metais: Pb; Hg; Cd; As.Toxicologia dos metais: Pb; Hg; Cd; As.• Toxicidade dos solventesToxicidade dos solventes• Gases e vapores irritantes e asfixiantesGases e vapores irritantes e asfixiantes• AgrotóxicosAgrotóxicos

Introdução Introdução

• O corpo humano possui sistemas naturais de O corpo humano possui sistemas naturais de defesa que ajudam a proteger contras muitos riscos defesa que ajudam a proteger contras muitos riscos ambientais e ocupacionais. ambientais e ocupacionais.

• Esses sistemas de defesa ajudam também o Esses sistemas de defesa ajudam também o organismo a curar-se quando sofre um dano e/ou organismo a curar-se quando sofre um dano e/ou fica doente.fica doente.

• Os riscos ocupacionais podem ser por bactérias; Os riscos ocupacionais podem ser por bactérias; vírus; substâncias químicas (vírus; substâncias químicas (material particulado, material particulado, líquidos, gases, vaporeslíquidos, gases, vapores); ruído, temperatura, ); ruído, temperatura, procedimentos de trabalho (procedimentos de trabalho (fatores anti- fatores anti- ergonômicosergonômicos) )

Os trabalhadores podem estar expostos a esses riscosOs trabalhadores podem estar expostos a esses riscosque podem debilitar seus sistemas de defesa doque podem debilitar seus sistemas de defesa do

organismo.organismo.

Riscos ocupacionais: Riscos ocupacionais: Substâncias químicas Substâncias químicas

• Material particuladoMaterial particulado• Líquidos Líquidos • Gases Gases • Vapores Vapores

Principais vias de introduçãoPrincipais vias de introdução

• RespiratóriaRespiratória• PelePele• Oral digestivaOral digestiva

Absorção Através da PeleAbsorção Através da Pele

A pele constitui-se numa importante A pele constitui-se numa importante camada protetora do organismo.camada protetora do organismo.

Mas....Mas....

• Não protege sempre contra os Não protege sempre contra os riscos presentes no ambiente de riscos presentes no ambiente de trabalho porque as substâncias trabalho porque as substâncias químicas podem ser absorvidas químicas podem ser absorvidas diretamente pelo organismo diretamente pelo organismo através da pele saudável.através da pele saudável.

• Uma vez absorvidas, as substâncias Uma vez absorvidas, as substâncias químicas através da circulação são químicas através da circulação são transportadas para os órgãos alvo transportadas para os órgãos alvo produzindo efeitos nocivos.produzindo efeitos nocivos.

PelePele

• Vários materiais ou situações no ambiente de Vários materiais ou situações no ambiente de trabalho podem causar moléstias ou lesões. trabalho podem causar moléstias ou lesões.

• O trabalho mecânico em que realiza fricções, O trabalho mecânico em que realiza fricções, pressão e outras formas de força (p. ex., pressão e outras formas de força (p. ex., trabalhadores que utilizam rebitadeiras, retiram trabalhadores que utilizam rebitadeiras, retiram lascas, verrumas e martelos) podem produzir lascas, verrumas e martelos) podem produzir calos, bolhas, lesões nos nervos, cortes, etc.calos, bolhas, lesões nos nervos, cortes, etc.

PelePele

• As centenas de novas substâncias químicas que As centenas de novas substâncias químicas que ingressam nos ambientes de trabalho a cada ano, ingressam nos ambientes de trabalho a cada ano, algumas delas podem ocasionar irritação da pele e algumas delas podem ocasionar irritação da pele e reações alérgicas da derme.reações alérgicas da derme.

• Algumas substâncias tais como ácidos e álcalis Algumas substâncias tais como ácidos e álcalis fortes provocarão lesões na pele quase fortes provocarão lesões na pele quase imediatamente.imediatamente.

• Outras como ácidos e álcalis diluídos e solventes Outras como ácidos e álcalis diluídos e solventes em geral, provocarão efeitos na pele só se houver em geral, provocarão efeitos na pele só se houver contacto da pele com a substância química durante contacto da pele com a substância química durante vários dias.vários dias.

Quais substâncias pode podem Quais substâncias pode podem danificar a pele? danificar a pele?

• Todas as formas de petróleo, entre elas o diesel, Todas as formas de petróleo, entre elas o diesel, lubrificantes, combustíveis, solventes, diluentes e lubrificantes, combustíveis, solventes, diluentes e desengraxantes, (parafina, tricloroetileno, e os desengraxantes, (parafina, tricloroetileno, e os produtos derivados do petróleo); produtos derivados do petróleo);

• Produtos do alcatrão da hulha, compreendidos os Produtos do alcatrão da hulha, compreendidos os fenóis e os cresóis. fenóis e os cresóis.

• Algumas substâncias podem tornar a pele Algumas substâncias podem tornar a pele enrijecida, após a formação de bolhas ou produzir enrijecida, após a formação de bolhas ou produzir escamas isto é, escamas isto é, dermatitesdermatites..

Dermatites: sintomatologia Dermatites: sintomatologia

Habitualmente os sintomas somente aparecem Habitualmente os sintomas somente aparecem quando a substância química entra em contacto com quando a substância química entra em contacto com a pele e desaparecem quando o trabalhador deixa de a pele e desaparecem quando o trabalhador deixa de estar em contacto com a mesma.estar em contacto com a mesma.

Algumas substâncias químicas que Algumas substâncias químicas que causam dermatites de contactocausam dermatites de contacto

• Formaldeído. Formaldeído.

• Compostos de níquel. Compostos de níquel.

• Resinas epóxi e catalisadores utilizados na Resinas epóxi e catalisadores utilizados na fabricação de produtos plásticos. fabricação de produtos plásticos.

• Agentes germicidas que levam o sabão e outros Agentes germicidas que levam o sabão e outros produtos de limpeza, em particular o produtos de limpeza, em particular o hexaclorofeno, bitionol e as salicilanilidas hexaclorofeno, bitionol e as salicilanilidas halogenadas. halogenadas.

• Cromatos. Cromatos.

Sistema RespiratórioSistema Respiratório

• O sistema respiratório dispõe de mecanismos O sistema respiratório dispõe de mecanismos muito eficazes para filtrar os poluentes normais muito eficazes para filtrar os poluentes normais que ocorrem no ar. que ocorrem no ar.

• Os sistemas de filtração do nariz (Os sistemas de filtração do nariz (pelospelos) e do trato ) e do trato respiratório superior (respiratório superior (mucosa, cílios vibráteismucosa, cílios vibráteis) ) impedem que grandes partículas penetrem no impedem que grandes partículas penetrem no organismo e atinjam os pulmões produzindo organismo e atinjam os pulmões produzindo efeitos adversos à saúde. efeitos adversos à saúde.

• Em geral filtra as partículas de pós de Em geral filtra as partículas de pós de diâmetros grandes, entre as quais as fibras. diâmetros grandes, entre as quais as fibras.

• É muito difícil eliminar as partículas de É muito difícil eliminar as partículas de diâmetros pequenos que pode atingir partes diâmetros pequenos que pode atingir partes mais profundas dos pulmões e ocasionar mais profundas dos pulmões e ocasionar graves problemas respiratórios locais. graves problemas respiratórios locais.

• Quando os pulmões estão expostos a Quando os pulmões estão expostos a concentrações elevadas de pós, vapores, concentrações elevadas de pós, vapores, fumos do cigarro, poluentes da atmosfera, os fumos do cigarro, poluentes da atmosfera, os mecanismos de filtração podem ficar mecanismos de filtração podem ficar sobrecarregados e sofrer um dano. sobrecarregados e sofrer um dano.


• Uma vez sofrido o dano é provável que se Uma vez sofrido o dano é provável que se desenvolvam nos pulmões, diferentes desenvolvam nos pulmões, diferentes bactérias,vírus etc, provocando bactérias,vírus etc, provocando pneumonias. pneumonias.

• Tarefas em locais cheios de pós (mineiros Tarefas em locais cheios de pós (mineiros de bauxita e carvão; engenhos de açúcar; de bauxita e carvão; engenhos de açúcar; de amianto; indústria química; indústria de amianto; indústria química; indústria farmacêutica, etc) farmacêutica, etc) maior possibilidade maior possibilidade de contrair doenças respiratórias que de contrair doenças respiratórias que outros trabalhadores em outras outros trabalhadores em outras atividades. atividades.


• Mineiros de bauxitaMineiros de bauxita• Mineiros de carvãoMineiros de carvão• Engenhos de açúcar Engenhos de açúcar • Amianto Amianto • Indústria químicaIndústria química• Indústria farmacêutica, etc Indústria farmacêutica, etc

Maior possibilidade de contrair doenças Maior possibilidade de contrair doenças respiratórias que outros trabalhadores em respiratórias que outros trabalhadores em

outras atividades. outras atividades.


Gases e vaporesGases e vapores

•IrritantesIrritanteso PrimáriosPrimárioso SecundáriosSecundários

•AsfixiantesAsfixianteso SimplesSimpleso SistêmicosSistêmicos

• Os gases e vapores podem também Os gases e vapores podem também penetrar no organismo através do penetrar no organismo através do sistema respiratório. sistema respiratório.

• Efeitos locais no trato respiratório Efeitos locais no trato respiratório superior e nos pulmões e, outras superior e nos pulmões e, outras serão absorvidos passando para a serão absorvidos passando para a corrente sangüínea e provocar corrente sangüínea e provocar efeitos adversos nos órgãos alvo. efeitos adversos nos órgãos alvo.

____________________________________________Amônia – irritante respiratório.Amônia – irritante respiratório.

Gás sulfídrico – irritante e depressor do SNC.Gás sulfídrico – irritante e depressor do SNC.

O organismo dispõe de vários mecanismos que O organismo dispõe de vários mecanismos que podem “emitir” sinais de alarme quando ocorrem podem “emitir” sinais de alarme quando ocorrem riscos: riscos:

• OdorOdor• Tosse Tosse • Irritação no narizIrritação no nariz

Estes sinais de advertência apenas dirão que há um Estes sinais de advertência apenas dirão que há um provável risco. provável risco.

Todavia muitas substâncias químicas não Todavia muitas substâncias químicas não apresentam odor e assim não podemos apresentam odor e assim não podemos identificar. identificar.

• Outras substâncias químicas só Outras substâncias químicas só apresentam odor quando se apresentam apresentam odor quando se apresentam em concentrações muito acima dos “níveis em concentrações muito acima dos “níveis de segurança” e já podem estar de segurança” e já podem estar provocando danos à saúde. provocando danos à saúde.

• Alternativamente, outras não apresentam Alternativamente, outras não apresentam odor após determinado tempo próximo a odor após determinado tempo próximo a elas, pois o nariz se habitua com o seu elas, pois o nariz se habitua com o seu odor (adaptação). odor (adaptação).

• Dessa forma o olfato nem sempre é um Dessa forma o olfato nem sempre é um sinal de alarme confiável.sinal de alarme confiável.

Aspectos Toxicológicos dos

Solventes Orgânicos

O que é um Solvente?O que é um Solvente?

De interesse para a Toxicologia Ocupacional:De interesse para a Toxicologia Ocupacional:• LiquidoLiquido• Compostos OrgânicosCompostos Orgânicos• Dissolve outros compostos orgânicos Dissolve outros compostos orgânicos • Lipofílicos Lipofílicos • Habitualmente volátil Habitualmente volátil • Alguns compostos em outros contextosAlguns compostos em outros contextos

UsosUsos

Como SolventeComo Solvente

• Dissolução Dissolução • Extração Extração • Desengraxamento Desengraxamento • Tintas, corantes, Tintas, corantes,

pinturas, coberturaspinturas, coberturas• Diluição, dispersanteDiluição, dispersante• Limpeza a secoLimpeza a seco

Como algo maisComo algo mais

Combustíveis Combustíveis Alimentos Alimentos Drogas de abusoDrogas de abuso BebidasBebidas AnticongelanteAnticongelante ExplosivosExplosivos PoluentesPoluentes

Classes Químicas dos Classes Químicas dos Solventes (1)Solventes (1)

• Hidrocarb. AlifáticosHidrocarb. Alifáticos• Hidrocarb. Cíclicos Hidrocarb. Cíclicos • Hidrocarb. Aromáticos Hidrocarb. Aromáticos • CetonasCetonas• AldeídosAldeídos• ÁlcooisÁlcoois• ÉteresÉteres• ÉsteresÉsteres

GasolinaGasolina CiclohexanoCiclohexano Benzeno, toluenoBenzeno, tolueno Ciclohexanona, Ciclohexanona,

acetonaacetona AcetaldeídoAcetaldeído Etanol, metanolEtanol, metanol Éteres GlicólicosÉteres Glicólicos Acetato de EtilaAcetato de Etila

Classes Químicas dos Classes Químicas dos Solventes (2)Solventes (2)

• Hidrocarbonetos NitroHidrocarbonetos Nitro

• Alcanos HalogenadosAlcanos Halogenados

• Alcenos HalogenadosAlcenos Halogenados

• MisturasMisturas

• Etilnitrato, TNTEtilnitrato, TNT

• 1,1,1-tricloretano,1,1,1-tricloretano,• tetracloreto de tetracloreto de

carbono,carbono,• clorofórmioclorofórmio

• Tricloretileno, Tricloretileno, • Cloreto de vinilaCloreto de vinila

• Querosene, Querosene, • ““white spirit”white spirit”

Toxicocinética dos Toxicocinética dos Solventes (A)Solventes (A)

• Absorção rápida• Via inalatória (solventes voláteis, por difusão)Via inalatória (solventes voláteis, por difusão)• Via cutâneaVia cutânea• Ingestão (incomum)Ingestão (incomum)

• Distribuição• De acordo com o teor de lipídeos e De acordo com o teor de lipídeos e

vascularidadevascularidade• Tecidos:adiposo e os ricos em lipídeos (são Tecidos:adiposo e os ricos em lipídeos (são

depósitos para armazenamento)depósitos para armazenamento)

Toxicocinética dos Toxicocinética dos Solventes (B)Solventes (B)

• MetabolismoMetabolismo• Geralmente hepático, pelo sistema MFOGeralmente hepático, pelo sistema MFO• Bioativação de alguns para metabólitos Bioativação de alguns para metabólitos

tóxicostóxicos

• ExcreçãoExcreção • urina, produtos conjugados urina, produtos conjugados • fezes, produtos conjugadosfezes, produtos conjugados• ar expirado, solventes voláteis ar expirado, solventes voláteis

MFO = função oxidase mistaMFO = função oxidase mista

Características comuns na Características comuns na Toxicidade dos SolventesToxicidade dos Solventes

• Efeitos dérmicos locais devido a Efeitos dérmicos locais devido a extração dos lipídeos da dermeextração dos lipídeos da derme

• Efeito depressor do SNCEfeito depressor do SNC• Efeitos NeurotóxicosEfeitos Neurotóxicos• Efeitos HepatotóxicosEfeitos Hepatotóxicos• Efeitos NefrotóxicosEfeitos Nefrotóxicos• Risco variável de câncer Risco variável de câncer

Efeitos Hepáticos dos Efeitos Hepáticos dos Solventes (1)Solventes (1)

• Hepatite química, com Hepatite química, com transaminases indicando transaminases indicando dano hepatocelulardano hepatocelular

• Esteatose (fígado gorduroso), ocasionalmente Esteatose (fígado gorduroso), ocasionalmente progredindo para necrose hepáticaprogredindo para necrose hepática

• Possível cirrose (na recuperação)Possível cirrose (na recuperação)• Metabolismo reduzido de outros xenobióticosMetabolismo reduzido de outros xenobióticos

Efeitos Hepáticos dos Efeitos Hepáticos dos Solventes (2)Solventes (2)

• Mecanismos da hepatotoxicidadeMecanismos da hepatotoxicidade desalogenação desalogenação formação de radicais livresformação de radicais livres

• Hidrocarbonetos Halogenados têm maior Hidrocarbonetos Halogenados têm maior toxicidadetoxicidade

• tetracloreto de carbono, clorofórmiotetracloreto de carbono, clorofórmio• 1,1,1-tricloretano, tricloretileno 1,1,1-tricloretano, tricloretileno

