Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de ...pgsm.fmrp.usp.br/wp-content/uploads/2014/11/MESTRADO-TATIAN… · cognitivos (FAS, N-back e Stroop), CADSS, BPRS e tarefas computadorizadas

Universidade de São Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento

TATIANA MOREIRA NAVES DE REZENDE

Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio, um doador de óxido nítrico,

sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses Subanestésicas de (S-) Ketamina

em Indivíduos Saudáveis.

RIBEIRÃO PRETO

2012

TATIANA MOREIRA NAVES DE REZENDE

Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio, um doador de óxido nítrico,

sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses Subanestésicas de (S-) Ketamina

em Indivíduos Saudáveis.

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Saúde Mental do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Saúde Mental Área de concentração: Saúde Mental. Orientador: Prof. Dr. Jaime E. C. Hallak

RIBEIRÃO PRETO

2012

Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte.

Ficha catalográfica

Rezende, Tatiana Moreira Naves de.

Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio, um doador de óxido nítrico, sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses Subanestésicas de (S-)Ketamina em Indivíduos Saudáveis/ Tatiana Moreira Naves de Rezende; orientador Prof. Dr. Jaime E. C. Hallak – Ribeirão Preto, 2012.

104f. Dissertação de Mestrado apresentada à faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, 2012. Área de concentração: Saúde Mental Orientador: Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecílio Hallak

1. Esquizofrenia. 2. Óxido Nítrico 3. Nitroprussiato de Sódio 4. Ketamina.

Dedico esse trabalho ás pessoas que mais amo nessa vida:

Ao meu Pai, José Carlos, que mesmo não estando aqui

presente, sempre foi meu alicerce.

A minha mãe, Evangelina, pelo grande amor e dedicação

durante toda a minha vida.

Ao meu grande Amor, Rodrigo, pelo carinho,

companheirismo e paciência nas horas difíceis.

AGRADECIMENTOS

Ao meu amigo, padrinho e orientador, Prof. Jaime, por ser uma pessoa tão especial na minha

vida. Obrigada por idealizar esse trabalho e com seu jeito todo próprio de ser, me orientou de

forma eficiente e dedicada.

Ao professor, João Abrão, pela colaboração e ensinamentos.

Aos meus amigos João Paulo Maia, Emerson, João Paulo Machado, Cristiano, Marcos e

Lígia não só pela ajuda na construção desse trabalho, mas por estarem ao meu lado sempre.

Aos outros queridos amigos, pela presença em minha vida e principalmente pelo apoio.

A técnica de laboratório Sandra pela companhia nos domingos de manhã.

A secretária, Selma, pela colaboração em vários momentos.

Aos meus voluntários que confiaram no meu projeto.

A toda equipe da Enfermaria A, pelo apoio e ajuda.

