Transplante de Medula Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil

Transplante de Medula

Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil

Adriana Seber

SOBOPE 2004

Definição Transplante de células precursoras do

sistema hematopoiético

É a infusão de células sangüíneas primitivas pluripotentes, com capacidade de se replicar e de originar as três séries do sistema hematopoiético– eritrocitária– megacariocítica– leucocitária, linfóide e mielóide

CD34

Célu

las

tron

co h

em

ato

poié

tica

s

Re

ya e

t al.

Na

ture

200

1; 4

14: 1

05

Células CD34+

Fonte de células tronco hematopoiéticas

• Medula óssea• Células tronco periféricas• Sangue de placenta (cordão

umbilical)

Medula óssea

Rosene Gouveia

Leucoaférese

ACD

Farmacêutica Maria Fernanda Morais

Eritrócitos +

Plasma

Células mono-

nucleares

Sangue Total

CENTRÍFUGACENTRÍFUGA

Sangue de Cordão Umbilical/ Placenta

Rosene Gouveia

Transplantes de células tronco hematopoiéticas

•Autólogos•Alogênicos

Transplantes autólogos

• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao

transplante• Resultados

CURRENT USE AND OUTCOME OF BLOOD

AND MARROW TRANSPLANTATION 2003International Bone

Marrow Transplant Registry

Autologous Blood and Marrow Transplant

Registry

http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

..

..

. ........... ... ......

.

..... . .............

................

......... .........................

.. ........ ...............

. .............................. ...

.............. .......... .. ....

.. ...........

......

.... ...

.....

.........

.

..

......

..

.

..

. . ..

. ...

.. ......

............. ................... ..................... .... ....

........ .........

.............

.

.

.

.

.. ...

. .. .

.

.

..

.. . ..

..

... ..

. ... ....

Localização dos centros que participam do IBMTR / ABMTR - 2003


N = 458 centros

Número anual de transplantes de sangue periférico e de medula em todo o mundo

1970-2002

Núm

ero

de T

rans

plan

tes

Ano

1970 1975 1980 1985 1990 1995

Autólogo

Alogênico

20000

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

1http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

Número anual de transplantes de sangue periférico e de medula em todo o mundo

1970-2002

Núm

ero

de T

rans

plan

tes

Ano

1970 1975 1980 1985 1990 1995

Autólogo

Alogênico

20000

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000


Mama

Glivec


• Altas doses de quimioterapia• Infusão de células progenitoras

hematopoiéticas do próprio paciente para acelerar a recuperação hematológica

Transplante

Dia 0: infusão das

células progenitoras

Regime preparatório

•quimioterapia +•radioterapia

Dias -10 a -

1~ Dia +21

Período de aplasia

Pega da medula

Coleta das células tronco hematopoiéticas autólogas


• Quimioterápicos: relação dose-resposta favorável para o tumor que está sendo tratado

• Ex: Ciclofosfamida [Dose] x 2 = [efeito anti-tumoral] x 10

dose = efeito anti-tumoral


• Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica)

Dose

Sobrevida células tumorais in vitro

Re

v: D

oro

sho

w 2

00

4 H

CT

3rd

Ed

.p1

30



Dose QT


Re

v: D

oro

sho

w 2

00

4 H

CT

3rd

Ed

.p1

30

Resistência



• Antimetabólitos: mtx, ara-C - plateau

Dose QT


Re

v: D

oro

sho

w 2

00

4 H

CT

3rd

Ed

.p1

30



• Antimetabólitos: mtx, ara-C - plateau

• Antraciclinas, taxol, VP - intermediários. Inibição crescimento tumoral depende do tempo de exposição

Tempo de exposição à QT


Re

v: D

oro

sho

w 2

00

4 H

CT

3rd

Ed

.p1

30

QuimioterápicosTransplante autólogo

Quimioterápico DoseCiclofosfamida 8xBussulfano 8xBCNU 3xCarboplatina 5xEtoposide 6xMelfalano 6xTiotepa 10x

Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

Limitantes Transplante autólogo

• Toxicidade não hematológica

QuimioterápicosTransplante autólogo

Quimioterápico Toxic. não-HematológicaCiclofosfamida CardíacaBussulfano DVOBCNU DVO, pulmonarCarboplatina Renal, otológicaEtoposide MucositeMelfalano MucositeTiotepa Mucosite, SNC

Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

Limitantes Transplante autólogo

• Toxicidade não hematológica• Contaminação do enxerto por

células tumorais

www.asheducationbook.org/content/vol2002/issue1/images/large/Hoelzer_fig1.jpeg

5%

0,1%

0,01%

0,0005%

Limiar de detecção de células tumorais

10-3

10-4

10-7

TMO AutólogoClavicle

Humerus

Radius

UlnaSacrum

Femur

Fibula

Tibia

Pelvis

Mandible

Cranium

Coccyx

Scapula

Cervical vertebrae

Lumbar vertebrae

Thoracic vertebrae

Carpals

Metacarpals

Phalanges

Talus

CalcaneusTarsals,metatarsals & phalanges

Rib

SKE LE TO N , PO STE RIO R VIE W

Marcação medula com retrovirus - gene de resistência à

neomicina

Presença de resistência à neomicina no tumor à

recidiva

Rill. Blood 1994; 84: 380

Fonte de células tronco para transplantes autólogos, segundo a idade

1996-2002

%

dos

tra

nspl

ante

s

100

0

20

40

60

80

Medula óssea Sangue periféricoMO + SP

1996-1998 1999-2002Idade 20 anos


85%

%

dos

tra

nspl

ante

s

100

0

20

40

60

80

Medula óssea Sangue periféricoMO + SP

1996-1998 1999-2002 1996-1998 1999-2002Idade 20 anos Idade 20 anos

4

Fonte de células tronco para transplantes autólogos, segundo a idade

1996-2002


85% 95%




IndicaçõesTransplantes autólogos

• Doenças onco-hematológicas– Leucemia mielóide aguda– Linfoma de Hodgkin– Linfoma não-Hodgkin

IndicaçõesTransplantes autólogos

• Tumores sólidos– Neuroblastoma– Sarcoma de Ewing– Sistema nervoso central– Retinoblastoma– Tumor de células germinativas– Wilms

Trabalhos prospectivos randomizados

TMO autólogo Quimioterapia

Diagnóstico de Tumor de Alto Risco

Indução +/- Consolidação

Indicações para transplantes autólogos de sangue periférico e medula óssea*

2002

Tra

nspl

ante

s

4500

0

500

1000

1500

2000

Autólogos (N = 10500)

2500

3000

4000

3500

MamaLNHMieloma LMA LLA LMCSMD LLC OutrostumoresNeuroblastoma

Hodgkin D. não malignas

7* América do Nortehttp://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

Idade dos pacientes submetidos a transplantes autólogos

1990-2002

%

100

0

20

40

60

80

1990-1993 1994-1997 1998-2002

* Transplantes para LMA, LLA, LNH, L.Hodgkin, Mieloma

20 anos21-40 anos41-50 anos51-60 anos60 anos

6

<10%


Indicações de TMO autólogos em pacientes <21 anos

1990-2003

0

500

1000

1500

2000

2500

Neurobl LH LMA LNH LLA SNC Ewing Sarcoma Wilms

http://www.ibmtr.org/committees/an_meetinfo.html




Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplantes autólogos

2001-2002100

0

20

40

60

80

Leucemias agudas

Linfoma não-Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

Em remissãoDoença em atividade

Mor

talid

ade

(%)





Sobrevida após transplantes autólogos para leucemia mielóide aguda, < 20 anos

1996-2001

24

100

0

20

40

60

80

0 1 2 3 4 65

CR2+ (N = 55)

Doença ativa (N = 15)

P = 0.0001

Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes autólogos para linfoma de Hodgkin

1996-2001

P = 0.0001

0 1 2 3 4 65

Sob

revi

da (

%)

100

0

20

40

60

80

Anos

CR2+ (N = 733)

Nunca em remissão (N = 823)

Recidiva (N = 1744)


Sobrevida após transplantes autólogos para linfoma de Burkitt 1979-1991 EBMT N = 89 < 16 anos

Ladenstein - European Lymphoma BMT Registry - JCO 1997; 90(8):2921

Sobrevida após Transplantes Autólogos para Neuroblastoma

100

20

40

60

80

0 1 2 3 4

SUM02_26.ppt

P = NS

5

Em remissão (N = 412)

Com doença ativa (N = 327)

IBMTR 2002

Ano ref: 1994-1999 MDM01_21.ppt

Pro

babi

lidad

e (%

)

