Tratamento da intoxicao por Anestsicos Locais com IntralipidDra. Carmo Lemos Ferreira HSC-CHLO Fevereiro de 2008

Tratamento da Intoxicao por Anestsicos Locais (AL)O problema da intoxicao por AL Farmacologia dos AL Manifestaes clnicas da intoxic. por AL Factores relevantes na intoxic. por AL Doses mximas recomendadas O tratamento da intoxic. por AL O papel do intralipid

O Problema da Intoxicao por ALK o n de Anest. Loco-regionais K o n de bloq. de n. perifrico A incidncia de intoxic por AL Epidurais 1:10 000 B. n. perif. 7,5 a 20 : 10 000 Muitos destes episdios so Graves Difceis de tratar Com risco de vida

7,5 a 20 xs + !!!

O Problema da Intoxicao por ALNa anest loco-regional a 2 causa mais importante de conflitos judiciais nos USA Vrios casos reportados no New Engl J Med de 1997 por tcnicas de lipoaspirao

Farmacologia dos ALOs AL so bases fracas So subst anfipticas : afinidade simultnea para lpidos e gua Atravessam facilmente as membranas celulares (plasmtica e intracelulares) mas tb actuam fcilmente no citoplasma

Farmacologia dos AL

Procana Lidocana Benzocana Bupivcana Ametocana Levobupivac. Cocana Ropivacana

Farmacologia dos ALNuma soluo aquosa os AL existem num equilbrio dinmico entre a forma no ionizada lipo-solvel e a forma ionizada hidro-solvel O pH no qual esto em equilbrio quantidades iguais de molculas ionizadas e no-ionizadas o pKa

Farmacologia dos ALpKa pKa pKa pKa da da da da Lidocana =7,9 Bupivacana =8,2 Ropivacana =8,2 Levobupivacana =8,2

L o pKa D K n molc. no-ionizadas D D K difus.trans-membr. D K o incio de aco

Farmacologia dos AL

Mecanismo de aco dos AL

Farmacologia dos AL

Mecanismo de aco dos ALBloqueio da conduo dos impulsos nervosos (a velocidade da despolarizao diminui a um ponto que deixa de haver propagao do potencial de aco) Actuam principalmente sobre os canais de Na+ da membrana celular dos axnios bloqueando a entrada do Na+ (mas no s !) Tm aces sobre um grande n de receptores e locais a nvel intra-celular (canais de K, canais de Ca, rec. 2 adrenrgicos, L as reservas de ATP mitocondrial, etc.)

Farmacologia dos AL

Mecanismo de aco dos ALProvavelmente esta aco multifactorial a responsvel pela gravidade da intoxicao pelos AL dificuldade no seu tratamento

Farmacologia dos AL

Potncia, Incio e Durao de acoK da solubilidade lipdica D K a potncia L do pKa D K o incio de aco K da lig. s protenas D K a durao da ac.

Farmacologia dos AL

Potncia, Incio e Durao de acoNo plasma os AL encontram-se parcialmente ligados -1-glicoprotena Apenas a fraco livre actua e passa as membranas dos axnios (farmac. activa) Apenas a fraco livre passa a barreira hematoenceflica A L das protenas plasm. (p.ex. desnutrio ou hemodiluio aps grds cirurgias) D Ko potencial de toxicidade !

Farmacologia dos AL

Potncia, Incio e Durao de aco

Farmacologia dos AL Metabolismo / Biotransformao dos ALEsteres Rpida hidrlise pelas pseudocolinesterases plasmticas Metabolizao no fgado pouco importante (metabolitos inactivos) Amidos Transformao no fgado (+lenta) Sequestrao pulmonar das molculas ionizadas Funo heptica importante ! Funo renal menos importante

Farmacologia dos AL

FarmacocinticaA concentrao plasmtica depende de: Dose Da rapidez da injeco Da local da injeco (nvel de absoro) Das propriedades farmacolgicas do AL Da existncia de adjuvantes (vasoconstritores, modificadores do pH) Injeco intravascular acidental

Taxa de absoro sistmicaIntra-pleural Intercostal Caudal Epidural Plex. braquial Bloq. n. perifrico Subcutneo Intra-articular Raquianestesia

Toxicidade dos ALManifestaes Clnicas do SNCMistura de efeitos excitatrios e inibitrios (Inicialmente predominam os excitatrios) Parastesia peribucal e anestesia da lngua Cabea esvada Alt. da viso e da audio (zumbidos) Tremores e contracturas musculares (pequenos grupos musc. da face e das extremidades) Convulses Paragem respiratria Coma