RESUMO

Introdução: Apesar de inúmeros estudos, a etiologia e fisiopatologia da esquizofrenia permanecem desconhecidas. Diversos trabalhos têm apontado para um possível papel do NO (óxido nítrico) na esquizofrenia. NO é um gás de química única que influencia a liberação de neurotransmissores, o aprendizado, a memória e o neurodesenvolvimento. Estudos recentes que investigaram o papel do NO em pacientes com esquizofrenia, sugerem um possível prejuízo na neurotransmissão mediada pelo NO neste transtorno. No presente trabalho, nós examinamos os efeitos agudos da administração do nitroprussiato de sódio, um doador de NO, nos sintomas psicogênicos induzidos por doses subanestésicas de (s)-ketamina em indivíduos saudáveis, bem como investigamos o efeito dose-resposta da administração do nitroprussiato de sódio nestes voluntários. Materias e Métodos: 38 voluntários saudáveis, de ambos os sexos, entre 18 e 45 anos, foram divididos em três grupos de 16, 11 e 11 sujeitos respectivamente, de acordo com a dose de nitroprussiato a ser administrada (0,15; 0,25 e 0,5 mcg/kg/min). Na primeira sessão os voluntários receberam ketamina e tiveram uma chance em duas em receber nitroprussiato de sódio e ou placebo. Já na segunda sessão o voluntário recebeu a substância não utilizada na primeira e ketamina. Iniciou-se com aplicação dos testes cognitivos (FAS, N-back e Stroop), CADSS, BPRS e tarefas computadorizadas de reconhecimento emocional seguidos da infusão endovenosa de placebo ou nitroprussiato de sódio, durante 75 minutos. Logo após início da infusão de placebo ou nitroprussiato de sódio foi aplicada a BPRS. Após 10 minutos de início da infusão contínua de placebo ou nitroprussiato de sódio deu início a administração em bolus, durante um minuto, de (s)-ketamina (0,26mg/kg). Cinco minutos após o bolus, foi administrada a dose de manutenção de (s)-ketamina endovenosa de 0,25mg/kg/h, durante 50 minutos. Logo após a infusão em bolus da ketamina foram aplicadas as escalas BPRS e CADSS e após 15 minutos de início da infusão contínua da mesma droga foram aplicadas todas as escalas e testes propostos. E para finalizar o experimento foram aplicadas a CADSS e BPRS. Resultados: A ketamina, foi bastante eficiente e segura nos propósitos de promover alterações do estado psicopatológico e interferir no desempenho das tarefas cognitivas dos voluntários, bem como o nitroprussiato de sódio foi eficaz e seguro em proteger o indivíduo dos efeitos psicogênicos induzidos pela ketamina. As alterações psicopatológicas induzidas pela ketamina e avaliadas pela escala BPRS foram significativamente menores durante a administração do nitroprussiato quando comparadas com placebo. Os escores da subescala objetiva da CADSS foram significantemente diminuídos nas sessões com nitroprussiato de sódio se comparado com as sessões placebo. Nos testes cognitivos não foram observadas diferenças significativas nos escores das duas sessões. Os testes que retratam a cognição social (tarefas computadorizadas para pareamento de expressão emocional e de identidade facial) foram significativos no sentido de evidenciar o efeito protetor do nitroprussiato de sódio. Conclusão: A hipótese de que o nitroprussiato de sódio poderia ter efeito protetor nos sintomas psicogênicos induzidos por doses subanestésicas de ketamina em indivíduos saudáveis, foi corroborada. Já a segunda hipótese da existência de uma dose-resposta da administração do nitroprussiato de sódio nestes voluntários não foi atingida. Neste sentido, drogas atuando no sistema “NMDA-NO-GMPc” talvez representem uma nova alternativa para o tratamento de pacientes com esquizofrenia. Todavia, vale lembrar que os achados descritos no presente estudo, apesar de animadores, ainda são preliminares, e necessitam ser reproduzidos em ensaios posteriores. Palavras chave: 1. Esquizofrenia; 2. Óxido Nítrico; 3. Nitroprussiato de Sódio; 4. Ketamina.

ABSTRACT

Introduction: Despite several studies, the etiology and physiopathology of schizophrenia remain unknown. Investigations point to a possible implication of nitric oxide (NO) in schizophrenia. NO is a gas that mediates the release of neurotransmitters, learning, memory and neurodevelopmental processes. Recent evidence suggests that NO-mediated neurotransmission is abnormal in schizophrenia. We examined the effects of the acute administration of sodium nitroprusside, an NO donor, on psychogenic symptoms induced by subanesthetic doses of (s)-ketamine in healthy volunteers, as well as dose-response effects. Material and Method: Thirty-eight healthy participants of both genders aged 18-45 were assigned to three groups (n=16, n=11, n=11) that received different doses of sodium nitroprusside (0.15, 0.25 and 0.5 mcg/kg/min). In the first experimental session, participants received ketamine and either sodium nitroprusside or placebo. In the second session, volunteers were administered the substance that was not used in the first session and ketamine. Experimental sessions started with the application of cognitive tests (FAS, N-back and Stroop), CADSS, BPRS, and a computerized facial emotion and identity recognition task followed by i.v. infusion of placebo or sodium nitroprusside for 75 minutes. The BPRS was completed immediately after the beginning of the infusion. After 10 minutes of infusion, participants were injected for 1 minute with a bolus of 0.26 mg/kg of (s)-ketamine. The maintenance dose of (s)-ketamine was started 5 minutes after the bolus infusion, with 0.25 mg/kg/h for 50 minutes. The BPRS and the CADSS were completed immediately after the bolus infusion and all the scales and tests were applied 15 minutes after the beginning of the continuous infusion. The BPRS and the CADSS were completed once again after the end of the infusion. Results: Ketamine proved quite effective and safe in inducing psychopathological alterations and interfering with the cognitive performance of participants, and sodium nitroprusside was also effective and safe in counteracting ketamine-induced psychogenic effects. The psychopathological alterations induced by ketamine were significantly lesser when sodium nitroprusside was administered compared to placebo, as assessed with the BPRS. Also, scores in the objective subscale of the CADSS were significantly lower in the sessions with sodium nitroprusside compared to sessions using placebo. No significant differences were found in the cognitive performance of participants receiving sodium nitroprusside or placebo. Sodium nitroprusside had significant protective effects against the ketamine-induced deterioration in the facial emotion and identity task. Conclusion: Our findings corroborate the hypothesis that sodium nitroprusside could have protective properties to counteract psychogenic symptoms induced by subanesthetic doses of ketamine in healthy volunteers, although no significant dose-response effects were reported. Our findings suggest that drugs acting in the NMDA-NO-cGMP pathway represent a novel alternative for the treatment of schizophrenia. It should be noted that, although encouraging, the findings presented are preliminary and must be replicated in future investigations. Keywords: 1. Schizophrenia; 2. Nitric oxide; 3. Sodium nitroprusside; 4. Ketamine

