Unidad II

ANTIMICROBIANOS

PROF. MARIBEL BRAVO M.

UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL LISANDRO ALVARADO

DECANATO DE CIENCIAS VETERINARIASDEPARTAMENTO DE CIENCIAS BÁSICAS

FARMACOLOGÍA VETERINARIA

• Quimioterapia antimicrobiana: utilización de fármacos que son tóxicos de manera selectiva para microorganismos, pero que son inocuos

para el huésped.

protozoarios

Bacterias

Hongos

ANTIMICROBIANOS

ORIGEN BIOLÓGICO

(ANTIBIÓTICOS)

NATURALES SEMISINTÉTICOS

ORIGEN SINTÉTICO

Bases moleculares de la Toxicidad selectiva de antimicrobianos.

Sitios blanco de acción• Síntesis de folato

• Síntesis de peptidoglucano

• Síntesis proteica

• Síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN)

• Síntesis de ergosterol

• Síntesis de quitina

• Proceso de división celular

Diferencias entre:

Célula eucariota

y Célula

procariota

50s

30s

RIBOSOMAS

ADN

ARNm

PABA

Tetrahidrofolato

Acido fólico (folato)

BETALACTÁMICOSY GLUCOPÉPTIDOS QUINOLONAS Y

FLUOROQUINOLONAS

NITROIMIDAZOLES:METRONIDAZOL

ANTIMETABOLITOS(SULFAS Y TRIMETOPRIM)

MACRÓLIDOSLINCOSAMIDAS

FENICOLES

TETRACICLINASY AMINOGLICÓSIDOS

ANTIMICÓTICOS

MEMBRANA CELULAR

Figura: Maribel Bravo

Clasificación de acuerdo a su espectro antimicrobiano

• Espectro amplio

– Actúan sobre bacterias Gram +, Gram-, hongos, protozoarios, hemoparásitos.

• Espectro intermedio:

– Actúan sobre una gran variedad de bacterias Gram+ y Gram- a la vez.

• Espectro reducido:

– Afectan sólo algunas bacterias Gram+ o Gram-.

“el azar sólo favorece al espíritu de los preparados”

Louis Pasteur

Perseverancia Constancia

Sir Alexander Fleming1881 - 1955

Fármacos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana

• Betalactámicos: – Penicilinas y cefalosporinas.– Monobactámicos, carbapenémicos e

inhibidores de beta-lactamasas.

• Polipéptidos: Bacitracina

• Glucopéptidos: Vancomicina

Betalactámicos:

• Se denominan betalactámicosporque tiene un anillo

betalactámico en su estructura química, el cual es responsable

de su acción antibacteriana.

Anillo betalactámico

BETALACTÁMICOSMecanismo de acción

• Se unen a la proteína fijadora de penicilina(PBP: penicillin-binding proteins ) e impide latranspeptidación del péptido glucano y por lotanto inhiben la síntesis de la pared celular dela bacteria.

• Además inhibe al ácido lipotecoico, uninactivador de autolisinas, provocando unaumento de la lisis bacteriana.

BETALACTÁMICOS

• Son bactericidas

• Su mecanismo de acción ocurre durante la división celular bacteriana.

• No pueden combinarse con bacteriostáticos

Penicilinas naturales:Sensibles a betalactamasas. Espectro reducido (Gram +)

Inyectables• Penicilina G sódica• Penicilina G potásica

• Penicilina G benzatínica• Penicilina G procaínica

Uso oral• Penicilina V (única penicilina

natural de uso oral)

Nombres comerciales: (Pronapen)®, (Benzetacil 6-3-3)®, (Pencivet)®.

Penicilina G sódica y potásica son de rápida absorción y excreción. Corta acción:

V1/2= 30 minutos

Penicilina G benzatínica y procaínica son de

absorción y excreciónlenta

Penicilinas semisintéticas: molécula básica de penicilina modificada

• Sensibles a betalactamasas. Espectro amplio (Gram+ y Gram-).

Amoxicilina, AmpicilinaCarbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina

• Resistentes a betalactamasas. Espectro amplio (Gram+ y Gram-). – Carbapenem: Imipenem, meropenem, ertapenem: activos contra

microorganismos Gram positivos y Gram negativos aerobios y anaerobios.

– Meticilina, oxacilina, cloxacilina. – Sultamicilina (Ampicilina+Sulbactam)

• Monobactámicos– Aztreonam: activo contra bacilos aerobios Gram negativos

Compuestos potenciadores de penicilinas

• Inhibidores de betalactamasas (amplían el espectro de acción atacando bacterias productoras de betalactamasas)

– Ácido Clavulánico o clavulanato

– Sulbactam

– Tazobactam

• Inhibidores de la secreción tubular de penicilinas (incrementa la vida media y el tiempo de acción)

– Probenecid

Ejemplos

PENICILINA NATURAL PENICILINAS SEMISINTÉTICA

PENICILINA POTENCIADA

PRIMERA GENERACIÓN

cocos Gram +

CefradinaCefadroxiloCefalexinaCefazolina

SEGUNDA GENERACIÓN

Gram + Gram -

• Cefaclor

• Cefamandol

• Cefuroxima

TERCERA GENERACIÓN

Gram + Gram -

• Ceftriaxona

• Cefotaxima

• Cefoperazona

• Ceftiofur

CEFALOSPORINAS

CUARTA GENERACIÓN

Gram + Gram -

CefepimaCefquinoma

Actúan sobre bacterias resistentes a Cefalosporinas de 3ra generación.

CEFALOSPORINAS

Efectos adversos de Penicilinas

Reacciones de hipersensibilidad,

anafilaxia

Pasa la barrera hematoencefálica cuando

las meninges están inflamadas produciendo

convulsiones

Tóxico en gatos en dosis de 100.000 UI/Kg,

produce convulsiones por ser antagonista del

GABA

Usos de Penicilinas

Infecciones piel y partes blandas, óseas yarticulares, aparato respiratorio.

Otitis

Infecciones urinarias

Endocarditis

Infecciones graves: combinada con otrosantibióticos o con inhibidores de betalactamasas

DOSIS de penicilinas

• Penicilina G:

– 22.000 a 44.000 UI/Kg en monogástricos.

– 11.000 a 22.000 UI/Kg en rumiantes.

• Ampicilina y amoxicilina: 10 a 25 mg/Kg cada 12 horas.

– Penicilina G sódica y potásica: administrar cada 6 a 8 horas por ser de rápida absorción y rápida excreción.

– Penicilina G benzatínica y procaínica: administrar cada 24 a 48 horas por ser de excreción lenta.

Efectos adversos de cefalosporinas

Reacciones de hipersensibilidad,

anafilaxia

Pueden alterar

microbiotagastrointestinal normal

Aplicación I.M dolorosa. Nefrotoxicidad

Usos de Cefalosporinas

• Septicemia

• Neumonía

• Infecciones biliares

• Infecciones urinarias

• Infecciones respiratorias

• Mastitis

50s

30s

RIBOSOMAS

MACRÓLIDOSLINCOSAMIDAS

FENICOLES

TETRACICLINASY AMINOGLICÓSIDOS

Inhiben la síntesis de proteína bacteriana

30 S

APE

TETRACICLINAS(bloquea la Elongación de la

proteína o adición de aminoácidos, por impedir

unión del complejo ARNt-AA)

ARNtARNtARNtARNt

ARNmARNmARNmARNm

RIBOSOMAS

AAComplejo de iniciación de la

síntesis proteica

30 S

APE

FENICOLES

INHIBEN TRANSPEPTIDACIÓN

INHIBEN TRANSLOCACIÓN

ARNtARNtARNtARNt

ARNmARNmARNmARNm

MACROLIDOS Y LINCOSAMIDAS

Am

ino

glu

có

sid

os

Gentamicina

kanamicina

estreptomicinaDihidro-

estreptomicina

neomicina

tobramicina

amikacina

Aminoglucósidos

• Origen: Streptomycesgriseus

• Son bactericidas

• Espectro Reducido: Actúan sobre bacterias Gram-

Farmacocinética:

• Antibióticos polares o ionizados

• No se absorben por vía oral

• Excreción renal

Aminoglucósidos

Toxicidad:• Ototoxicidad

• Nefrotoxicidad

• Bloqueo neuromuscular

Usos:• Combinados con un antibiótico

beta-lactámico proporcionan cobertura antimicrobiana de amplio espectro

• Sepsis aguda

• Tópico para infecciones oculares: gentamicina, tobramicina (gotas y ungüento)

Dosis:• Gentamicina:4 a 6 mg/Kg IM, IV,

cada 24 horas• Kanamicina: 10 a 15 mg/Kg IM,

cada 24 horas

Combinación Penicilina+ dihidrestreptomicinaCrema

Gotas oftálmicas Solución inyectable

TETRACICLINAS

• Oxitetraciclina

• Doxiciclina

• Minociclina

• Origen: Streptomyces

aureofaciens

• Bacteriostáticos

TETRACICLINAS

Espectro Amplio:

Bacterias Gram negativas y Gram positivas, Espiroquetas, micoplasmas, hemoparásitos (Rickettsiasp., Anaplasma sp., Mycoplasma sp.).

Cierta actividad antiprotozoaria(Tripanosoma sp.)

Farmacocinética

• Absorción oral depende de alimentos y calcio porque tiende a formar quelatos (quelación).

• Se distribuyen bien en la mayoría de los tejidos, menos en el SNC, eficaz en infecciones intracelulares

• Se eliminan en orina y heces

• Doxiciclina es excretada principalmente en heces, por eso puede usarse en pacientes con insuficiencia renal.

Dosis

• Oxitetraciclina: 22 mg/Kg oral y 5 a 7 mg/Kg IM, IV. Cada 12 a 24 horas.

• Oxitetraciclina L.A (larga

acción): 20mg/Kg dosisúnica vía IM.

• Doxicilina:

– 10 mg/Kg oral, IM, IV. Cada 24 horas.

– 5 mg/Kg cada 12 horas.

FENICOLESDerivados del Cloranfenicol

• Cloranfenicol

• Tiamfenicol

• Florfenicol

• Origen: Streptomyces

venezuelae

• Bacteriostático

• Espectro amplio: Grampositivos, Gramnegativos, anaerobios, actinomices, Rickettsias.

Cloranfenicol y derivados

Farmacocinética

• Buena absorción oral• Alta liposolubilidad;

buena concentración intracelular.

• Penetra el SNC, ojos, próstata

Usos clínicos:Infecciones del SNC y ocularesInfecciones intracelularesInfecciones anaeróbicasAbscesos

Efectos adversos

• En humanos: Toxicidad de la médula ósea: anemia, pancitopenia(en felinos); anemia aplásica (sólo en humanos).

• Inhibe enzimas microsómicas (P-450)

Cloranfenicol y

derivados

DosisCloranfenicol: 50 a 100mg/Kg /día.

Florfenicol: 20 mg/Kg/día

• ERITROMICINA• ERITROMICINA

• AZITROMICINA

• CLINDAMICINA

• TILOSINA

• ESPIRAMICINA

MACRÓLIDOS

• LINCOMICINA• LINCOMICINA

LINCOSAMIDAS

ESPECTRO • INTERMEDIO (Gram + y -)

ORIGEN • Streptomyces arythereus

• BACTERIOSTÁTICO y BACTERICIDA A ALTAS CONCENTRACIONES

• Usos: infecciones de piel, tejidos blandos y en combinación con otros antibióticos.

Eritromicina: usos

• Mastitis bovina: La eritromicina (pKa 8,9) difunde hacia glándula mamaria, se ioniza y queda retenida al encontrar un pH más ácido de (6,5 a 6,8).

• Infecciones respiratorias, articulares, uterinas, abscesos.

• Dosis: 10 - 20 mg/Kg cada 24 horas

Sulfonamidas

Estrutura química similar entre el PABA y sulfas

NH2 C

O

OH S

O

NH2NH2

O

PABA SULFAS (P-aminobencensulfonamida)

Inhibe la síntesis de folato (ácido fólico) de la bacteria o protozoario

MECANISMO DE ACCIÓN SULFONAMIDAS - TRIMETOPRIM

MECANISMO DE ACCIÓN SULFONAMIDAS - TRIMETOPRIM

• El PABA es esencial para la síntesis de ácido fólico en bacterias.

• Las sulfonamidas compiten con el PABA por la enzima Dihidropteroato sintetasa evitando el primer paso en la síntesis de ácido fólico bacteriano.

• Causan inhibición del crecimiento bacteriano (bacteriostáticos).

• El trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa y utilizado conjuntamente con sulfonamidas causan efecto bactericida.

Sulfonamidas: Clasificación

• De absorción y excreción rápida– Sulfametacina, sulfadiacina, sulfametoxazol,

sulfisoxazol

• De absorción rápida y excreción lenta– Sulfadimetoxina

– SULFASALACINA (combinación de sulfapiridina+Mesalazina ó ác.-5-aminosalicílico actúa como antiinflamatorio intestinal)

• No absorbibles en vías intestinales– Sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol,

Sulfonamidas + trimetroprim

• Gram +, Gram -, protozoarios intestinales

• Coccidiosis, Sarcocystis.ESPECTRO

• Infecciones respiratorias, gastrointestinales y urinarias

• Infecciones de PielUsos

• Sulfametoxazol+trimetoprim: Perros: 15 mg/Kg de peso VO cada 12 horas por 5 días mínimo. Gatos: 30mg/Kg VO o SC. Bovinos 25-44mg/Kg IV o IM.

Dosis

Sulfonamidas + trimetroprim

• Metabolismo hepático

• Excreción renal.FARMACOCINÉTICA

• Tienden a cristalizarse en orina.

• Las combinaciones de sulfonamidas tienen mayor solubilidad total, disminuyendo posibilidad de cristalización a nivel renal (Ley de solubilidad independiente)

Toxicidad

Quinolonas y fluoroquinolonas

Mecanismo de acción

Inhibe la ADN GIRASA

II y IV

Inhibe la replicación del ADN

Quinolonas y fluoroquinolonas

• Primera generación:

• Ácido nalidíxico y ácido oxolínico

• Segunda generación

• Ciprofloxacina

• Norfloxacina

• Tercera generación

• Enrofloxacina (profármaco de ciprofloxacina - uso veterinario)

• Levofloxacina

• Pefloxacina

Quinolonas y fluoroquinolonas

• Espectro amplio (Gram +, Gram -, algunos hemoparásitos)

• Buena absorción oral

• Se distribuyen ampliamente en el organismo (Alta liposolubilidad)

• Excreción renal predominante

Quinolonas y fluoroquinolonas

• Efectos adversos: • Efectos adversos: – No usar en hembras preñadas, lactantes y

animales jóvenes en crecimiento porque tiene efecto condrotóxico, altera el desarrollo de cartílagos.

– Neurológicos: Convulsiones por antagonismo del GABA y activación de receptores NMDA.

– Renal: cristalización a nivel renal si el pH de la orina es alcalino.

Quinolonas y fluoroquinolonas

• Usos:

• Infecciones :

–Urinarias

–Prostatitis

–respiratorias

–del tracto digestivo

–huesos, articulaciones y tejidos blandos.

–Erhlichiosis

• Dosis

• Enrofloxacina: 2,5 a 5 mg / Kg cada 12 o 24 horas

¿Cuál antimicrobianousar?

7.Existe otra Patología ?

1.Síntomas

5.Historia de uso de antimicrobianos. Existe resistencia?

Recomendaciones para la combinación de antimicrobianos

• No combinar bactericidas con bacteriostáticos.

• No combinar antimicrobianos que tengan el mismo mecanismo de acción (Excepto sulfas)

• No combinar antimicrobianos que potencien toxicidad renal.

Pautas terapéuticas para el uso de antimicrobianos

Los antimicrobianos pueden ser dependientes de tiempo o dependientes de concentración.

• Dependientes del tiempo: • Betalactámicos, glucopéptidos,

tetraciclinas, eritromicina y lincosamidas)

• Requieren mantener concentraciones por encima de la CMI (concentración mínima inhibitoria) durante el intervalo de dosificación.

• Actividad bactericida lenta y poco o nulo efecto post-antibiótico.

• Se usan en dosis fraccionada varias veces al día o infusión continua, excepto las L.A (Larga Acción)

• Dependientes de concentración:• Aminoglucósidos, fluoroquinolonas,

azitromicina, claritromicina, metronidazol).

• Requieren alcanzar una concentración máxima y muy por encima de la CMI en corto tiempo.

• Actividad bactericida rápida y prolongado efecto post-antibiótico.

• Se usa en una dosis total máxima cada 24 horas preferiblemente. Sin embargo, las fluoroquinolonas y metronidazol en algunos casos puede fraccionarse la dosis total en dos aplicaciones diarias o cada 12 horas.

• Efecto post-antibiótico: • Se refiere a la supresión del crecimiento bacteriano

posterior a una exposición a antibiótico.

• Se presenta en la mayoría de combinaciones en el tratamiento antibacteriano, y especialmente con aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas y

clindamicina.

Tiempo de retiro por grupo de antimicrobianos (Bovinos)

Betalactámicos: 60-144 h

Tetraciclinas: 60-240 h

Macrólidos: 36-72 h

Sulfonamidas: 60-120 h

Tiempo de retiro de antimicrobianos específicos

Cefalexina: <96 h

Espiramicina: 48-168

Amoxicilina: 60-80h

Cloxacilina: 48h

Cefotaxima, ceftriaxona,cefazolina: 48 h

Ceftiofur: 0 horas

Oxitetraciclina: 7 días

Cloranfenicol: >30 días

Tianfenicol, florfenicol: no determinado

Antimicóticos

Polienos

Anfotericina B

Nistatina

Azoles

Imidazoles:

ketoconazol,

clotrimazol

TriazolesFluconazolitraconazol

Otros

Griseofulvina

Lufenurón

Flucitocina

MECANISMOS DE ACCIÓN

• Inhiben la síntesis de ergosterolde la membrana citoplasmática del hongo.

Imidazoles y Triazoles

•Se une al ergosterol de la membranacelular del hongo, formando poros quepermiten la salida de componentesintracelulares.

Anfotericina B

• Se une a la proteína tubulina de losmicrotúbulos que conforman el usomitótico e inhibe la mitosis del hongo.

Griseofulvina

• Inhibe la síntesis de quitina

Lufenurón

• Inhibe síntesis de ADN y ARN.

Flucitocina

• Micosis profundas en órganos internos

• Dosis: 0,5 a 0,6 mg/Kg en solución glucosada al 5%, administrado IV por un período de 4 horas o intracavitario (Vejiga urinaria)

Anfotericina B

• Micosis profundas (en órganos internos).

• Micosis superficiales (piel y órganos accesorios)

• Los tratamientos se prolongan de 1 mes a 12 meses

Imidazoles y triazoles

• Espectro reducido, sólo contra hongos dermatofitos, fungistático.

• Se deposita en células precursoras de queratina (Pelos,uñas,piel)

• 25 a 50 mg/Kg en perros y gatos V.O (Vía oral)

• 7,5 a 10 mg/Kg en bovinos V.O.

• (1 mes a un año de tratamiento)

Griseofulvina

USOS

• Micosis superficial (piel)

• 50 a 100 mg/Kg en gatos y 50 a 70 mg/kg en perros, en dosis única.

Lufenurón

• Micosis profundas y superficialesFlucitocina

El éxito llega a quienes están dispuestos a trabajar un poco más

duro que el resto. Og mandino