Toxicidade dos ALManifestaes Clnicas CardiovascularesResultam de efeitos sobre :- Sistema de conduo (cronotropismo negat.) - Miocitos (inotropismo negativo) - reas do SN (paraventriculares e medulares) - Endotlio vascular PCR ! Hipotenso Arritmias Graves

Toxicidade dos AL

Manifestaes Clnicas CardiovascularesO ECG mostra K do intervalo PQ Alargamento dos QRS K do intervalo ST Taquicardia supra ventricular Extrasstoles supra e ventriculares Taquicardia ventric. / Fibrilhao ventric. Assistolia

Toxicidade dos AL

Toxicidade dos ALAs manifestaes cardiovasculares so:Geral/ precedidas pelas alt. do SNC So mais graves So resistentes ao tratamento A potencia dos AL est relacionada com a capacidade de causar cardiotoxicidade A bupivac, levobupiv, ropivacana produzem sinais de toxicidade com nveis plasmticos mais baixos do que os da lidocana

Toxicidade dos ALFactores farmacolgicos associados toxicidade (KK cardiotoxicidade) Solubilidade lipdica (K da potencia) Ligao s protenas (K da dur. de aco) Tamanho da cadeia lateral (atrasa o metab.) Estereoespecificidade cardiotoxic.do Ismero (R+) > (S -) Efeito vasodilatador (bupivacaina, lidocana)

Toxicidade dos ALDiferenas: bupi, levob, ropiv.A bupivacana uma mistura racmica dos ismeros R+ e SA levobupivacana igual bupivacana mas contem apenas o ismero SA ropivacana muito semelhante e tb constituda apenas pelo ismero S-. ligeiramente menos cardiotxica que a levobup. mas tb menos potente e tem um tempo de eliminao um pc mais rpido.

Toxicidade dos ALDiferenas: bupi, levob, ropiv.Em relao aos canais de Na+:A bupivacana tem um comportamento fast-in / slow-out A ropivacana e a levobupivacana tm uma aco mais parecida com a lidocana do tipo fast-in/ fast-out Este possvelmente outro factor que explica a maior toxicidade da bupivacana

Toxicidade dos ALFactores relacionados com os doentesAcidose !!! Hipxia Hipercrbia L das protenas plasmticas Gravidez Kdo db cardaco K a absoro distenso venosa epidural sistmica progesterona D K sensib. cel aos AL Sofrimento/acidose fetal Insuf. Cardaca Idade avanada -bloqueantes Insuf. Heptica

Toxicidade dos ALFactores relacionados com os doentes

Na IRC h vrios factores intervenientes que se anulam entre si por isso o resultado final um pouco imprevisvel Algumas fontes (mas no todas !) recomendam nos bloqueios de nervo perifrico necessitando de grandes volumes D L a qtde em 10-20%

Toxicidade dos ALDoses mximas recomendadasCom adrenalina Sem adrenalina

Lidocana

400 250 300 250

300(4mg/kg)

Ropivacana

200(3mg/kg)

Levobupivacana

200(3mg/kg)

Bupivacna

150(2mg/kg)

Toxicidade dos ALTratamentoO 1 passo a profilaxia ! Usar frmaco e dose apropriada Tcnica cuidadosa c/ administrao fraccionada lenta c/ aspirao freq. Utilizao de dose teste nas epidurais Elevada vigilncia de sinais e sintomas

Toxicidade dos ALTratamento da Toxicidade CardiovascularEvitar a todo o custo acidose, hipoxmia, hipercrbia Oxigenao Ventilao Tratamento das convulses Diazepam 0,1-0,2mg/kg Midazolam 0,05mg/kg Propofol 0,5-1mg/kg Tiopental -0,5-1,5mg/kg No usar a Fenitona

5-10mg 3-4mg 30-70mg 30-100mg

Se necessrio curarizar para iot e vent. mecnica MAS ATENO o bloq. n. musc. mascara convulses !