Anos

Sobrevida neuroblastoma CCG + TAMO + ácido retinóico

Matthay. NEJM 1999; 341(16):1165


•Autólogos•Alogênicos

Herança Mendeliana HLA Mãe

A 24 26

B 51 8

DR 4 13

Pai

A 29 2

B 44 58

DR 7 3

Idêntico Haplo-idêntico Distinto

25% 50% 25%

Transplante

Dia 0: infusão das

células progenitoras

Regime preparatório

•quimioterapia +•radioterapia

Dias -10 a -

1~ Dia +21

Período de aplasia

Pega da medula

Coleta das células tronco hematopoiéticas alogênicas

Idade dos receptores de transplantes alogênicos1984-2002

%

100

0

20

40

60

80

1984-1989 1990-1995 1996-2002

20 anos21-40 anos41-50 anos50 anos

5* Transplantes para LMA, LLA e LMC


Fonte de células tronco para transplantes alogênicos segundo a

idade do receptor 1996-2002

%

dos

tran

spla

ntes

100

0

20

40

60

80

Medula ósseaSangue periféricoCordão umbilical

1996-1998 1999-2002 1996-1998 1999-2002Idade 20 anos Idade 20 anos


Transplantes alogênicos



Indicações de transplante de células tronco em Pediatria

Neoplasias• Leucemias

– linfóide aguda– mielóide aguda– mielóide crônica– mielo-monocítica crônica

juvenil– síndrome mielodisplásica

• Linfoma não-Hodgkin• Doença de Hodgkin• Tumores sólidos

quimiossensíveis* Histiocitose * Linfohistiocitose

hemofagocítica familial

Doenças não Neoplásicas• Aplasias:

– anemia aplástica grave, aplasia pura série vermelha, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia de Fanconi

• Anormalidades hereditárias da série vermelha:– talassemia, anemia

falciforme• Anormalidades hereditárias

da série leucocitária: – imunodeficiências,

doenças de depósito, osteopetrose

Locatelli. Haematologica 1998; 83(6):550

Indicações para transplantes de sangue periférico e medula óssea*

2002

Tra

nspl

ante

s

4500

0

500

1000

1500

2000

Alogênicos (N = 7200)Autólogos (N = 10500)

2500

3000

4000

3500

MamaLNHMieloma LMA LLA LMCSMD LLC OutrostumoresNeuroblastoma

Hodgkin D. não malignas

7* América do Nortehttp://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

Indicações de TMO alogênico aparentado em <21 anos

1990- 2003

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

LLA LMA LMC SMD LNH LMMJ





Mortalidade associada ao TMO nos primeiros 100 dias

Alogênico• LLA/LMA:

– 10% 1a remissão; – 20% >2a remissão;– 40% doença ativa

• LMC:– 15% fase crônica;– 30% crise blástica

• Aplasia: 17%

• Imunodef: 10%

Autólogo• LLA/LMA:

– 5% remissão; – 10% doença ativa

• LNH:– 10% remissão; – 15% doença ativa

• Hodgkin:– 2,5% remissão; – 5% doença ativa

IBMTR 2002

Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplante com doador irmão HLA-idêntico

2001-2002

Mor

talid

ade

(%)

100

0

20

40

60

80

LMA LLA LMC SMD Aplasia Imuno-deficiência

1a Remissão completa2a Remissão completaDoença em atividadeFase crônicaFase aceleradaCrise blástica





Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia linfóide aguda em < 20 anos

1996-2001

Irmão HLA-idêntico, CR2+ (N = 866)

100

0

20

40

60

80

0 1 2 3 4 65

26

Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes mieloablativos de irmão HLA-idêntico para leucemia mielóide aguda

segundo remissão em <20 anos 1996-2001

23

100

0

20

40

60

80

CR2+ (N = 156)

CR1 (N = 752)

P = 0.0001

0 1 2 3 4 65

Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia mielóide crônica em fase crônica

segundo a duração da doença1996-2001

Irmão HLA-idêntico, 1ano (N = 2720)

Irmão HLA-idêntico, 1ano (N = 1317)

0 1 2 3 4 65

21

100

0

20

40

60

80

Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes mieloablativos para síndromes mielodisplásicas em <20 anos

segundo classificação FAB 1996-2001

100

0

20

40

60

80

0 1 2 3 4 65

Irmão HLA-idêntico, AR/ ARSA (N = 48)

Irmão HLA-idêntico, AREB/ AREB-T/ LMMC (N = 88)

Sob

revi

da (

%)

Anos

P = 0.0004



• Autólogo• Alogênico

– aparentado• irmão HLA-compatível• familiar com um antígeno HLA distinto• familiar haplo-idêntico