Hidrocarbonetos não halogenadosHidrocarbonetos não halogenados

Toxicidade Renal dos Toxicidade Renal dos SolventesSolventes

• Necrose tubular agudaNecrose tubular aguda• Exposição aguda severaExposição aguda severa• Hidrocarbonetos halogenados, glicóis, tolueno, Hidrocarbonetos halogenados, glicóis, tolueno,

destilados do petróleodestilados do petróleo

• GlomérulonefriteGlomérulonefrite• crônica, exposição crônicacrônica, exposição crônica• a gasolina está implicadaa gasolina está implicada

Neurotoxicidade Central Neurotoxicidade Central AgudaAguda

Atividade como um anestésico geral ou por Atividade como um anestésico geral ou por uma inibição seletivauma inibição seletiva

• Narcose Narcose • Euforia Euforia • Agitação (desinibição)Agitação (desinibição)• Incoordenação motora, ataxia, disartriaIncoordenação motora, ataxia, disartria

Neurotoxicidade Central Neurotoxicidade Central CrônicaCrônica

Controversa, difícil atribuirControversa, difícil atribuir

““Síndrome dos Pintores”Síndrome dos Pintores”• Depressão Depressão • Desempenho psicomotor retardado Desempenho psicomotor retardado • Alteração da personalidadeAlteração da personalidade• Diminuição da memória recenteDiminuição da memória recente

Bateria de Testes Bateria de Testes Neurocomportamentais da WHONeurocomportamentais da WHO

Problemas na Avaliação da Problemas na Avaliação da Neurotoxicidade dos Neurotoxicidade dos

SolventesSolventes

• Definição de casos não especificaDefinição de casos não especifica• Índice de prevalência na reproduçãoÍndice de prevalência na reprodução• Variabilidade nos testes neurocomportamentaisVariabilidade nos testes neurocomportamentais• Exames fisiológicos não específicosExames fisiológicos não específicos• Confundida com etanol, trauma, outros fatoresConfundida com etanol, trauma, outros fatores• Exposições mistasExposições mistas

Neurotoxicidade Neurotoxicidade Periférica e SolventesPeriférica e Solventes

• Neuropatia axonal distal• Solventes conhecidos especificos ou

suspeitos de causar NPNP:• n-hexano, metil-n-butil cetona, dissulfeto de

carbono (conhecidos)• estireno, tetracloretileno (suspeitos)

Apresentam-se inicialmente nas Apresentam-se inicialmente nas baixas extremidadebaixas extremidade

Neurotoxicidade Neurotoxicidade Periférica e Solventes Periférica e Solventes

• Parestesias sensoriais precocesParestesias sensoriais precoces • Dormência Dormência • Perda da capacidade de receber estímulos Perda da capacidade de receber estímulos

dos músculos e tendões (posteriormente). dos músculos e tendões (posteriormente). Ex: reflexos no tendão de Aquiles, Ex: reflexos no tendão de Aquiles, vibração.vibração.

• Efeitos motores Efeitos motores • Fraqueza motoraFraqueza motora• Atrofia de nervosAtrofia de nervos

Neurotoxicidade Neurotoxicidade Periférica e os Solventes Periférica e os Solventes

EletrofisiologiaEletrofisiologia• Padrão de inervaçãoPadrão de inervação• Condução nervosa lentaCondução nervosa lenta

Diagnostico diferencialDiagnostico diferencial• Outros agentes tóxicos (etanol - induz Outros agentes tóxicos (etanol - induz

neuropatia)neuropatia)• Mecânica (compressão) - traumaMecânica (compressão) - trauma• Deficiências nutricionais, metabólicas, Deficiências nutricionais, metabólicas,

hereditárias (hereditárias (proteínas loucasproteínas loucas))**• Desmielinização, proteínas pré-neoplásicas Desmielinização, proteínas pré-neoplásicas

(SSxs)(SSxs)

* SSxs madprotein* SSxs madprotein

Neurotoxicidade Periférica Neurotoxicidade Periférica (produto Hexanodiona)(produto Hexanodiona)

Síndrome clássica em Síndrome clássica em Medicina do TrabalhoMedicina do Trabalho

• Reconhecida em 1964 Reconhecida em 1964 no Japão (manufat. no Japão (manufat. sandal.)sandal.)

• Mais tarde: prevalente• Inicio rápido (meses)Inicio rápido (meses)• MEK poderia potenciarMEK poderia potenciar• Controle pela Controle pela

substituiçãosubstituição

Mecanismos comuns do Mecanismos comuns do nn-Hexano e da M-Hexano e da MnnBKBK**

Ambos metabolizados aAmbos metabolizados a 2,5-hexanodiona2,5-hexanodiona

Maciça morte axonalMaciça morte axonal DesenervaçãoDesenervação Degeneração distal do Degeneração distal do axônioaxônio

Tri-Tri-oo-cresil fosfato-cresil fosfato

•MMnnBK – metil n butil cetonaBK – metil n butil cetona

•MEK – metil etil cetonaMEK – metil etil cetona

Toxicologia Geral dos Toxicologia Geral dos Solventes Halogenados AlifáticosSolventes Halogenados Alifáticos

• Severa hepatotoxicidade (CClSevera hepatotoxicidade (CCl4 4 - CHCl- CHCl33))

• NefrotoxicidadeNefrotoxicidade• Arritmias CardíacasArritmias Cardíacas• CarcinogenicidadeCarcinogenicidade

alcanos: polihaletos, cloretosalcanos: polihaletos, cloretos alcenos: monohaletos, cloretosalcenos: monohaletos, cloretos

Toxicologia especifica Toxicologia especifica dos Solventes Alifáticosdos Solventes Alifáticos

• GasolinaGasolina • Glomérulonefrite (?)Glomérulonefrite (?)• Aspiração Aspiração pneumonite pneumonite • Teor de Pb ? Teor de Pb ?

• Nitratos alifáticos (inclusive o TNT)Nitratos alifáticos (inclusive o TNT) MetemoglobinaMetemoglobina Hipotensão Hipotensão Severa hepatotoxicidadeSevera hepatotoxicidade

Toxicologia especifica dos Toxicologia especifica dos Solventes Halogenados Solventes Halogenados

AlifáticosAlifáticos

• Tricloretileno Tricloretileno [Ca][Ca]• Tetracloreto de Carbono, clorofórmio - Tetracloreto de Carbono, clorofórmio - [Ca][Ca]

Severa hepatotoxicidadeSevera hepatotoxicidade

• Diclorometano (cloreto de metileno, Diclorometano (cloreto de metileno, CHCH22ClCl22)) [Ca] [Ca]

Metabolisado a COMetabolisado a CO

[Ca] : carcinógeno[Ca] : carcinógeno

Etanol (1)Etanol (1)

• Etanol é um bom exemplo para os álcooisEtanol é um bom exemplo para os álcooiso acetaldeído (CHacetaldeído (CH33CHO)CHO) acetato (CH acetato (CH33COOCOO--))

• Álcool desidrogenaseÁlcool desidrogenaseo cinética zero-ordemcinética zero-ordemo inibida pelo disulfiram, metranidazolinibida pelo disulfiram, metranidazol

• Catalase (limitada pela HCatalase (limitada pela H22OO22) )

• Induzida pelo MEOSInduzida pelo MEOS

Etanol - 2Etanol - 2

• Efeitos Adversos - numerososEfeitos Adversos - numerosos Intoxicação agudaIntoxicação aguda

o Embriaguez Embriaguez o Abuso crônico do álcool (dependência) Abuso crônico do álcool (dependência) o Síndrome alcoólica fetalSíndrome alcoólica fetal

Síndrome de abstinênciaSíndrome de abstinênciao Delerium tremensDelerium tremenso Outros sintomas Outros sintomas

Outros ÁlcooisOutros Álcoois

MetanolMetanol formaldeído CHformaldeído CH22O (pela AD) O (pela AD) acido fórmico acido fórmico

CHOOCHOO-- (pela aldeído desidrogenase) (pela aldeído desidrogenase) Metabolismo muito lento nos primatas (a partir Metabolismo muito lento nos primatas (a partir

do formato) do formato) Toxicidade na retina Toxicidade na retina visual visual cegueira cegueira Retardo da acidose metabólica (não da acidose Retardo da acidose metabólica (não da acidose

láctica)láctica) Com indicação de hemodiálise, etanolCom indicação de hemodiálise, etanol Etanol inibe competitivamente a ADEtanol inibe competitivamente a AD

Glicóis Glicóis

• Etileno glicol (etanodiol) Etileno glicol (etanodiol) oxalato oxalato o Cálculos de oxalato, Cálculos de oxalato, o Nefrotoxicidade, deposição de oxalato no Nefrotoxicidade, deposição de oxalato no

túbulostúbuloso Hipocalcemia (pela quelação)Hipocalcemia (pela quelação)o Acidose com grande perda de anions Acidose com grande perda de anions o Etanol, hemodiáliseEtanol, hemodiálise

• Éteres glicólicosÉteres glicólicoso Toxicidade reprodutivaToxicidade reprodutiva

Toxicologia específica dos Toxicologia específica dos Solventes AromáticosSolventes Aromáticos

• BTEX (benzeno, tolueno, etilbenzeno, xileno) - BTEX (benzeno, tolueno, etilbenzeno, xileno) - contaminantes comuns do solo e água. contaminantes comuns do solo e água.

• Tolueno - potente toxicidade no SNC, desordem Tolueno - potente toxicidade no SNC, desordem cognitiva crônica cognitiva crônica

• Xileno - irritante das membranas mucosas, Xileno - irritante das membranas mucosas, especialmente a ocular. especialmente a ocular.

Benzeno

C6H6

CAS = 71-43-2 PM = 78,1 P.E. = 80°C

Benzeno

ESPOSIÇÃO OCUPACIONALESPOSIÇÃO OCUPACIONAL

• Refinarias de petróleo• Petroquímicas • Coquerias• Distribuidores de

combustíveis• Síntese de outros

solventes (estireno, fenol, clorobenzeno)

• Industria do couro• Laboratórios químicos e

biológicos

ESPOSIÇÃO EXTRA-ESPOSIÇÃO EXTRA-OCUPACIONALOCUPACIONAL

• Fumo do cigarroFumo do cigarro• Poluição do tráfego Poluição do tráfego

veicularveicular

Metabolismo

• A taxa de biotransformação do benzeno A taxa de biotransformação do benzeno após a exposição ocupacional é superior a após a exposição ocupacional é superior a 50%. 50%.

• A primeira reação é a conversão a A primeira reação é a conversão a benzeno-epóxido (BE), principal benzeno-epóxido (BE), principal intermediário reativo. intermediário reativo.

• O BE é sucessivamente biotransformado a O BE é sucessivamente biotransformado a metabólitos fenólicos que representam metabólitos fenólicos que representam cerca de 30% da dose de benzeno cerca de 30% da dose de benzeno absorvida (fenol - 15%; quinol - 12%; absorvida (fenol - 15%; quinol - 12%; catecol - 2%; 1,2,4-benzenotriol - 2%). catecol - 2%; 1,2,4-benzenotriol - 2%).

Metabolismo

• O BE reage com a glutationa e o conjugado (<1%) O BE reage com a glutationa e o conjugado (<1%) origina o acido S-Fenilmercaptúrico que é origina o acido S-Fenilmercaptúrico que é eliminado na urina.eliminado na urina.

• O anel aromático é quimicamente estável mas O anel aromático é quimicamente estável mas cerca de 2% sofre uma abertura para formar um cerca de 2% sofre uma abertura para formar um metabólito de estrutura linear, o ac. trans,trans metabólito de estrutura linear, o ac. trans,trans mucônico.mucônico.

Biotransformação do benzenoBiotransformação do benzeno

Metabolismo: distribuição e eliminação

• O benzeno é distribuído para varias partes do O benzeno é distribuído para varias partes do corpo: sangue, medula óssea, tecido adiposo e corpo: sangue, medula óssea, tecido adiposo e fígadofígado

• É transportado do sangue para os pulmões: É transportado do sangue para os pulmões: eliminadoeliminado

• Cerca de 12% do benzeno absorvido é eliminado Cerca de 12% do benzeno absorvido é eliminado inalterado pelos pulmões e 1% pela urinainalterado pelos pulmões e 1% pela urina

• A meia-vida do benzeno é estimada em 9 horas, A meia-vida do benzeno é estimada em 9 horas, mas estes valores podem alcançar também 24 mas estes valores podem alcançar também 24 horas porque o benzeno tende a depositar-se no horas porque o benzeno tende a depositar-se no tecido adiposo de onde é lentamente liberadotecido adiposo de onde é lentamente liberado

Toxicidade

Intoxicação agudaIntoxicação aguda

• Os sintomas mais Os sintomas mais evidentes estão a cargo evidentes estão a cargo do SNCdo SNC

Intoxicação crônicaIntoxicação crônica

o Efeito tóxico mais Efeito tóxico mais relevante esta a cargo do relevante esta a cargo do sistema hematopoiético, sistema hematopoiético, caracterizado por uma caracterizado por uma menor produção de menor produção de eritrócitos, leucócitos e eritrócitos, leucócitos e plaquetas pela medula plaquetas pela medula (anemia aplástica e indução (anemia aplástica e indução de leucemia)de leucemia)

BenzenoBenzeno

epóxido epóxido fenol fenol catecol, catecol, acido acido t, tt, t--mucônicomucônico

• Carcinógeno não genotóxico Carcinógeno não genotóxico (?)(?)• Anemia aplástica, leucemia mielóide agudaAnemia aplástica, leucemia mielóide aguda• Muconaldeído, quinonas na medula ósseaMuconaldeído, quinonas na medula óssea

Limites de Exposição

TLVs/ACGIH (2005)

TWA = 0,5 ppmSTEL = 2,5 PPM

Efeitos críticos Efeitos críticos (base para o TLV): Câncer(base para o TLV): Câncer

MAK/DFG MAK/DFG (2005)(2005)

TRK = Limite de TRK = Limite de Exposição TécnicaExposição Técnica

Biomarcadores

Urina Urina

Ác. t,t- mucônico Ác. t,t- mucônico

Ác.S-fenilmercaptúricoÁc.S-fenilmercaptúrico

(S-PMA)(S-PMA)

BenzenoBenzeno

Sangue Sangue

BenzenoBenzeno

Ar exalado Ar exalado

BenzenoBenzeno

Limites Biológicos de Limites Biológicos de ExposiçãoExposição

(acido t,t, mucônico)(acido t,t, mucônico)

ACGIH/BEIACGIH/BEI

500 µg/g creat

B = basalB = basal

DFG/EKADFG/EKAambiental urinaambiental urina

(mg/m3)(mg/m3) (mg/L)(mg/L) 2,0 1,6 3,3 2 6,5 3 13 5

19,5 7

Limites Biológicos de Limites Biológicos de Exposição Exposição

(ác. fenil mercaptúrico)(ác. fenil mercaptúrico)

ACGIH/BEIACGIH/BEI

25 25 µµg/g creat g/g creat BB

B = basalB = basal

DFG/EKADFG/EKAambiental urinaambiental urina

(mg/m(mg/m33)) (µg/g cre) (µg/g cre)

1,0 0,0102,0 0,0253,0 0.0403,3 0,0456,5 0,09013 0,180

19,5 0,270


(Benzeno no sangue)

DFG/BTVDFG/BTV

ambiental ambiental sanguesangue(mg/m(mg/m33)) (mg/L)(mg/L)

1 0,9 2 2,4 3 4,4 3,3 5. 6,5 14. 13. 38.

ACGIH/BEIACGIH/BEI

Não é relacionadoNão é relacionado

BTV –BTV – Biological Tolerance ValueBiological Tolerance Value

Valores de referência

Acido S-fenilmercaptúrico urinário: Acido S-fenilmercaptúrico urinário:

< 5 µg/g creat (não fumantes)< 5 µg/g creat (não fumantes)

Acido trans,trans-mucônico urinário: Acido trans,trans-mucônico urinário:

< 0,3 mg/g creat (não fumantes)< 0,3 mg/g creat (não fumantes)

Benzeno no sangue: < 0,5 µg/LBenzeno no sangue: < 0,5 µg/L

Interferentes

• Acido S-fenilmercaptúrico urinárioO habito de fumar representa um fator aditivo.

• Acido trans,trans-mucônico urinárioO habito de fumar representa um fator aditivo.Metabólito do acido sórbico (aditivo alimentar).

• Benzeno no sangueO hábito de fumar e contaminação ambiental.

TOLUENO(metilbenzeno)

C7H8

CASCAS = 108-88-3= 108-88-3 PM = 92,1 P.E. = 111°C

EXPOSIÇÃO

OCUPACIONALOCUPACIONAL

• PetroquímicasPetroquímicas• Refinarias de PetróleoRefinarias de Petróleo

EXTRA-OCUPACIONALEXTRA-OCUPACIONAL

• Produtos de limpezaProdutos de limpeza• ColasColas

Metabolismo

oO tolueno é absorvido através dos pulmões e mais O tolueno é absorvido através dos pulmões e mais lentamente pela pele lentamente pela pele

oNo organismo é encontrado primeiramente no No organismo é encontrado primeiramente no sanguesangue

oEm seguida deposita-se no tecido adiposoEm seguida deposita-se no tecido adiposoo20 % da dose absorvida é eliminado inalterado pelo 20 % da dose absorvida é eliminado inalterado pelo

trato respiratóriotrato respiratórioo80% é biotransformado: os principais metabólitos 80% é biotransformado: os principais metabólitos

são o ácido hipúrico, o o-cresol e o ácido benzóico.são o ácido hipúrico, o o-cresol e o ácido benzóico.

Toxicidade

Exposição aguda

• Irritação dos vias aéreas Irritação dos vias aéreas superioressuperiores

• Depressão do SNCDepressão do SNC

Exposição crônicaExposição crônica

• Intolerância ao álcoolIntolerância ao álcool• Cefaléia Cefaléia • Distúrbios do ritmo sono-Distúrbios do ritmo sono-

vigíliavigília• Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade

((hepatomegaliahepatomegalia))• Nefrotoxicidade Nefrotoxicidade


ACGIH (2005)

TLV-TWA TLV-TWA 50 ppm 50 ppm

Efeitos críticos

(base para o TLV):SNC

DFG (2005)DFG (2005)

MAK MAK 50 ppm50 ppm 190 mg/m190 mg/m33

Biomarcadores

Urina Urina

• Acido hipúrico • o-cresol• Tolueno

SangueSangue

Tolueno


(ácido hipúrico urinário)(ácido hipúrico urinário)

ACGIH/BEIACGIH/BEI(2005)(2005)

1,6 mg/g creatinina1,6 mg/g creatinina

Notações: B; NeNotações: B; Ne

B – basalB – basal

Ne – não especificoNe – não especifico

DFG/BTVDFG/BTV(2005)(2005)

Não é relatadoNão é relatado


(orto-cresol urinário)(orto-cresol urinário)


0,5 mg/L0,5 mg/L

Notações: B Notações: B

B – basal B – basal


3,0 mg/L3,0 mg/L


(tolueno no sangue)(tolueno no sangue)


0,5 mg/L0,5 mg/L

Notações: nenhumaNotações: nenhuma


Não relatadoNão relatado

Valores de ReferênciaValores de Referência

ácido hipúrico urinárioácido hipúrico urinário 1,5 g/g creat1,5 g/g creat

o-cresol urinárioo-cresol urinário 30-350 µg/L.30-350 µg/L.

tolueno no sangue tolueno no sangue < 0,6 µg/L.< 0,6 µg/L.

tolueno urinariotolueno urinario < 1 µg/L< 1 µg/L

Interferentes

Ácido hipúrico urinárioA ingestão de álcool inibe a biotransformação do toluenoao ácido hipúrico

o-cresol urinárioExposição ao fumo do cigarro; co-exposição com outrossolventes

Tolueno no sangue: não conhecido

Tolueno urinario: não conhecido

XILENOS(dimetilbenzeno)

C8H10

CAS = 1330-20-7 o = 95-47-6m = 108-38-3p = 106-42-3PM = 106,2 P.E. = o-=144°C m-=139°C p-=137°C

EXPOSIÇÃO


• Industria de solventes Industria de solventes (freqüentemente em (freqüentemente em combinação com tolueno), combinação com tolueno),

• Resinas sintéticasResinas sintéticas• Plastificantes Plastificantes • BorrachaBorracha• Preparações farmacêuticas Preparações farmacêuticas

(vitaminas), (vitaminas), • Laboratórios de anatomia Laboratórios de anatomia

patológicapatológica


Gás de descarga da Gás de descarga da gasolina verdegasolina verde

Fumo do cigarro,Fumo do cigarro, DiluentesDiluentes

METABOLISMO

o As principais vias de absorção: trato respiratório e a peleAs principais vias de absorção: trato respiratório e a pele

o No organismo: reações semelhantes ao metabolismo do No organismo: reações semelhantes ao metabolismo do toluenotolueno

o Oxidação de um grupo metílico formando o ácido Oxidação de um grupo metílico formando o ácido metilbenzóicometilbenzóico

o Ácido metilbenzóico conjuga com a glicina Ácido metilbenzóico conjuga com a glicina acido acido metilhipúrico metilhipúrico excretado na urina (95% da dose excretado na urina (95% da dose absorvida)absorvida)

o Pequena parte é excretada como xilenolPequena parte é excretada como xilenol

ToxicidadeToxicidade

Toxicidade aguda

460 ppm: irritação460 ppm: irritação

• olhos olhos • pele (dermatite).pele (dermatite).

Toxicidade crônica:Toxicidade crônica:

Exposição prolongada Exposição prolongada aos aos

vapores: vapores: • ConjuntiviteConjuntivite• Irritação da pele e Irritação da pele e

cavidade nasalcavidade nasal• SNC: inicialmente SNC: inicialmente

excitação e depois excitação e depois depressãodepressão.

Biomarcadores

ácidos metilhipúrico urinários

xilenos no sangue

xilenos na urina


ACGIH - TLVsACGIH - TLVs

TWA TWA 100 ppm 100 ppm

TLV-STEL/C TLV-STEL/C 150 ppm150 ppm

Em concentrações superiores podemEm concentrações superiores podemocorrer distúrbios da visão, depressão doocorrer distúrbios da visão, depressão doSNC, confusão e coma.SNC, confusão e coma.

Efeitos críticos (base para o TLV):Efeitos críticos (base para o TLV):Irritação Irritação

DFG DFG

MAKMAK 100 ppm100 ppm

Limites Biológicos de Limites Biológicos de Exposição Exposição

((ácidos metilhipúrico urinários)) ACGIH/BEI ACGIH/BEI

1,5 g/g creat1,5 g/g creat

DFG/DFG/BTVBTV

2000 mg/L2000 mg/L

Limites Biológicos de Limites Biológicos de ExposiçãoExposição((xilenos no sangue))

ACGIH/BEIACGIH/BEI

Não relatadoNão relatado

DFG/DFG/BTVBTV

1,5 mg/L1,5 mg/L

Valores de Referência

Ac. Metilhipúricos urinários: Ac. Metilhipúricos urinários: < 1 mg/L< 1 mg/L

Xilenos no Sangue: Xilenos no Sangue: < 3 µg/L< 3 µg/L

InterferentesInterferentes

Não conhecidosNão conhecidos

nn-HEXANO-HEXANO

CC66HH1414

CAS = 110-54-3CAS = 110-54-3

PM PM = 86,2 = 86,2

P.E. P.E. = 69°C = 69°C

P.F. P.F. = -95°C= -95°C

Exposição


• Industria de calçados Industria de calçados (solvente de cola) (solvente de cola)

• Usado em laboratório Usado em laboratório como agente de extração como agente de extração na determinação do na determinação do índice de refração dos índice de refração dos minerais.minerais.

EXTRA-OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL

No passado era utilizado No passado era utilizado em vernizes,colas e em vernizes,colas e solventes.solventes.

METABOLISMO

Absorção: Absorção: • Sistema respiratórioSistema respiratório• Pele Pele

AcumulaçãoAcumulação• Tecido adiposo. Tecido adiposo.

METABOLISMO

Metabólitos do n-hexano:Metabólitos do n-hexano:

2-hexanol 2-hexanol →→ 2,5-hexanodiol + 2-hexanona 2,5-hexanodiol + 2-hexanona →→ 5-hidroxi-2-hexanona 5-hidroxi-2-hexanona →→ 2,5-hexanodiona + 2,5-hexanodiona + 4,5-dihidroxi-2-hexanona 4,5-dihidroxi-2-hexanona →→ 4-hidroxi-2,5- 4-hidroxi-2,5-hexanodiona.hexanodiona.

METABOLISMO

• Principal via de excreção: hexano Principal via de excreção: hexano inalterado inalterado pulmonar pulmonar ar exalado ar exalado

• Principal via de excreção dos metabólitos: Principal via de excreção dos metabólitos: urinariaurinaria

TOXICIDADE

• A exposição elevada ao hexano produz um A exposição elevada ao hexano produz um efeito narcóticoefeito narcótico

• A exposição as concentrações A exposição as concentrações ocupacionais: podem causar neuropatias ocupacionais: podem causar neuropatias periféricasperiféricas

• Efeito neurotóxico: aumentado por uma Efeito neurotóxico: aumentado por uma exposição simultânea a metil etil cetona exposição simultânea a metil etil cetona (MEK)(MEK)


ACGIH

TLV-TWA TLV-TWA 50 ppm 50 ppm

Efeitos críticos (base para o Efeitos críticos (base para o TLV):TLV):

o SNCSNCo IrritaçãoIrritação

DFG

BAT BAT 180mg/m180mg/m33

Biomarcadores

2,5-hexanodiona urinária

Interferentes

• Consumo de álcool, variações metabólicas de Consumo de álcool, variações metabólicas de origem genéticaorigem genética

• A metil-n-butilcetona tem entre seus metabólitos A metil-n-butilcetona tem entre seus metabólitos também a 2,5-hexanodionatambém a 2,5-hexanodiona

• n-hexano urinário: não encontrado n-hexano urinário: não encontrado

Limites Biológicos de Exposição

ACGIH/BEIACGIH/BEI(2005)

2,5-hexanodiona urinária2,5-hexanodiona urinária

5 mg/g creat 5 mg/g creat

Notações: Notações: o Ne Ne o SqSq

DFG/BTV DFG/BTV

(2005)(2005)

2,5-hexanodiona + 4,5-2,5-hexanodiona + 4,5-dihidroxi-2-hexanonadihidroxi-2-hexanona

5 mg/L5 mg/L


2,5-hexanodiona: < 0,5 mg/g creat.2,5-hexanodiona: < 0,5 mg/g creat.

Aspectos toxicológicos doAs, Cd, Pb e Hg

Arsênico

CAS = 7440-38-2 PA = 75 P.E. = 613°C

Arsênico

Exposição Exposição OcupacionalOcupacional

•Industria siderúrgicaIndustria siderúrgica•Do vidroDo vidro•Da cerâmicaDa cerâmica•Preparação de fármacosPreparação de fármacos•Preparação de corantes

Exposição extra-ocupacional

Consumo de frutos do Consumo de frutos do mar com a arsenobetaína mar com a arsenobetaína (não tóxica)(não tóxica)Traços no ar urbanoTraços no ar urbanoNa água (variações Na água (variações geográficas)geográficas)Fumo do cigarro.Fumo do cigarro.

Metabolismo

o O As é absorvido pela via inalatória (a mais O As é absorvido pela via inalatória (a mais importante no âmbito ocupacional) e a importante no âmbito ocupacional) e a gastrintestinal.gastrintestinal.

o No organismo se acumula sobretudo na pele e No organismo se acumula sobretudo na pele e anexos, pulmões, fígado, rins e músculos.anexos, pulmões, fígado, rins e músculos.

o As tende a se ligar aos grupos SH presentes nas As tende a se ligar aos grupos SH presentes nas proteínasproteínas

o As3+ pode ser oxidado a As5+ mas pode também As3+ pode ser oxidado a As5+ mas pode também ser metilado seja para acido monometilarsônico ser metilado seja para acido monometilarsônico (MMA) como dimetilarsínico (DMA). (MMA) como dimetilarsínico (DMA).

o A principal via de excreção do As inorgânico e de A principal via de excreção do As inorgânico e de seus metabólitos metilados é a urinaria.seus metabólitos metilados é a urinaria.

o Na urina é encontrado cerca de 20% do As Na urina é encontrado cerca de 20% do As inalterado, 20% de MMA e 60% de DMA, nas inalterado, 20% de MMA e 60% de DMA, nas exposições a baixas doses de As inorgânico.exposições a baixas doses de As inorgânico.

Toxicidade


Casos de suicídio e Casos de suicídio e homicídiohomicídio

Sintomas:Sintomas:oGastrintestinais Gastrintestinais oCardíaco Cardíaco oVascular Vascular

Provoca a morte entre Provoca a morte entre 30-60 minutos.30-60 minutos.

Intoxicação crônicaIntoxicação crônicaOcorre em ambientes de Ocorre em ambientes de trabalho com exposições trabalho com exposições

em baixas dosesem baixas doses

Sintomas: Sintomas: o FadigaFadigao Problemas Problemas

gastrintestinaisgastrintestinaiso Melanodermia Melanodermia o HiperqueratoseHiperqueratoseo Hepatomegalia que pode Hepatomegalia que pode

evoluir para uma cirroseevoluir para uma cirroseo Neoplasias pulmonar, Neoplasias pulmonar,

hepática e cutânea.hepática e cutânea.


ACGIH-TLV ACGIH-TLV

TWA TWA 0,010,01 mg/m3

Trióxido de As,Trióxido de As,

Pentóxido de AsPentóxido de As

Acido arseniosoAcido arsenioso

Acido arsênicoAcido arsênico

Arseniato de chumboArseniato de chumbo

Arseniato de cálcioArseniato de cálcio

DFGDFG

TRK TRK 0,1 mg/m 0,1 mg/m33

Limites Biológicos de Exposição

ACGIH – BEIACGIH – BEI

o arsênico inorgânico + arsênico inorgânico + metabólitos metilados metabólitos metilados

30 30 µg/Lµg/L

DFG - DFG - BAT (BLV)BAT (BLV)

o arsênico inorgânico +arsênico inorgânico +

metabólitos metilados metabólitos metilados

5050 µg/Lµg/L

Interferentes

• Consumo de água potável contaminadaConsumo de água potável contaminada• Fumo do cigarroFumo do cigarro• Dieta rica em crustáceosDieta rica em crustáceos


Arsênico urinario: 2-25 µg/LArsênico urinario: 2-25 µg/L

Cádmio

CdCAS = 7440-43-9 PM = 112,41 P.E. = 765°C P.F. = 320,9°C

ExposiçãoExposição

OCUPACIONAL

Industria do zincoLigas de cádmio com outros metaisBaterias níquel-cádmioLigas de solda manganês-cádmioPigmentos de tintasEstabilizantes de plásticos

EXTRA - OCUPACIONAL

o Adubos com fosfatoo Fumo do cigarroo Proximidades de

fundições de material não ferroso.

Metabolismo

• Atividade industrial:principal via de absorção é o Atividade industrial:principal via de absorção é o sistema respiratório. sistema respiratório. • A dieta diária contem de 30 a 60 µg de cádmio, cuja A dieta diária contem de 30 a 60 µg de cádmio, cuja absorção é de 2-7%, com pico de 20% nos indivíduos absorção é de 2-7%, com pico de 20% nos indivíduos com teor de ferro limitado. com teor de ferro limitado. • O Cd embora presente em todos os tecidos, O Cd embora presente em todos os tecidos, possuem maior afinidade pelo fígado e rim, pela possuem maior afinidade pelo fígado e rim, pela elevada presença, nesses órgãos, da metalotioneína. elevada presença, nesses órgãos, da metalotioneína.

Metabolismo

•No sangue o Cd é intra-eritrocitário. No sangue o Cd é intra-eritrocitário. •O Cd é eliminado principalmente através da urina e O Cd é eliminado principalmente através da urina e pouco pelas fezes.pouco pelas fezes.

Meia- vida biológicaMeia- vida biológica

•Cádmio no sangue é de um a três meses.Cádmio no sangue é de um a três meses.•Cd no organismo: meia vida muito longa (10-30 Cd no organismo: meia vida muito longa (10-30 anos).anos).

Toxicidade

•O Cd liga-se a: grupos sulfidrílas das enzimas, O Cd liga-se a: grupos sulfidrílas das enzimas, grupos carboxílicos, grupos fosfóricos, cisteína, grupos carboxílicos, grupos fosfóricos, cisteína, histidina, ácidos nucléicos.histidina, ácidos nucléicos.•A intoxicação por via oral: menos grave do que por A intoxicação por via oral: menos grave do que por via respiratória.via respiratória.•Via oral:náuseas, vômito e diarréia.Via oral:náuseas, vômito e diarréia.

Toxicidade

•Câimbras, vertigens, dores ósseas. Câimbras, vertigens, dores ósseas. •Proteinúria e glicosúria.Proteinúria e glicosúria.•Via respiratória:Via respiratória:

o Rinorréia Rinorréia o Dispnéia Dispnéia o Dor torácicaDor torácicao Edema pulmonarEdema pulmonaro Enfisema progressivo (por inibição da antitripsina)Enfisema progressivo (por inibição da antitripsina)o Proteinúria Proteinúria o Anemia hipocrômica.Anemia hipocrômica.

Limites de ExposiçãoLimites de Exposição

ACGIH – TLVTLV

TWA - Cd e compostos TWA - Cd e compostos como Cdcomo Cd

0,01 mg/m0,01 mg/m33

Efeitos críticos(base para o TLV): Rins

DFGDFG

Cd e compostos inorgânicosCd e compostos inorgânicosNão são relatados limitesNão são relatados limites

Biomarcadores

Cádmio urinárioInterferências:Hábito de fumar, idade, alimentação.

Cádmio no sangueInterferências:Hábito de fumar, idade, alimentação.

Biomarcadores

ACGIH - BEIACGIH - BEI

Cádmio urinárioCádmio urinário

5 µg/g creat5 µg/g creat BB

ACGIH – BEIACGIH – BEI

Cádmio no sangueCádmio no sangue

5 µg/L 5 µg/L BB

B - basalB - basal


Cádmio urinário: Cádmio urinário: 0,1 - 4 µg/L 0,1 - 4 µg/L

Cádmio no Sangue: Cádmio no Sangue: 0,1 - 3 µg/L0,1 - 3 µg/L

MercúrioMercúrio

HgCAS = 7439-97-6CAS = 7439-97-6 PA = 200,6 P.E. = 356,7°C P.F. = -38,8°C


OCUPACIONALOCUPACIONAL • Preparações de Preparações de amalgamas dentáriosamalgamas dentários• LâmpadasLâmpadas• produção de aparelhos produção de aparelhos científicos de precisão científicos de precisão (termômetros, barômetros, (termômetros, barômetros, manômetros)manômetros)• Plantas de produção de Plantas de produção de cloro-soda.cloro-soda.


o Água potávelÁgua potávelo Peixes Peixes

Metabolismo

• Na natureza: mercúrio elementar (HgNa natureza: mercúrio elementar (Hg00), mercúrio ), mercúrio inorgânico (Hg2+) e mercúrio orgânico.inorgânico (Hg2+) e mercúrio orgânico.

• O mercúrio inorgânico (HgO mercúrio inorgânico (Hgii): liberado na água ): liberado na água pelas industrias; pode ser convertido a pelas industrias; pode ser convertido a metilmercúrio pela flora bacteriana e metilmercúrio pela flora bacteriana e sucessivamente concentrado em peixes, que sucessivamente concentrado em peixes, que representam a principal fonte de exposição para os representam a principal fonte de exposição para os indivíduos não expostos ocupacionalmente.indivíduos não expostos ocupacionalmente.

Metabolismo

• No âmbito ocupacional o mercúrio é absorvido No âmbito ocupacional o mercúrio é absorvido principalmente por inalação ou através da pele.principalmente por inalação ou através da pele.

• O HgO Hg00 é eliminado nas fezes, na urina, no ar é eliminado nas fezes, na urina, no ar expirado e na salivaexpirado e na saliva

• O HgO Hg00 atravessa a barreira hemato-encefálica e se atravessa a barreira hemato-encefálica e se acumula no SNC.acumula no SNC.

Metabolismo

• O HgO Hg2+2+ desnatura as proteínas do trato desnatura as proteínas do trato gastrintestinal com efeitos corrosivos.gastrintestinal com efeitos corrosivos.

• Pode causar necrose do túbulo renal. Pode causar necrose do túbulo renal. • Em mineiros expostos simultaneamente ao Em mineiros expostos simultaneamente ao

mercúrio e selênio: observado um menor efeito mercúrio e selênio: observado um menor efeito neurotóxico.neurotóxico.

Possível formação do complexo Hg-Se Possível formação do complexo Hg-Se efeito protetor (?)efeito protetor (?)

Metabolismo

• O mercúrio orgânico, em particular o O mercúrio orgânico, em particular o metilmercúrio, é distribuído ao SNC, metilmercúrio, é distribuído ao SNC, fígado, e rim. fígado, e rim.

• Nas mulheres grávidas atravessa a Nas mulheres grávidas atravessa a placenta produzindo um efeito placenta produzindo um efeito teratogênico. teratogênico.


ACGIH - TLVACGIH - TLV

Formas inorgânicasFormas inorgânicasincluindo o Hgincluindo o Hg0 0

TWA = 0,025TWA = 0,025 mg/mmg/m3 3

Efeitos críticos (base para o TLV):SNC; rins; sistema reprodutivo

DFGDFG

Mercúrio metálico e Mercúrio metálico e compostos inorgânicos compostos inorgânicos

como mercúriocomo mercúrio

MAK = 0,1MAK = 0,1 mg/mmg/m33

BiomarcadoresExposição ao Hg elementar e inorgânico

Mercúrio Total Inorgânico Urinário

Mercúrio Total Inorgânico no Sangue


(Mercúrio total inorgânico urinário)

ACGIHACGIH

BEI BEI 35 µg/g creat B35 µg/g creat B

DFGDFG

BATBAT 100 µg/L100 µg/L


((Mercúrio total inorgânico no sangueMercúrio total inorgânico no sangue))

ACGIH/BEIACGIH/BEI

(2005)(2005)

15 µg/L 15 µg/L BB

DFG/BATDFG/BAT

(2005)(2005)

Não é relatadoNão é relatado


Mercúrio urinário: Mercúrio urinário: < 7 µg/L.< 7 µg/L.

Interferência: Consumo de peixes.Interferência: Consumo de peixes.

Mercúrio no sangue: Mercúrio no sangue: < 5 µg/L.< 5 µg/L.

Interferência: Consumo de peixes.Interferência: Consumo de peixes.

ChumboChumbo

PbCAS = 7439-92-1 PA = 207 P.E. = 1740°C P.F. = 327,5°C

Exposição

OCUPACIONAL

• Produção de bateriasProdução de baterias• Corantes Corantes • Ligas metálicasLigas metálicas


o Presente em tintas a base Presente em tintas a base de chumbode chumbo

o Descargas industriaisDescargas industriaiso Alimento contaminadoAlimento contaminado


Dimensões das partículas desempenham Dimensões das partículas desempenham um papel muito importante na absorção um papel muito importante na absorção

(1µm) através do trato respiratório(1µm) através do trato respiratório

Metabolismo

o Partículas de maiores dimensões são retidas no Partículas de maiores dimensões são retidas no trato respiratório e as que são removidas podem trato respiratório e as que são removidas podem ser em parte deglutidas ser em parte deglutidas

o Outra via de absorção é o trato gastrintestinal e a Outra via de absorção é o trato gastrintestinal e a pelepele

o Uma vez absorvido o Pb é distribuído no plasma, Uma vez absorvido o Pb é distribuído no plasma, fluidos extracelulares, atravessa a barreira fluidos extracelulares, atravessa a barreira hemato-encefálicahemato-encefálica

o Acumula-se nos tecidos moles e no esqueletoAcumula-se nos tecidos moles e no esqueleto

Metabolismo

• Mais de 95% do Pb no sangue está nas hemácias Mais de 95% do Pb no sangue está nas hemácias ligado a hemoglobina e outras substanciasligado a hemoglobina e outras substancias

• A excreção do Pb ocorre pela urina e fezesA excreção do Pb ocorre pela urina e fezes

Biossíntese do HEME Biossíntese do HEME

o Glicina + Succinil CoA ALA SINTETASE Glicina + Succinil CoA ALA SINTETASE ALA ALA Porfobilinogênio Porfobilinogênio Uroporfobilinogênio Uroporfobilinogênio

o Coproporfirinogênio Coproporfirinogênio Protoporfirina + Ferro Protoporfirina + Ferro Ferro Ferro QuelataseQuelatase HEME. HEME.

o Provoca um aumento da protoporfirina, porque Provoca um aumento da protoporfirina, porque estimula a protoporfirina sintetase e inibe a ferro estimula a protoporfirina sintetase e inibe a ferro quelatasequelatase



• Não é observada naNão é observada na• industriaindustria• Ingestão acidental de Ingestão acidental de

compostos de Pb compostos de Pb

Intoxicação crônica Intoxicação crônica ((saturnismosaturnismo))

Pb atua nos níveis:Pb atua nos níveis:o Gastrintestinal Gastrintestinal o SNCSNCo Rins Rins o Tecido muscularTecido muscularo Anemia normocíticaAnemia normocíticao EncefalopatiaEncefalopatiao Aminoacidúria Aminoacidúria o CoproporfirinúriaCoproporfirinúria


• A toxicidade do Pb deve-se a sua afinidade pelas A toxicidade do Pb deve-se a sua afinidade pelas membranas celulares das mitocôndriasmembranas celulares das mitocôndrias

• Uma indicação evidente de uma futura intoxicação Uma indicação evidente de uma futura intoxicação é o aumento das porfirinas no sangue e na urinaé o aumento das porfirinas no sangue e na urina

• Entre os sintomas estão o aparecimento da orla Entre os sintomas estão o aparecimento da orla gengival e a cólica saturnínicagengival e a cólica saturnínica

Principais inibições Principais inibições enzimáticasenzimáticas

O Pb liga-se com grupos sulfidrílas de O Pb liga-se com grupos sulfidrílas de diversas enzimasdiversas enzimas

As mais importantes são: As mais importantes são:

• Acido Acido -aminolevulínico desidratase (-aminolevulínico desidratase (-ALA-D) -ALA-D) • Ferro quelatase.Ferro quelatase.

Limites de ExposiçãoLimites de Exposição

EUAEUA

ACGIH TLV-TWAACGIH TLV-TWA 0,05 mg/m0,05 mg/m33

Efeitos críticos (base para o TLV):SNC; sangue; rins; sistema reprodutivo

ALEMANHAALEMANHA DFG - MAKDFG - MAK

0,1 mg/m0,1 mg/m33

ITÁLIA - (D.Lgs. 25-2-2002) ITÁLIA - (D.Lgs. 25-2-2002)

0,15 mg/m0,15 mg/m33

Limites Biológicos de Limites Biológicos de ExposiçãoExposição Chumbo no sangueChumbo no sangue

ACGIH - BEI* 30 µg/100 ml

* Mulheres em idade fértil cujo * Mulheres em idade fértil cujo Pb-S > 10 µg/100 ml: risco Pb-S > 10 µg/100 ml: risco de gerar crianças com Pb-S > de gerar crianças com Pb-S > 10 µg/100 ml 10 µg/100 ml déficit déficit cognitivocognitivo

DFG/BATDFG/BAT 400 µg/L

300 µg/L

(em mulheres< 45 anos)(em mulheres< 45 anos)

ItáliaItália60 µg/100 mL40 µg/100 mL (mulheres em

idade fértil)

PCMSOPCMSO - Brasil60 µg/100 mL

Valores de Referência Valores de Referência

Chumbo no sangue: Chumbo no sangue:

5-160 µg/L (de acordo com a zona geográfica)5-160 µg/L (de acordo com a zona geográfica)

Interferências Interferências

• Idade Idade • Fumo do cigarroFumo do cigarro• Amostras sensíveis a contaminaçãoAmostras sensíveis a contaminação

Biomonitoramento:Introdução

o Trata-se de uma metodologia de fundamental Trata-se de uma metodologia de fundamental importância, atualmente de ampla aplicação importância, atualmente de ampla aplicação pratica seja nas investigações transversais seja pratica seja nas investigações transversais seja nas longitudinais, pois permite avaliar o nas longitudinais, pois permite avaliar o andamento das exposições no tempo.andamento das exposições no tempo.

o O biomonitoramento é também importante na O biomonitoramento é também importante na pesquisa, particularmente nos estudos pesquisa, particularmente nos estudos epidemiológicos.epidemiológicos.

o Em tais investigações o valor dos biomarcadores Em tais investigações o valor dos biomarcadores fornece uma informação sobre a exposição e fornece uma informação sobre a exposição e prognosticar um eventual desenvolvimento no prognosticar um eventual desenvolvimento no tempo, de efeitos adversos a saúde dos expostos.tempo, de efeitos adversos a saúde dos expostos.

Conceitos

BIOMONITORAMENTO: consiste na determinação de BIOMONITORAMENTO: consiste na determinação de biomarcadores de exposição e biomarcadores de biomarcadores de exposição e biomarcadores de efeitos, nos indivíduos expostos (efeitos, nos indivíduos expostos (tecidos, tecidos, secreções, ar expirado, metabólitossecreções, ar expirado, metabólitos) aos agentes ) aos agentes presentes no ambiente de trabalho, para avaliar a presentes no ambiente de trabalho, para avaliar a exposição e o risco a saúde comparando com exposição e o risco a saúde comparando com referências apropriadas.referências apropriadas.

MONITORAMENTO AMBIENTAL: consiste na medida, MONITORAMENTO AMBIENTAL: consiste na medida, dos agentes químicos presentes na atmosfera do dos agentes químicos presentes na atmosfera do ambiente de trabalho para avaliar a exposição ambiente de trabalho para avaliar a exposição ambiental e o risco a saúde comparando com ambiental e o risco a saúde comparando com referências apropriadas. referências apropriadas.

Limites de Exposição Limites de Exposição AmbientaisAmbientais

(DFG)(DFG)

• MAKMAK (Máxima Concentração Tolerável): é a máxima concentração de uma substancia química (gás, vapor ou partículas aerodispersas) presente no ambiente de trabalho que não produz efeitos adversos nos trabalhadores expostos durante um período de 8 horas diárias ou 40 horas semanais.

TRK (Limite de Exposição Técnico):TRK (Limite de Exposição Técnico): é o nível mais baixo de concentração que pode ser obtido nas industrias com a tecnologia atual.

Limites de Exposição Limites de Exposição AmbientaisAmbientais

(ACGIH)TLV-TWATLV-TWA (Valor limite “limiar” - média ponderada no tempo):

concentração media ponderada no tempo (calculada para uma jornada de trabalho convencional de oito horas e/ou 40 horas de trabalho semanal) para as quais se acredita que quase todos os trabalhadores possam estar repetidamente expostos dia após dia sem apresentar efeitos adversos.

TLV-STELTLV-STEL (Valor limite “limiar” - limite para um breve período (tempo) de exposição): concentração a qual se acredita que os trabalhadores possam estar expostos continuamente por um breve período de tempo sem que surjam irritações, dano crônico ou irreversível nos tecidos e redução do estado de atenção.

TLV-CTLV-C (Valor limite “limiar” - Ceiling): concentração que não deve ser superada durante qualquer momento da exposição da jornada de trabalho.

Limites biológico segundo a ACGIH e a DFG

• BEI (Índice Biológico de Exposição - ACGIH): representa o valor do biomarcador que é possível encontrar em amostras colhidas de trabalhadores saudáveis, expostos aos níveis de concentração do ar da ordem de grandeza do TLV-TWA.o BAT (Nível Biológico Tolerado - DFG): representa a máxima quantidade da substancia química ou de seu metabólito presente nas amostras colhidas dos trabalhadores expostos num período de 8 horas diárias ou 40 horas semanais. o Os BAT são validados referindo-se aos valores do MAK.o EKA (Limite de Exposição Equivalente para Substancias EKA (Limite de Exposição Equivalente para Substancias Cancerígenas - DFG): para as substancias cancerígenas os Cancerígenas - DFG): para as substancias cancerígenas os BATs foram substituídos pelo EKA. BATs foram substituídos pelo EKA.

Servem para investigar a relação entre a concentração da substancia carcinogênica na atmosfera do ambiente de trabalho e

a dos metabólitos presentes no material biológico.

Considerações FinaisConsiderações Finais

Os LBEs não se destinam a: Os LBEs não se destinam a:

o Determinar os efeitos nocivos a saúdeDeterminar os efeitos nocivos a saúde

ou ou o Diagnosticar uma patologia ocupacionalDiagnosticar uma patologia ocupacional

Correspondem a uma avaliação Correspondem a uma avaliação biológica da exposiçãobiológica da exposição

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Tópicos selecionados de Toxicologia Ocupacional Professor Doutor Henrique Vicente Della Rosa Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP Toxikon Assessoria