TUMORES NEUROENDÓCRINOS PANCREÁTICOS

Abordagem Terapêutica

Sara MeirelesServiço de Oncologia Médica

Centro Hospitalar de São João, Porto

- 16 de Fevereiro de 2018 -

TUMORES NEUROENDÓCRINOSIncidência

TNEs COMO PARTE DE 4 SÍNDROMES HEREDITÁRIOS(MEN1, VHL, TSC2, NF1)

- Crona J, Eur J Endocrinol 2016 -

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTOAbordagem multidisciplinar

Variáveis clínico-patológicas: Pancreático vs não-pancreático

Estadio

Grau/ diferenciação morfológica

Funcionante vs não-funcionante

Extensão hepática vs difusa

% envolvimento hepático

Progressão vs não-progressão

Expressão recetores da SST

Hereditário vs esporádico

Performance status

BASES PARA O TRATAMENTO

Diagnóstico correto

• 2ª opinião por patologista dedicado TNE

Características do doente

• Performance status; sintomas; comorbilidades; síndrome familiar

Características do tumor

• Diferenciação, Ki 67, imagem morfológica e imagem funcional

Tipo de tumor e síndrome

Localização no pâncreas

Sinais e sintomas Biomarcadorescirculantes

INSULINOMA (tríade de Whipple)

Cabeça, corpo, cauda Hipoglicemia, tonturas, hipersudorese, taquicardia,

trémulo, confusão, crise convulsiva

CgA e CgB, insulina inapropriada para o nível de

glicose sanguínea, pró-insulina, péptideo C

GASTRINOMA (Zollinger–Ellison)

Triângulo gastrinomaFrequentemente

extrapancreático (duodenal); pode ser encontrado em

qualquer sítio na glândula

Hipersecreção de ácido gástrico, úlceras pépticas,

diarreia, esofagite, dor epigástrica

CgA, gastrina, PP (35%)

VIPOMA (síndrome de Verner– Morrison,

WDHA)

Pâncreas distal (corpo e cauda); frequentemente

dissemina-se para fora do pâncreas

Diarreia aquosa, hipocalémia, acloridria (ou acidose) CgA, VIP

GLUCAGONOMA Pâncreas distal (corpo e cauda); frequentemente

dissemina-se para fora do pâncreas

Diabetes (hiperglicemia), eritema migratório

necrolítico, estomatite, glossite, queilite angular

CgA, glucagon, glicentina

SOMATOSTATINOMA Sulco duodenopancreático, ampular, periampular

Litíase vesicular, diabetes (hiperglicemia), esteatorreia CgA, somatostatina

POLIPÉPTIDOMA (PPOMA)

Cabeça do pâncreas Ausentes CgA, PP

TNE PANCREÁTICOS FUNCIONANTES

WHO 2017 NOVA CLASSIFICAÇÃO

• O prognóstico é diferente (melhor para os NET G3)

- SG-5 anos é de 62% para NET G2, 29% para NET

G3 e 16% para os NEC

• A resposta ao tratamento é diferente (taxa de resposta <

para esquemas baseados em platinos para NET G3)

- doentes com NEN com Ki-67 <55% têm taxas de

resposta inferiores

Porque é importante a distinção entre NET G3 e NEC?

A: bem dif Ki67 21-55%B: pouco dif Ki67 21-55%C: pouco dif Ki67 > 55%

Milione et al, Neuroendocrinology, 2017

TRATAMENTO

CIRURGIA

TERAPÊUTICAS LOCO-REGIONAIS

• Ablação por radiofrequência• Embolização/quimioembolização/

radioembolização

TRATAMENTO MÉDICO

• Análogos da somatostatina• Interferão alfa• Terapêuticas-alvo (inibidores mTOR,

VEGFR, outros TKIs)• Quimioterapia

MEDICINA NUCLEAR E RADIOTERAPIA

• PRRT (MIBG, 90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATATE)

• Radioterapia externa (óssea, cerebral...)

CIRURGIA DO TUMOR PRIMÁRIO?Quando?

TERAPÊUTICAS LOCO-REGIONAIS

• Ausência de dados randomizados para terapêuticas LR dirigidas ao fígado

• Qual a melhor terapêutica loco-regional (TAE, TACE, SIRT)?

• Discussão multidisciplinar: uso estratégico das terapêuticas loco-regionais dirigidas ao fígado

⁃ Doença predominantemente hepática (20-70% de envolvimento)

⁃ Dor ou sintomas graves hormono-mediados pela doença hepática

- Pavel M, Thematic Review 2016

EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO

ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA

PROMID CLARINET

ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINAEfeito anti-proliferativo

Os análogos da somatostatina não estão mais limitados aos tumores neuroendócrinos funcionantes

- Caplin ME et al, N Eng J Med 371; 3: 2014 -- Rinke A et al, J Clin Oncol 27; 3: 2009 -

PROMID CLARINET

ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINAEfeito anti-proliferativo

Os análogos da somatostatina não estão mais limitados aos tumores neuroendócrinos funcionantes

- Caplin ME et al, Endocrine Related-Cancer 23: 191-199; 2016 -- Rinke A et al, Neuroendocrinology 104: 26-32, 2017 -

SGm 84.7 (octreótido LAR) vs 83.7 placeboHR = 0.83 (IC 95% 0.47-1.46); p = 0.51

Updated SLPm (lanreótido) 32.8 meses (IC 95%: 30.9-68.0)

PROMID CLARINET

Diferenças significativas entre os estudos

Rinke A et al, J Clin Oncol 27; 3: 2009 ; Caplin ME et al, N Eng J Med 371; 3: 2014

Análogo da ST

População de doentes

Funcionalidade

Estado da doença

Ki-67 (braço do tratamento)

Envolvimento hepático (braço do tratamento)

Octreótido Lar 30 mg

Midgut

+/-

Desconhecido

≤ 2% (97.6%) G1

≤10% (76%); > 25% (17%)

Lanreótido 120 mg

Enteropancreáticos

Não-funcionantes

Doença estável (96%)

< 2% (68%) G1; 3-10% (32%) G2

<10% (49%); > 25% (39%)

ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINAEfeito anti-proliferativo

PASIREÓTIDOEstudo COOPERATE-II

O estudo não atingiu o seu objetivo primário semelhante SLP (16.8m vs 16.6m)

Melhor taxa de resposta - 20.3% vs 6.2 %

Semelhante taxa de controlo da doença - 77.2% vs 82.7%

Aumento hiperglicemia G3-G4 - 37% vs 11%

Semelhante SG- Kulke et al, Ann Oncol 2017; 28(6): 1309-1315 -

ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINAQuestões adicionais

•REMINET: Lanreótido como tratamento de manutenção emdoentes com TNE duodeno-pancreáticos não-ressecáveis

Manutenção?

•CLARINET-Forte: Eficácia e segurança do Lanreótido 120 mgadministrado a cada 14 dias nos TNE do midgut e pancreáticosque progrediram, previamente tratados com Lanreótido 120 mg

Intensificação de dose?

•SONNET: Associação do Lanreótido 120 mg e Temozolamida nosTNE-GEP em progressão

Combinação?

TERAPÊUTICAS-ALVO

SUNITINIB inibidor tirosina-cinase

EVEROLIMUS inibidor mTOR

TERAPÊUTICAS-ALVOVias de sinalização mTOR e VEGFR

EVEROLIMUS: RADIANT 3 SUNITINIB: SUN 1111

TERAPÊUTICAS-ALVOTumores neuroendócrinos pancreáticos

- Yao et al, NEJM 2011; 364 (6): 514-23 - - Raymond et al, NEJM 2011; 364 (6): 501-13 -

Everolimus: indicado no tratamento dos TNEpancreáticos bem diferenciados irressecáveisou metastáticos com progressão da doença

Sunitinib: indicado no tratamento dos TNEpancreáticos bem diferenciados irressecáveisou metastáticos com progressão da doença

TERAPÊUTICAS-ALVOUpdate da sobrevivência

EVEROLIMUS: RADIANT 3 SUNITINIB: SUN 1111

- Yao et al, J Clin Oncol 2016 Sep 12 pii: JCO680702 - - Faivre et al, Ann Oncol 2017; 28-339-342 -

Não-significância destes resultados secundária a um crossover de 69%

Não-significância destes resultados secundária a um crossover de 85%

QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIAEstudos prospetivos nos tumores neuroendócrinos pancreáticos

Esquema Nºdoentes

Taxa de reposta tumoral

(%)

mSLPmeses

mSGmeses Autor, ano

ESTUDOS PROSPETIVOS

Clorozotocina 33 30 17 18.0

Moertel C; 19925-FU + STZ 33 45 14 16.8

Dox +STZ 36 69 18 26.4

DTIC 50 34 NR 19.3 Ramanathan R; 2001

TMZ + Talidomida 11 45 NR NR Kulke M; 2006

TMZ + Bevacizumab 15 33 14.3 41.7 Chan JA; 2012

TMZ + Everolimus 40 40 15.4 NR Chan JA; 2013

TMZ + Capecitabina 11 36 > 20 24.4 Fine RL; 2014

QUIMIOTERAPIA

Esquema Nºdoentes

Taxa de resposta tumoral

(%)

mSLPmeses

mSGmeses Autor, ano

SÉRIES RETROSPETIVAS

STZ+Dox+5-FU 84 39 18 37 Kouvaraki M, 2004

TMZ (esquemas diversos) 53 34 13.6 35.3 Kulke M, 2009

STZ+5-FU 96 43 19.4 54.8 Dilz LM, 2015

TMZ (agente único) 12 8 NR NR Ekeblad S, 2007

TMZ + Capecitabina 30 70 18 NR Strosberg J, 2011

TMZ + Capecitabina 143 54 17 73.2 Cives J, 2016

Estudos retrospetivos nos tumores neuroendócrinos pancreáticos

Capecitabina + Temozolamida em 1ª linha

- Strosberg JR et al, Cancer 2011 -

QUIMIOTERAPIA

Papel da MGMT por esclarecer

ECOG 2211 em curso (ensaio fase IIprospetivo randomizado Cap/Tem vs Tem)

TUMORES NEUROENDÓCRINOS GRAU 3Estudo NORDIC NEC

Sorbye H. et al, Annals ofOncology

24: 152-160, 2013

305 dts com NEC (def: Ki-67>20%, GC ou PC)

> Resposta varia com Ki-67: melhor para Ki-67mais elevado

> sem dados da diferenciação morfológica (NETG3 incluídos?)

O papel da QT na doença G3 está bem definido

• Frequentemente esquema platino/etoposídeo

• NET G3: STZ/5-FU ou Tem/Cap

• Sem esquema de 2ª linha definido (FOLFOX, FOLFIRI...)

TERAPÊUTICASRADIOMETABÓLICAS

- Strosberg J et al, N Engl J Med 2017; 376:125-135 -

• 79% redução risco progressão da doença/ morte

• mSLP estimada Lu-DOTATATE ~ 40 meses

177 Lu-Dotatate é seguro e mais eficaz

que Octreótido 60 mg

• SLP (não atingida vs 8.4 m p< 0.0001)

• Taxa de resposta global 18% vs 3%

p= 0.0008

• SG (14 vs 26% análise interina 0.0043)

• Melhoria significativa da QoL

177 Lu-DOTATATE NOS TNE DO MIDGUTEstudo NETTER-1

177 Lu-DOTATATE NOS TNE PANCREÁTICOSEstudos não randomizados

Esquema N= Resposta mSLP Tempo para progressão

mSG Autores

27.8 GBq (5 ciclos dtsnormais, 18.5 GBq em dtsrisco)

52 27/15% RP 12/4% RC

- (N)20 m(R)

36 meses - Sansovini2013

32 GBq em 4 ciclos 68 60% RP 34 meses - 53 meses Ezziddin2014

22.2-29.6 GBq em 4 ciclos 133 50% RP 5% RC

30 meses 31 meses 71 meses Brabander2017

177Lu – DOTATATE é uma opção terapêutica favorável em TNE pancreáticos com respostas objetivas e impacto nos parâmetros de sobrevivência

- Bodei L et al, Sem Nucl Med 2016 -

177 Lu-DOTATATE NO ALGORITMO TERAPÊUTICO

- Bodei L et al, Sem Nucl Med 2016 -

177 Lu-DOTATATE NOS TNE Combinações com quimioterapia e terapêuticas biológicas

ALGORITMO TERAPÊUTICO TNE pancreáticos

- Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016;103:172–185

ALGORITMO TERAPÊUTICOTNE gastroenteropancreáticos grau 3

- Coriat R. et al, The Oncologist 2016; 21:1-9 -

NOVAS TERAPÊUTICAS

PEMBROLIZUMABKEYNOTE – 028: Fase Ib multicoorte do Pembrolizumabpara tumores sólidos avançados PD-L1 +

PEMBROLIZUMAB KEYNOTE – 028: Fase Ib multicoorte do Pembrolizumabpara tumores sólidos avançados PD-L1 +

Sobrevivência livre de

progressão

Sobrevivência global

PEMBROLIZUMAB KEYNOTE – 028: Fase Ib multicoorte do Pembrolizumabpara tumores sólidos avançados PD-L1 +

Conclusões:

• Pembrolizumab foi bem tolerado em ambos os grupos de coorte (consistentecom a experiência prévia noutros grupos de tumores)

• Taxa de resposta global de 12% nos tumores carcinóides e 6% nos pTNE

- respostas duradouras (≥ 6 meses)

- tempo mediano de resposta foi < 2 meses em ambas as coortes

• SLP e SG aos 12 meses foram encorajadoras, dada a população de doentespré-tratada

CABOZANTINIBEstudo de fase II nos TNE G 1/2

41 doentes com TNE carcinóides20 pancreáticosBem diferenciados, grau 1 ou 2Irressecáveis oumetastáticos

Podiam ter efetuado qualquertratamento prévio incluindo anti-VEGF

Autorizado tratamento comanálogo STT

Taxa de resposta em 15% dos doentes

mSLP foi de 21.8 meses (95% CI = 8.5–32.0) nos pTNE

mSLP foi de 31.4 meses (95% CI = 8.5 to not reached) nos TNE carcinóides

PALBOCICLIBPALBOCICLIB: Estudo de fase II nos TNE pancreáticos G 1/2

PALBOCICLIBPALBOCICLIB: Estudo de fase II nos TNE pancreáticos G 1/2

Sobrevivência livre de progressão Sobrevivência global

Ausência de atividade do Palbociclib em 21 doentes pré-tratados e não molecularmente selecionados com TNE pancreáticos avançados grau 1/2

Resultados negativos com um pequeno ensaio de fase II com PalbociclibEm curso resultados do ensaio de fase II com Ribociclib

LENVATINIBEstudo de fase II nos TNE gastroenteropancreáticos G 1/2

Lenvatinib liga-se ao RET, VEGFR e FGFR

Recrutamento completo

- Pavel M, Thematic Review 2016

TERAPÊUTICAS ALVO Ensaios clínicos