Transplantes haplo-idênticos





– aparentado– não aparentado



– aparentado– não aparentado

• doador adulto• sangue de cordão umbilical/ placenta

Transplantes alogênicos em pacientes < 20 anos registrados no IBMTR

segundo tipo de doador1989-2003

Tra

nspl

ante

s

5000

0

1000

2000

3000

4000

1989-1990 1991-1992 1993-1994 1995-1996

AparentadoNão-aparentado

1999-20001997-1998


30%

Transplantes alogênicos não-aparentados



Indicações para transplantes alogênicos de sangue periférico e medula óssea

2002

No

de t

rans

plan

tes

0

1000

2000

3000

3500

4500

Doador aparentado (N=10700)

Doador não-aparentado (N=5300)

2500

1500

500

4000

LMCLLA

Linfoma

SMD/ SMP

OutrasLeucemias

Outros tumores

Aplasia

Outras doenças não malignas

LMA

8*todos os centroshttp://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

TMO alogênicos em <21 anos 1990- 2003

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

LLA LMA LMC SMD LMMJ LNH


Não-aparentado Aparentado

TMO alogênicos não-aparentados em <21 anos

1990- 2003

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

LLA LMA LMC SMD LMMJ LNH





Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplante com doador não-aparentado

2001-2002 100

0

20

40

60

80

1a Remissão completa2a Remissão completaDoença em atividadeFase crônicaFase aceleradaCrise blástica

Mor

talid

ade

(%)

12

LMA LLA LMC SMD Aplasia Imuno-deficiência


Causas de óbito após transplantes realizados entre

1996 e 2000

Irmão HLA-idênticoIrmão HLA-idêntico

Infecção(17%)

Outras(12%)

Toxicidade(14%)

Recidiva(34%)

Pn Interst (8%)

DECH (15%)

AutólogoAutólogo

Infecção (5%)

Outras (7%)

Toxicidade (7%)

Recidiva (78%)

Pn Interst (3%)

Não-aparentadoNão-aparentado

Infecção (21%)

Outras(17%)

Toxicidade 15%)

Recidiva (23%)

Pn Interst (9%)

DECH(15%)





Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia linfóide aguda em < 20 anos segundo

remissão com doador não aparentado1996-2001

100

0

20

40

60

80

0 1 2 3 4 65

Não aparentado, CR2+ (N = 852)Não aparentado, CR1 (N = 344)

P = 0.0001

26

Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia mielóide aguda segundo remissão com doador não aparentado

1996-2001

P = 0.0001

22

100

0

20

40

60

80

0 1 2 3 4 65

Não aparentado, CR1 (N = 586)

Não aparentado, CR2+ (N = 735)Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia mielóide crônica - fase crônica segundo duração da doença com doador não aparentado

1996-2001

Não aparentado, 1ano (N = 677)

Não aparentado, 1 ano (N = 951)

0 1 2 3 4 65

P = 0.0001

21

100

0

20

40

60

80

Sob

revi

da (

%)

Anos


Sobrevida após transplantes mieloablativos para síndromes mielodisplásicas em <20 anos

com doador não aparentado 1996-2001

100

0

20

40

60

80

0 1 2 3 4 65

Não-aparentado, AR/ ARSA (N = 49)

Não aparentado, AREB/ AREB-T/ LMMC (N = 110)

Sob

revi

da (

%)

Anos

P = 0.0004


Gratwohl Blood 100(7):2374, 2002

Número anual de transplantes na Europa

1990 2000

400 transplantes : 10 milhões de habitantes

http://www.ibge.gov.br/; Gratwohl Blood 2002; 100(7):2374

Número anual de transplantes na Europa

1990 2000

Brasil: 170 milhões habitantes no censo 2000 6800 transplantes/ ano

0

500

100019

95

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

*

Ano

TMO Brasil 1995 - 2003

Gasto xR$100.000 Número de Transplantes

Ano 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003*Número 242 267 354 373 494 568 705 871 939 Milhões R$ 9.5 11.8 15.4 14.6 19.1 20.7 26.3 31.3 33.0

http://dtr2001.saude.gov.br/transplantes/ acessado 21/09/2003

Conclusões

Os transplantes de células progenitoras hematopoiéticas podem ser utilizados no tratamento de um grande número de doenças oncológicas

Conclusões

Todos os tratamentos, incluindo ou não os transplantes, têm riscos e benefícios que devem ser levados em conta na definição da melhor estratégia para alcançar a cura do paciente

Conclusões

É muito importante que cada serviço conheça os seus resultados com os protocolos quimioterápicos e com os transplantes, para que possa optar pelo melhor tratamento

Conclusões

Protocolos cooperativos e registros são ferramentas importantes para conhecer os resultados de cada tratamento em nosso meio e delinear estratégias para aumentar as chances de cura

brigada

Documents

Transplante de Medula Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil