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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
ANALYTICAL QUALITY BY DESIGN COMO FERRAMENTA PARA
CONFECÇÃO DE MÉTODOS DE ENSAIOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
SEGUNDO RDC 53/2015
Guilherme Cascardo
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador(a):
Prof.(a). Dr(a) Felipe Rebello Lourenço
São Paulo
2018
SUMÁRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas........................................................................ 1
RESUMO....................................................................................... 2
1. INTRODUÇÃO.............................................................................. 3
2. OBJETIVOS................................................................................. 4
3. MATERIAIS E MÉTODOS................................................................... 5
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO.............................................................. 5
5. CONCLUSÃO............................................................................... 17
6. BIBLIOGRAFIA.............................................................................. 19
7. ANEXOS..................................................................................... 20
1
LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
FDA Food and Drug Administration
QbD Quality by Design
AQbD Analitycal Quality by Design
ICH Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para
Produtos Farmacêuticos para Uso Humano
CLAE Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
QTTP Quality target product profile
CQA Critical quality attributes
CMA Critical material attributes
CPP Critical process parameters
DS Design space
DoE Design of experiments
RA Risk assessment
PAT Process analytical techniques
USP Farmacopéia Americana
ATP Analytical target profile
DoE Design of experiments
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
FDA Food and Drug Administration
2
RESUMO
CASCARDO, C.. ANALYTICAL QUALITY BY DESIGN COMO FERRAMENTA PARA CONFECÇÃO DE MÉTODOS DE ENSAIOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA SEGUNDO RDC 53/2015. 2018. no. f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, ano 2018. Palavras-chave: AQbD, DEGRADAÇÃO FORÇADA, RDC 53/2015 INTRODUÇÃO: O Analytical Quality by Design (AQbD) é uma derivação do conceito
de Quality by Design (QbD), aplicado ao ramo de química analítica. Tal conceito
prega o conhecimento das variáveis críticas como ferramenta para aumentar a
qualidade do produto e reduzir o número de desvios, uma vez que os mesmos
poderiam ser evitados com base no conhecimento prévio da forma como os mesmo
ocorrem. Os conceitos de AQbD tem grande aplicabilidade na área analítica uma
vez que poderia servir como instrumento para o desenvolvimento de métodos mais
robustos, inclusive daquelas de visam atender a resolução RDC 53/2015 da
ANVISA. A RDC 53/2015 estabelece a necessidade da confecção de um relatório
contendo os potenciais produtos de degradação de um medicamento, sendo
necessária a realização de um estudo de degradação forçada para a determinação
de potenciais compostos provenientes da degradação do IFA, medicamento ou
placebo. OBJETIVO: Foi realizado uma revisão bibliográfica sobre a aplicação do
Analytical Quality by Design (AQbD) e sugerido um modelo de aplicação de
desenvolvimento de metodologias para análise para ensaio de degradação forçada.
MATERIAIS E MÉTODOS: Foram utilizadas como base artigos referentes ao
assunto consultados em revistas científicas, além disso, foi necessário utilizar como
base guias fornecidos pelo ICH e resoluções fornecidas pela ANVISA.
RESULTADOS: Foi abordado e explicado de forma sucinta as etapas de
implementação do AQbD, exibindo cada etapa de aplicação e dando uma breve
explicação. Também foram abordados os aspectos exigidos pela RDC 53/2015. Por
fim, foi proposto um modelo de aplicação do AQbD no contexto da RDC 53/2015.
CONCLUSÃO: É possível concluir ao término do trabalho que os conceitos
abordados pelo AQbD tem grande potencial de aumentar as robustez e qualidade
do método, aumentando a eficiência do trabalho e melhorando a confiabilidade dos
resultados, sendo que este conceito tem grande potencial de aplicação a RDC
53/2018.
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1. INTRODUÇÃO
O conceito de quality by design (QbD) na indústria farmacêutica foi
introduzido de forma a aumentar a robustez do processo de produção, para elevar
a qualidade do produto e a fabricação de produtos nos termos do seis sigma. No
final de 2013 e início de 2014, foram realizadas conferências que sustentaram a
aplicação do conceito de QbD no desenvolvimento de métodos analíticos.
(PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015)
Atualmente, é comum encontrar problemas no desenvolvimento de um
método analítico principalmente no momento da transferência da metodologia, de
sua validação e na rotina no controle de qualidade. Portanto pode-se presumir que
a metodologia não possui robustez suficiente, sendo aplicável em condições
específicas encontradas no momento do seu desenvolvimento. Tal condição pode
ser consequência dos parâmetros exigidos para robustez pela diretriz Q2 do
Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos
Farmacêuticos para Uso Humano (ICH). Nesse caso, a aplicação do QbD no
desenvolvimento do método pode ser justificada pela quantidade de parâmetros
envolvidos, assim como ocorre nas etapas de desenvolvimento de um produto. Na
área farmacêutica, uma metodologia com ampla aplicação é a cromatografia líquida
de alta eficiência (CLAE), que possui parâmetros variados, além de possibilitar uma
avaliação qualitativa e quantitativa de uma ampla gama de substâncias, sendo
capaz de analisar também suas impurezas e seus potenciais produtos de
degradação. Ao ser utilizada uma abordagem one factor at a time (OFAT) no
desenvolvimento de uma nova metodologia, apenas um parâmetro é otimizado por
vez, impossibilitando a avaliação da variação associada a interação entre os
parâmetros, dessa forma podendo diminuir a robustez do método. Por outro lado,
utilizando uma abordagem seguindo os preceitos do analytical quality by design
(AQbD) é possível verificar a interação entre dois ou mais parâmetros no momento
do desenvolvimento, possibilitando a observação de potenciais eventos associados
a interação entre os parâmetros.(PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015)
4
Do ponto de vista regulatório, o quality by design analítico permitiria uma
maior abertura das agências regulatórias, já que o foco não seria apenas os
resultados apresentados nos testes de validação e sim todo o racional envolvido no
desenvolvimento. Esse é um ponto importante a se ressaltar já que uma maior
abertura nesse contexto poderia simplificar e agilizar o processo de registro.
(Bezerra; Rodriguez, 2015)
A resolução da diretoria colegiada (RDC) nº 53 de 04 de Dezembro de 2015
estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos
de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e
semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras
providências (ANVISA, RDC 53/2015, 2015), sendo uma norma relativamente
recente a qual a indústria tem que se adequar. A aplicação do quality by design
nesta etapa se mostra um trunfo, já que o entendimento teórico do processo de
degradação pode fornecer informações importantes acerca da estrutura de uma
molécula, parâmetro exigido pela resolução em caso da presença de um produto de
degradação e concentração superior a recomendada pela mesma, além disso tem
o potencial de possibilitar um processo de degradação forçada mais assertivo com
pontos finais de degradação melhor definidos e menor possibilidade de geração de
produtos secundários de degradação.
2. OBJETIVO
O objetivo deste trabalho é explicar sucintamente o conceito de Analytical
Quality by Design (AQbD), uma aplicação recente do quality by design (QbD), já
aplicado para as áreas relacionadas ao desenvolvimento de novos produtos
farmacêuticos, aplicada ao desenvolvimento de métodos analíticos para laboratório,
sua concepção e aspectos. Além disso, o trabalho também se propõe a discutir a
aplicação prática desse novo conceito ressaltando os pontos de melhora em relação
a abordagem clássica. A aplicação de escolha foi a RDC 53/2015, uma resolução
publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e que
regulamenta a necessidade de estudos de degradação forçada em fármacos de
5
origem sintética e semi-sintética. Para tal, foi realizada revisão bibliográfica sobre
os conceitos preconizados no AQbD e sua aplicabilidade no desenvolvimento de
métodos para estudos de degradação forçada e os potenciais compostos
provenientes da degradação do IFA, medicamento ou placebo.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1 Materiais
Para confecção do trabalho foram utilizadas como base artigos referentes ao
assunto consultados em revistas científicas. Além disso foi necessário utilizar como
base guias fornecidos pelo ICH e resoluções fornecidos pela ANVISA.
3.2. Métodos
Cada ponto no desenvolvimento do analytical quality by design será
abordado e explicado de forma sucinta e ao final do trabalha será realizada uma
sugestão de aplicação da abordagem no contexto da RDC 53/2015 que trata da
necessidade de execução do ensaio de degradação forçada em fármacos de origem
sintética e semi-sintética.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1. Quality by Design
O conceito de quality by design foi desenvolvido pelo engenheiro Joseph
Moses Juran por volta de 1950, tendo como premissa que a variabilidade de um
processo e eventuais desvios de qualidade estavam relacionadas a forma como o
produto foi desenvolvido e por isso era necessário realizar o controle em cada etapa
do desenvolvimento. Foi introduzido na área farmacêutica pela agência regulatória
americana, o Food and Drugs Administration (FDA), por meio da publicação de
documentos como: Pharmaceutical Control Good Manufacturing Practices (cGMPs)
6
for the 21th Century e Guidance for Industry Process Analytical Technology (PAT),
sendo que hoje as diretrizes para este conceito são determinadas pelo ICH.
O ICH busca definir uma nova concepção na produção de medicamentos,
através da publicação de documentos técnicos como: ICH Q8 R2, com diretrizes
para implementação do QbD, e o ICH Q11 que especifica conceitos de validação e
verificação contínua ao longo do ciclo de vida do produto, buscando a
implementação do quality by design, com abordagem sistemática, conceitos pré-
definidos e ênfase à compreensão do produto, processo e controle de qualidade.
Dessa forma, para implementação do conceito é necessário ter em mente que ele
envolve elementos e ferramentas.
4.1.1. Elementos Quality by Design
4.1.1.1. Quality Target Product Profile (QTPP) ou Perfil do
Produto
O quality target product profile é o conjunto de atributos relacionados às
necessidades do paciente, como por exemplo: via de administração, dose, sistema
de liberação. Mesmo sendo semelhante às especificações do produto, no contexto
do QbD aumenta sua importância nos mostrando os atributos relacionados ao
produto final, sua eficácia e segurança.
4.1.1.2. Critical Quality Attributes (CQA) ou Atributos
Críticos da Qualidade
O critical quality attributes são os atributos relacionados ao produto que
apresentam grande impacto na qualidade do produto final, podendo pertencer a
qualquer etapa do processo de fabricação, como: matéria-prima, produto
intermediário ou produto final.
O CQA está intimamente ligado ao QTPP sendo de que o mesmo define
quais atributos estarão presentes no mesmo. Além disso, os CQA devem ser
parâmetros passíveis de medição de forma que possam ser controlados durante
todo um projeto.
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4.1.1.3. Critical Material Attributes (CMA) ou Parâmetros
Críticos do Material
Os parâmetros críticos do material podem ser definidos como os parâmetros
chave de uma matéria-prima que podem alterar a qualidade do produto final e por
isso, necessitam de controle. Enquanto na abordagem clássica a atenção sempre
fica voltada para a identificação do material, no QbD é levado em consideração
outras características que são críticas para o processo de fabricação, por exemplo,
temos o polimorfismo que se não controlado tem impacto no perfil de dissolução e
biodisponibilidade, tendo impacto significativo na eficácia.
4.1.1.4. Critical Process Parameters (CPP) ou Parâmetros
Críticos do Processo
Ao se verificar que um parâmetro de processo possui um papel significativo
na qualidade do produto final é necessário efetuar uma avaliação do real potencial
e se será necessário efetuar o controle desse parâmetro. Se na avaliação for
constatada a sua importância, fica definido que este será um parâmetro crítico do
processo.
4.1.1.5. Design Space (DS) ou Espaço do Projeto
O espaço do projeto é um local virtual onde são estabelecidas combinações
de variáveis de processo ou de materiais, visando a garantia da qualidade.
Comparando com a abordagem tradicional, OFAT, é avaliado não somente as
variáveis como também sua combinação, dessa forma é possível reduzir o número
de experimentos e aumentar a flexibilidade do projeto.
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4.1.2. Ferramentas Utilizadas no Quality by Design
4.1.2.1. Design of Experiments (DoE) ou Planejamento
Experimental
Essa ferramenta tem como um dos objetivos principais o fornecimento de
informações acerca das variáveis que serão controladas, levando em consideração
o racional sobre o sistema e os recursos para efetuar a tarefa.
4.1.2.2. Risk Assessment (RA) ou Avaliação de Risco
Essa etapa nos permite identificar e classificar as variáveis de um projeto,
servindo de base para os pontos que devem ser priorizados em um
desenvolvimento. Nessa fase são utilizadas ferramentas já estabelecidas para
efetuar uma análise correta, são exemplos de ferramentas: o diagrama de Ishikawa,
a análise preliminar de perigo, a análise da árvore de falhas, o estudo de perigo e
operabilidade, a filtração e priorização dos riscos e análise de criticidade e modo de
efeito de falhas. Além disso, a RA é utilizada no processo inteiro de
desenvolvimento, de forma que eventuais variáveis que são constatadas durante o
processo, possam ser monitoradas.
4.1.2.3. Process Analytical Techniques (PAT) ou Tecnologia
Analítica de Processo
Não se trata de apenas uma ferramenta, mas sim um conjunto de
ferramentas que tem como finalidade dar suporte para o desenvolvimento
farmacêutico e, também, para o controle de qualidade. Podem ser de vários tipos,
como: de estatística, de organização de dados, gestão do conhecimento, etc.
O desenvolvimento das PAT’s é de grande valia, pois ela tem a capacidade
de revolucionar a forma como o controle de qualidade é realizado, fornecendo
ferramentas capazes de realizar análises durante o processo, além de métodos
mais rápidos e mais simples para caracterização do produto.
4.2. Analytical Quality by Design
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O analytical quality by design é um conceito mais recente, porém, ao mesmo
tempo, é uma evolução natural do conceito de QbD aplicado a área analítica. É
possível, com a adaptação de alguns conceitos, realizar o desenvolvimento de um
método analítico aplicando o conceito de QbD, visando a obtenção de um método
mais robusto, exato e preciso, com menor probabilidade de falhas e utilizando o
caminho mais simples para chegar ao resultado final, tendo como consequência
uma economia de padrões e reagentes utilizados.
4.2.1. Etapas de Aplicação do Analytical Quality by Design
Inicialmente é realizado um levantamento bibliográfico sobre o produto a ser
analisado, sendo possível utilizar as informações obtidas no estudo inicial sobre o
produto. Na figura 1 é apresentado em forma de fluxograma as etapas para
aplicação do AQbD. É possível perceber que as etapas iniciais são de estudos de
análise de riscos, para em seguida, as hipóteses serem testadas na etapa
experimental. Após a implementação do método no controle de qualidade ainda é
possível verificar que o estudo continua sempre avaliando possibilidades de
melhoria.
Figura 1. Etapas de aplicação do AQbD
A figura 2 exemplifica a aplicabilidade do AQbD, mostrando que este funciona
como um ciclo, onde a melhoria contínua é sempre procurada. É um conceito que
deve ser aplicado em todas as etapas do desenvolvimento visando a melhoria
contínua do método de forma a aumentar a robustez do método e a
10
reprodutibilidade, inclusive após a sua implementação. Para isso, em cada uma
dessas fases foram desenvolvidas ferramentas para aplicação.
Figura 2. Fluxo de trabalho AQbD
4.2.2. Definição dos parâmetros de performance do método
Uma série de fatores está envolvida com a variação de um método de
análise. Esses fatores podem ser relacionados a amostra, ao método escolhido, ao
analista ou ainda a condições ambientais. É recomendado que seja avaliado como
cada uma dessas variáveis afeta o seu resultado.
Existem diversos parâmetros que são capazes de avaliar a performance de
um método, cada um sendo capaz de avaliar uma fonte de erro diferente. É possível
analisar na tabela abaixo os parâmetros de referência apresentado pela
Farmacopeia Americana (USP) e pela diretriz ICH Q2 (R1):
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Tabela 1. Parâmetros de performance definidos pela USP e ICH Q2 (R1)
Características de Desempenho
Definição Categoria do Erro
Exatidão Quão próximo o resultado se aproxima do
valor real
Erro sistemático Especificidade
A capacidade do método de medir de acusar a presença de outros componentes que
possam estar presentes
Linearidade A capacidade do método de medir um
resultado confiável em uma faixa específica de variação
Precisão Quão próximo os resultados estão entre si
Erro aleatório inerente
Limite de Detecção A menor quantidade de analito que pode ser
detectada pelo método
Limite de Quantificação
A menor quantidade de analito que pode ser quantificada pelo método
Faixa de Trabalho
O intervalo entre os limites superiores e inferiores em que é possível obter resultados
com valores de precisão, exatidão e linearidade em um valor aceitável
N/A
Robustez
A capacidade do método em não apresentar variações significativas quando ocorre uma
variação em relação aos parâmetros descritos no procedimento
Isoladamente, essas características não são capazes de apontar se um
método possui a performance necessária para ser implementado na rotina. É
necessário combinar parâmetros, pois cada um deles é capaz de avaliar diferentes
de fontes de erro (erro sistemático ou aleatório).
12
4.2.2.1. Analytical Target Profile (ATP)
O analytical target profile é o documento onde são definidos os parâmetros
de performance do método, é necessário que sejam estabelecidos os critérios de
precisão e a exatidão do método.
4.2.3. Seleção da Técnica
Nessa etapa, não existe uma ferramenta criada para avaliação da melhor
técnica, portanto é recomendado buscar em literatura qual a melhor técnica a ser
utilizada. No geral, em indústrias farmacêuticas a técnica analítica é pré-definida por
monografia vigente em farmacopeia.
4.2.4. Avaliação de Risco
Na avaliação de risco, deve ser apontada as variáveis críticas do método e
deve ser criado mecanismos de diminuição da influência das mesmas. Também é
necessário avaliar possíveis interações entre elas (análise multifatorial).
4.2.5. Desenvolvimento e Validação do Método
Na primeira etapa experimental, deve ser avaliado tudo que foi levantado até
o momento, a ferramenta a ser utilizada nessa etapa é o design of experiments
(DoE).
4.2.5.1. Design of Experiments
Design of Experiments é um método sistemático que nos ajuda a inferir a
relação entre os fatores que afetam o método, ou seja, é utilizada para estudar a
relação de causa e efeito. Sua aplicação na área analítica é importante para
definição dos limites de operação e entendimento das variações do ensaio.
13
4.2.6. Definição de parâmetros de adequabilidade do sistema e
melhoria contínua
Após o desenvolvimento e validação do método, o mesmo deve ser
implementado, de forma que possa continuar ser avaliado e também seja aberto a
possíveis atualizações e melhorias. Uma ferramenta útil para uma avaliação mais
assertiva, é a confecção de cartas controles com os parâmetros definidos como
adequabilidade do sistema. Dessa forma é possível verificar possíveis tendências.
4.3. A RDC 53 /2015
Essa resolução foi promulgada pela ANVISA em 04 de dezembro de 2015 e
estabelece parâmetros de notificação, identificação e qualificação de produtos de
degradação em medicamentos. Além disso, também ficam definidos os parâmetros
para avaliação do perfil de degradação de um produto farmacêutico. Ela ainda trata
da necessidade de estabelecimento de um controle para impurezas que são
identificadas e possuem alto potencial de toxicidade e ou ineficácia terapêutica.
4.3.1. Estudo do perfil de degradação forçada
A resolução estabelece que para fins de avaliação das impurezas formadas
em processo, deve-se proceder com o ensaio de degradação forçada. Nesse tipo
de ensaio a amostra é submetida a condições de stress especificadas abaixo, com
a finalidade de avaliar quais substâncias são formadas durante o tempo de
prateleira do produto:
● Aquecimento;
● Umidade;
● Solução ácida;
● Solução básica;
● Solução oxidante;
● Exposição fotolítica;
● Íons metálicos;
14
Fica definido também que é necessário haver degradação superior a 10% da
amostra, porém não pode haver degradação completa. Uma justificativa para esse
requisito é garantir que seja formado uma quantidade mínima de uma substância
que possa ser analisada, evitando que seja formado produtos de degradação
secundários que dificilmente seriam formados durante o tempo de prateleira do
produto.
4.3.1.1. Parâmetros de avaliação do perfil de degradação
forçada
Os parâmetros estabelecidos pela resolução que devem ser avaliados no
decorrer do estudo são:
● Pureza cromatográfica de todas impurezas formadas e do ativo;
● Avaliação de condições com potencial de interferir na estabilidade do
material;
● Os resultados devem ser notificados no relatório referente ao estudo de
acordo com os limites da tabela 2. Na tabela é informado quais os limites que
indicam a necessidade de identificação e qualificação da impureza;
Tabela 2. Limites para necessidade de notificação, identificação e qualificação do(s) produto(s) de
degradação no decorrer do estudo de estabilidade
Dose Máxima
Diária Limites
Limites de Notificação
≤ 1 g 0,1%
> 1 g 0,05%
Limites de Identificação
< 1 mg 1,0% ou 5 µg administração total diária, o que
for menor
1 mg - 10 mg 0,5% ou 20 µg administração total diária, o que
for menor
> 10 mg - 2 g 0,2% ou 2 mg administração total diária, o que
for menor
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> 2 g 0,10%
Limite de Qualificação
< 10 mg 1,0% ou 50 µg administração total diária, o que
for menor
10 mg - 100 mg 0,5% ou 200 µg administração total diária, o
que for menor
>100 mg - 2 g 0,2% ou 3 mg administração total diária, o que
for menor
> 2 g 0,15%
4.3.1.2. Necessidade do perfil de segurança
A resolução exige que todos as potenciais impurezas identificadas em
quantidade superior ao indicado na tabela 2 sejam identificadas. Quando a
concentração na amostra atinge patamar superior aos limites de qualificação e
notificação deve ser realizada a avaliação do perfil de segurança, com a finalidade
de avaliar o potencial de toxicidade e potencial de causar ineficácia terapêutica.
Além disso, também é destacado a necessidade de inclusão da impureza na rotina
do controle de qualidade caso a mesma seja identificada acima dos limites
especificados.
4.4. Proposta de aplicação
Conforme foi apresentado nos itens anteriores, é possível perceber que no
estudo do perfil de degradação forçada será necessário utilizar uma técnica analítica
que permite a identificação e quantificação dos compostos. Dessa forma, o
desenvolvimento do método utilizando o conceito de AQbD se apresenta como uma
das alternativas para obtenção de uma metodologia que respeita o parâmetros
estabelecidos na resolução RDC 53/2015 e na RDC 166/2017.
4.4.1. Definição do escopo e escolha da técnica
O escopo está definido na resolução RDC 53/2015, que estabelecem as
diretrizes que devem ser avaliadas e os limites.
16
Em relação a técnica utilizada, a escolha mais natural é a utilização da CLAE,
por ser uma técnica já estabelecida na rotina da indústria farmacêutica, além de
possibilitar a identificação e quantificação das impurezas encontradas. No
desenvolvimento analítico o estudo de degradação forçada pode ser considerado
uma etapa complementar de verificação do método para determinação impurezas
descrito em monografia ou desenvolvido internamente, já que é natural a escolha
do mesmo para avaliação de impurezas formadas pela degradação do produto ou
matéria-prima. Baseado no que foi observado, é recomendado a confecção ATP
com os parâmetros que serão avaliados no ensaio.
Nessa etapa também deve ser definido quais condições serão utilizadas para
degradação do ativo e qual o período de estudo. A recomendação para essa etapa
é que informação seja, na medida do possível, extraída da literatura.
4.4.2. Avaliação de risco
Nessa etapa é necessário avaliar quais são as variáveis críticas que podem
influenciar na obtenção de bons resultados, assim como se essas variáveis podem
apresentar algum tipo de interação. Aqui podem ser incluídas variáveis já
conhecidas anteriormente como os desvios que pertencem a técnica escolhida,
porém deve ser adicionado a influência dos novos reagentes que tem origem nas
condições de degradação. Por exemplo, qual influência da adição de um reagente
oxidante para a técnica escolhida ou qual será seu comportamento em meio
ácido/básico. Uma ótima ferramenta nesta etapa é a utilização da análise
multivariada.
4.4.3. Desenvolvimento e Validação do Método
Aqui a recomendação é que seja confeccionado o design of experiment (ou
planejamento experimental) levando em consideração todas as informações já
levantadas. É nessa etapa também que deve ser avaliado os reagentes utilizados e
quantidades visando a diminuição dos recursos utilizados e, consequentemente a
geração de resíduos.
17
No planejamento experimental estarão contidas todas as condições
analíticas, as conclusões obtidas na avaliação de risco, além dos critérios que serão
avaliados conforme o ATP. Esse documento é de grande importância para o correto
andamento do ensaio servindo como guia para sua execução.
4.4.4. Melhoria contínua
Após a implementação do método de determinação de impurezas na rotina
do controle de qualidade, sugere-se a avaliação contínua dos parâmetros de
adequabilidade do sistema, com a finalidade de verificar tendências e possíveis
desvios, possibilitando assim possíveis correções necessárias sem a necessidade
de abertura de investigação de desvio analítico.
5. CONCLUSÕES
É possível concluir, baseado na análise encontrada em literatura e da ampla
aplicação já nas áreas de produção, que a implementação do conceito de quality by
design na rotina do desenvolvimento analítico possibilitaria a confecção de
melhores métodos com maior robustez e menor índice de retrabalho, significando
um aumento da efetividade do trabalho. Além disso, ao se estender o conceito para
a rotina do controle de qualidade é possível verificar tendências de resultados e um
maior entendimento das razões associadas, possibilitando a tomada de ações antes
da necessidade de abertura de desvio analítico pela equipe de garantia da
qualidade.
Do ponto de vista regulatório, a aplicação do conceito de quality by design na
rotina analítica também traz vantagens, pelo fato de alguns pontos serem
interpretativos nas resoluções. Fato reconhecido pela ANVISA ao incluir itens como:
“Nos casos de mudanças quantitativas de excipiente, poderá ser enviado o estudo
do perfil de degradação e justificativa técnica com racional para uso do estudo de
degradação forçada já realizado com a formulação antiga, sem necessidade de
realização de um novo estudo de degradação forçada. A justificativa técnica deve
demonstrar a impossibilidade de formação de novos produtos de degradação.”
18
(ANVISA, RDC 53/2015, Art. 7º, parag. 2º). Assim, a aplicação do AQbD
proporciona um conhecimento profundo acerca do seu processo e de como as
variáveis podem influenciá-lo, possibilitando a confecção de uma justificativa técnica
com pontos relevantes, aumentando a chance da mesma ser aceita pelos órgãos
reguladores.
6. BIBLIOGRAFIA
BEZERRA, M.P.; RODRIGUES, L.N.C.. Quality by Design (QbD) como
ferramenta para otimização dos processos farmacêuticos. Infarma - Ciências
Farmacêuticas, v.29, e.1, p.5-12, 2017.
PERAMAN R., BHADRAYA K., REDDY Y.P.. Analytical Quality by Design: A Tool
for Regulatory Flexibility and Robust Analytics. International Journal of
Analytical Chemistry, volume 2015, 9 páginas, 2015.
BHUTANI H., KURMI M., SINGH S., BEG S., SINGH B.. Quality by Design (QbD)
in Analytical Sciences: An Overview. Pharma Times, vol. 46, nº. 08, p. 71-75,
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REID G.L., MORGADO J., BARNETT K., HARRINGTON, B., WANG J., HARWOOD
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ANVISA. Perguntas e Respostas - Assunto: RDC 53/2015 e Guia 4/2015. Edição
2.1. Brasilia, 04 out. 2017
ANVISA. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 166, de 24 de Julho de
2017.Diário Oficial da República Federativa do Brasil, nº 141, Brasília, 25 jul. 2017.
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