Toxicidade dos ALTratamento da Toxicidade CardiovascularUsar o algoritmo da reanimao (ABC) com algumas particularidades: Lidocana - uso controverso neste contexto Usar preferencialmente Amiodarona(300mg + 150mg ev)

Adrenalina usar (mas pode exacerbar arritmias) Vasopressina (40 U ev) - considerar alternar c/ Adrenal. (+ do q recomendado na reanimao convencional ?) Magnsio(1-2g ev)

qdo h Torsade de Pointes

Toxicidade dos ALTratamento da Toxicidade CardiovascularNo usar bloqueadores do clcio No usar fenitona Em casos extremos recorrer CEC (h alguns casos descritos na literatura)

Toxicidade dos ALTratamento - O papel do IntralipidWeinberg experimentao animal desde 1998 Rosenblatt 1 relato de utilizao humana com sucesso em 2006 www.lipidrescue.org desde 2006 Picard Antdotos para as catstrofes anestsicas a Emulso Lipdica e o Dantroleno - Anesth Analg 2007 Rowlingson ASA Newsletter de Outubro de 2007 opinio favorvel

Toxicidade dos ALTratamento - O papel do Intralipid

Um doente com deficit de carnitina era particularmente sensvel toxicidade com bupivacana desenvolvendo arritmias com dose normais.

A carnitina tem um papel preponderante no transporte de c. gordos para as mitocndrias onde se produz a energia usada pelas cels. cardacas em aerobiose.

Toxicidade dos ALTratamento - O papel do IntralipidPensou-se que os c.gordos que no podiam chegar at s mitocondrias eram muito lesivos a nvel do citoplasma e estariam implicados nas leses isqumicas e ps-isqumicas Postulou-se que esta era uma possvel causa para as arritmias da bupivacana e que uma emulso lipdica agravaria ainda mais estas leses. Enganaram-se !

O Intralipid protegeu os miocitos das agresses da bupivacana

Toxicidade dos ALTratamento - O papel do IntralipidProtocolo de ActuaoIntralipid 20% 1,5ml/kg em 1mn Iniciar perfuso a 0,25/ml/mn Repetir blus a cada 3 5mn at ao restabelecimento da circulao (dose mxima de 3ml/kg) Manter perfuso contnua at estabilidade hemodinmica: Se diminuio da presso arterial aumentar a velocidade de perfuso para 0,5ml/Kg/mn Dose mxima recomendada de 8ml/kg

Toxicidade dos ALTratamento - O papel do IntralipidAdulto de 70kg Saco de 500ml de intralipid a 20% Retirar 50ml e dar ev imediatamente Restante contedo acoplar a um sistema de macrogotas para administrar em 15mn Repetir novamente o blus de 50 ml at duas vezes se no for restaurada a circulao espontnea

Toxicidade dos ALTratamento - O papel do IntralipidMecanismos possveis:As gotas de lpidos so capazes de sequestrarem molculas de bupivacana no ionizada do plasma tornando-as indisponveis para interagirem nos seus alvos. As molculas de bupivacana tm uma afinidade 12 vezes maior para estes lpidos do que para o plasma. Os lpidos ou os c. gordos que os compem actuariam dentro das clulas de uma forma que se sobreporia a uma aco inibitria da bupivac. sobre o metabolismo, provavelmente fornecendo substrato energtico essencial s celulas. Os lpidos poderiam actuar sobre a produo de xido ntrico contrariando um possvel efeito dos AL a este nvel.

Toxicidade dos AL Outras formas de tratamento no futuroInfuso de gik ev Glicose + Insulina + K+ reanimao da clula cardaca Recurso nanotecnologia criaram-se nanoparticulas especiais com o interior lipdico e o exterior hidrfilo para sequestrar no seu interior as molculas de Al. Experimentado em animais foi mais rapidamente eficaz do que o Intralipid

Toxicidade dos AL ConclusoEmbora rara a toxicidade sistmica com AL pe em risco a vida do doente. Todas as medidas para evitar a sua ocorrncia so obrigatrias por rotina. O tratamento convencional deve ser prolongado e nem sempre tem sucesso.

Toxicidade dos AL ConclusoO tratamento com Intralipid aparece como uma opo complementar muito promissora: Parece ser eficaz fcil de utilizar incuo Recomenda-se que exista nos BO, Cln. de C. Ambulatria e Maternidades

Toxicidade dos AL ConclusoNo entanto ainda no h evidncia muito clara da sua validade:Nos seres humanos a experincia provem de relatos isolados difceis de avaliar e de comparar entre si. improvvel que sejam possveis estudos prospectivos randomizados. At agora entidades com responsabilidades (como o ASA ou o ESA) ainda no incluram este tratamento em guidelines nem publicaram nenhum artigo de reviso sobre o assunto. Apenas um artigo de opinio no ASA Newsletter e diversos case reports foram publicados em vrias revistas.