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Versão em cartão do Stroop Color Word Test, conforme utilizado por LIDDLE e MORRIS (1991). A prancha I apresenta 100 palavras escritas em preto, que devem ser lidas. A prancha II apresenta 100 palavras escritas em cores diferentes da que designam (a tarefa consiste em nomear as cores e não ler as palavras)........................................................ 33

Figura 2. Comparação (Pareamento) de Emoções.................................................................... 36

Figura 3. Comparação (Pareamento) de Identidade ................................................................. 38

Figura 4. Comparação (Pareamento) de Formas ...................................................................... 39

Figura 5. Comparação (Pareamento) de Cores......................................................................... 40

Figura 6. Parâmetros Fiológicos Durante as duas Sessões Experimentais............................... 47

Figura 7. Escores da BPRS Total nas Diferentes Fases de Avaliação ..................................... 48

Figura 8. Escores das Subescalas da BPRS na Fase Pós Bolus de Ketamina .......................... 49

Figura 9. Escores da CADSS Subjetiva nas Diferentes Fases de Avaliação............................ 49

Figura 10. Escores da CADSS Objetiva nas Diferentes Fases de Avaliação ........................... 50

Figura 11. Número de Erros na Tarefa de Pareamento de Emoções........................................ 53

Figura 12. Tempo Médio em Milissegundos (ms) na Tarefa de Pareamento de Emoções ...... 54

Figura 13. Número de erros na Tarefa de Pareamento de Emoções......................................... 54

Figura 14. Tempo Médio em Milessegundos (ms) na Tarefa de Pareamento de Identidades.. 55

Figura 15. Número de Erros na tarefa Controle de Pareamento de Formas e Cores................ 56

Figura 16. Tempo Médio em Millissegundos (ms) nas Tarefas Controle de Pareamento de Formas e Cores ......................................................................................................................... 56

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Características Clínico – Demográficas dos Voluntários ......................................... 46

Tabela 2. Stroop Color Word Test ........................................................................................... 51

Tabela 3. N-Back...................................................................................................................... 52

Tabela 4. Comparação entre algumas propriedades psicogênicas do PCP, das Anfetaminas e da Esquizofrenia .................................................................................................................... 59

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................................10 1.1 Desafios na Esquizofenia ...............................................................................................10

1.2 Modelos fisiopatológicos................................................................................................10

1.3 Ketamina.........................................................................................................................15

1.4 Sistema “NMDA-NO-GMPc”........................................................................................21

1.5 Nitroprussiato de Sódio ..................................................................................................24

2. OBJETIVOS .......................................................................................................................29 3. MATERIAIS E MÉTODO ................................................................................................30

3.1 Sujeitos ...........................................................................................................................30

3.1.1 Seleção da amostra ..................................................................................................30

3.1.2 Grupos .....................................................................................................................31

3.2 Instrumentos de avaliação ..............................................................................................31

3.3 Drogas.............................................................................................................................40

3.4 Procedimento ..................................................................................................................41

3.5 Análise dos resultados ....................................................................................................44

4. RESULTADOS ...................................................................................................................46 5. DISCUSSÃO .......................................................................................................................57 6. CONCLUSÃO.....................................................................................................................72

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................73 APÊNDICES ...........................................................................................................................91

APÊNDICE I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO:................91

APÊNDICE II - CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ...................................................................96

Introdução | 10

1. INTRODUÇÃO

1.1 Desafios na Esquizofenia

Apesar dos inúmeros estudos enfocando a esquizofrenia, sua etiologia e fisiopatologia

permanecem desconhecidas. Para a maioria das evidências positivas descritas na literatura,

são encontrados também estudos correspondentes com resultados negativos, tornando estes

achados inconsistentes até o presente momento. Mesmo contando atualmente com critérios

diagnósticos bem estabelecidos e com condutas terapêuticas padronizadas, ainda existem

muitas questões necessitando ser respondidas, para que finalmente possamos, com

propriedade, passar a chamar de doença este ainda considerado transtorno.

Se tivermos em mente a esquizofrenia como sendo uma síndrome progressiva

resultante de um defeito na maturação cerebral, é plausível de se supor que sua alteração

básica ocorra durante a infância e a adolescência. Desta maneira, pesquisas buscando

desvendar sua etiologia e fisiopatologia deveriam enfocar a procura por disfunções em

sistemas responsáveis pelo controle do neurodesenvolvimento cerebral.

1.2 Modelos fisiopatológicos

Acreditou-se durante muito tempo que a esquizofrenia era produto de uma função

dopaminérgica cronicamente aumentada (Meltzer e Stahl, 1976; Seeman et al., 1976;

Carlsson, 1978; Reynolds, 1983). Entretanto, são pobres as evidências na literatura atual de

uma hiperatividade do sistema dopaminérgico em esquizofrênicos (Owen e Simpson, 1995).

A eficácia da terapia com medicações neurolépticas que agem antagonizando os receptores de

dopamina é um dos alicerces para a hipótese de que a esquizofrenia envolva disfunções nos

Introdução | 11

sistemas dopaminérgicos cerebrais (Johnstone et al., 1978; Carlsson, 1978; Reynolds, 1989).

Porém, esta eficácia tem sido apenas parcial, não abrangendo todos os sintomas encontrados.

Enquanto que em estudos post-mortem de pacientes esquizofrênicos têm se relatado uma

elevação nos receptores D2 dopaminérgicos estriatais (Owen et al., 1978; Mackay et al.,

1982), estudos usando PET com marcadores para D2 têm falhado em replicar estes achados

em pacientes não-medicados (Farde et al., 1990), sugerindo que este aumento no número de

receptores possa ocorrer em resposta ao tratamento medicamentoso com antagonistas

dopaminérgicos.

Outro alicerce para a hipótese dopaminérgica é o da psicose induzida por anfetamina,

uma droga que age em nível de SNC estimulando o aumento da liberação de dopamina

(Sulzer et al., 1990, 1995; Liang et al., 1982; Kahlig et al., 2005). Contudo, a síndrome

desencadeada pela anfetamina, se restringe a manifestações de apenas alguns sintomas

positivos do transtorno, não sendo produzidos nem as alterações da forma do pensamento e

nem os sintomas negativos que também lhe são característicos (Bell, 1965; Kramer et al.,

1967; Snyder., 1973; Lipska et al., 1993). Um estudo utilizando Single Photon Emission

Computed Tomography (SPECT) mostrou que, em resposta à administração de anfetamina,

existe um aumento na liberação de dopamina nos gânglios da base de pacientes

esquizofrênicos sem tratamento, em relação ao grupo controle (Laruelle et al., 1996). Este

achado sugere que o sistema dopaminérgico de pacientes esquizofrênicos está

hiperresponsivo. A liberação de dopamina foi mais intensa nos pacientes que estavam na fase

de exacerbação dos sintomas, indicando que este fenômeno está diretamente implicado na

ocorrência de sintomas psicóticos (Abi-Darghan et al., 1998).

A falta de evidências contundentes de uma hiperatividade dopaminérgica na

esquizofrenia, aliada a eficácia limitada das drogas antipsicóticas disponíveis no momento,

bem como aos seus diversos efeitos colaterais tais como sintomas extrapiramidais /

Introdução | 12

cardiotoxicidade (nos antipsicóticos de primeira geração) e dislipidemias / diabetes (nos

antipsicóticos de segunda geração), tem estimulado o estudo de outros sistemas

neurotransmissores em busca de uma melhor explicação para este transtorno.

Em adição a dopamina, outros neurotransmissores passaram a ser investigados como

tendo um papel na patogênese da esquizofrenia, como a serotonina, a epinefrina, a

norepinefrina, os canabinóides endógenos e, atualmente, um dos principais focos de estudo, o

glutamato.

Embora diversas linhas de pesquisa estejam investindo no papel do glutamato, até o

momento ainda não existe nenhum antipsicótico que atue primariamente sobre esse sistema

em uso na prática clínica, embora um agonista do recepetor glutamatérgico metabotrópico

esteja em estudo, atualmente em fase II, com resultados promissores (Deakin et al., 1989;

Hirsch et al., 1997; Olney e Farber, 1995; Tamminga, 1999,1998; Dursun et al., 1999;

Carlsson et al., 1999; Dursun e Deakin, 2001; Patil et al., 2007).

De maneira geral pode se afirmar que existem duas hipóteses opostas, mas não

totalmente contraditórias, de como o glutamato estaria envolvido na esquizofrenia: (i)

hipótese da hipofunção glutamatérgica e (ii) hipótese da hiperfunção glutamatérgica (Dursun

e Deakin, 2001).

A hipofunção glutamatérgica foi primeiramente proposta por Kim et al. (1980) que

relataram que esquizofrênicos apresentavam baixos níveis de glutamato no líquido cérebro-

espinhal e foi reforçada pela descoberta de que antagonistas NMDA como a ketamina podiam

induzir efeitos psicotomiméticos em humanos (Steinpreis et al., 1996; Thornberg e Saklad,

1996; Jentsch e Roth, 1999).

Dados provenientes de estudos post-mortem com pacientes esquizofrênicos também

indicaram anormalidades dos receptores glutamatérgicos no córtex e nos lobos temporais,

reforçando a sugestão de que a esquizofrenia poderia resultar de um decréscimo da liberação

Introdução | 13

de glutamato nessas áreas (Sherman et al., 1991; Ishimaru et al., 1994; Humphries et al.,

1996; Tamminga, 1998). Esses achados prontamente induziram ao teste de substâncias que

pudessem restaurar esse proposto déficit de glutamato em pacientes com esquizofrenia.

Entretanto, o uso de glicina demonstrou apenas limitada eficácia (Waziri, 1998; Javitt et al.,

1994; Heresco-Levy et al., 1996; Leiderman et al., 1996; Potkin et al., 1999), milacemida não

mostrou eficácia alguma (Rosse et al., 1991) e a cicloserina e a glicina bloquearam os efeitos

terapêuticos da clozapina em alguns pacientes (Goff et al., 1996; Potkin et al., 1999).

A hipótese de hiperfunção glutamatérgica foi primeira proposta por Deakin et al.

(1989) baseada em evidências neuroquímicas de uma superabundância de sinapses

glutamatérgicas no córtex frontal de esquizofrênicos (Deakin et al., 1989; Deakin e Simpson,

1997; Simpson et al., 1998). Em um teste explícito dessa hipótese de hiperfunção

glutamatérgica, Dursun et al. (1999) testaram à adição de um inibidor da liberação de

glutamato, a lamotrigina, à clozapina no tratamento de esquizofrênicos refratários e

observaram um efeito de melhora dramática em todo o espectro sintomatológico e

psicopatológico em seis pacientes. Recentemente, Saba et al. reproduziram esse achado com

três outros pacientes (Saba et al., 2002) e Tiihonen et al. (2003) confirmaram esses dados em

um ensaio duplo-cego.

Embora as evidências conectando transmissão glutamatérgica e esquizofrenia sejam na

sua maioria indiretas e grande atenção seja dirigida à possibilidade de hipofunção

glutamatérgica (Tsai e Coyle, 2002), revisão acurada da literatura internacional suporta a idéia

de que a esquizofrenia seja um distúrbio de complexas redes neurais no qual as anormalidades

dos receptores glutamatérgicos possuem papel fundamental, possivelmente alternando áreas

ou funções cerebrais em que se encontre um estado hipoglutamatérgico com outras em que

esse estado seja hiperglutamatérgico.

Introdução | 14

Um dos modelos contemporâneos mais consagrados para mimetizar, em humanos, os

achados encontrados na esquizofrenia tem sido o da psicose induzida por fenciclidina, uma

droga antagonista de receptores glutamatérgicos N-Metil-D-Aspartato (NMDA), já que ele

contempla tanto os sintomas positivos quanto os negativos encontrados no transtorno (Luby et

al., 1959; Siegel, 1978; Toru et al., 1994; Steinpreis, 1996; Thornberg & Saklad., 1996;

Jentsch et al., 1997).

Apesar de ser complicado transpor resultados provenientes de modelos animais para

síndromes psicóticas em humanos, a hiperlocomoção em roedores tem sido aceita como um

preditor do efeito potencial de uma droga desencadear quadros psicóticos em humanos

(Greenburg e Segal, 1985; Carlsson et al., 1993; Steinpreis et al., 1994; Krystal et al., 1995;

Goldman-Rakic, 1996). Em ratos, a administração de fenciclidina desencadeia um quadro

caracterizado por ataxia, hiperlocomoção e comportamentos estereotipados que é considerado

como sendo a expressão de uma síndrome psicótica esquizofrenia-like nestes roedores (Yang

et al., 1991; Javitt e Zukin, 1991; Toru et al., 1994; Sams-Dodd, 1996; Steinpreis, 1996;

Bujas-Bobanovic et al., 2000).

O principal mecanismo de ação destas drogas é o antagonismo de receptores

glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Os antagonistas NMDA também

provocaram exacerbação de sintomas psicóticos em pacientes esquizofrênicos, sendo os

sintomas semelhantes àqueles manifestados em episódios psicóticos agudos anteriores

(Malhotra et al., 1997). Os efeitos psicotomiméticos dos antagonistas NMDA são mínimos ou

mesmo ausentes em crianças, tornando-se aparentes a partir do final da adolescência e início

da vida adulta (White et al., 1982), o que coincide com a época em que geralmente se

manifestam os primeiros sintomas da esquizofrenia. Esta ação psicotomimética dependeria

então de uma maturação do SNC.

Introdução | 15

Atualmente, tem sido proposto, como o melhor modelo experimental para reproduzir

estados psicóticos em indivíduos sadios, o uso de doses subanestésicas de ketamina, que

desencadeiam sintomas positivos, negativos e cognitivos semelhantes àqueles característicos

da esquizofrenia (Vollenweider et al.,1997; Krystal et al., 1998; Duncan, 1999; Vollenweider

et al., 2000).

1.3 Ketamina

Os estudos iniciais com a ketamina já apontavam que além do efeito anestésico

dissociativo, essa droga poderia induzir estados psicológicos e comportamentais comparáveis

à esquizofrenia (Krystal et al., 1994). Um estudo usando PET evidenciou padrão de

hiperfrontalidade metabólica, aumento do metabolismo no córtex frontomedial e cingulado

anterior, o que se correlaciona com a formação dos sintomas psicóticos (Vollenweider et al.,

1997).

O cloridrato de ketamina (Cl3H16CINO) faz parte do grupo das arilciclohexilaminas,

que inclui o cloridrato de fenciclidina (phenciclydine em inglês, também conhecido como

PCP ou “angel dust” – pó de anjo).

A ketamina é um derivado do PCP, e foi introduzida na década de 60, como um

anestésico geral dissociativo de ação rápida. A ketamina foi descoberta por Calvin Stevens

em 1962 e inicialmente batizada de CI581. Em 1966 foi patenteada pela indústria

farmacêutica Parke-Davis para uso anestésico em humanos e animais. Nessa época já eram

reconhecidos seus efeitos psicotogênicos. No entanto, como esses efeitos eram menos

intensos que os do PCP, bem como produzia um rápido período de recuperação e era um

potente analgésico, a ketamina foi considerada uma droga muito boa para uso em campo de

batalha, sendo particularmente bastante utilizada na guerra do Vietnã.

Introdução | 16

Seu uso na prática clínica tem diminuído, embora ainda seja indicada, particularmente

em situações de emergência, em que são necessárias a manutenção da estabilidade da função

respiratória e pressão arterial. A ketamina exerce efeito anestésico sem provocar depressão

respiratória significativa e, ao contrário de outros anestésicos, não causa queda nos níveis da

pressão arterial, mas sim, tem tendência a elevá-los transitoriamente.

O principal local de ação da ketamina, e também do PCP, é a subclasse de receptores

glutamatérgicos NMDA, onde se encontra o sítio de ligação do PCP e da ketamina (Anis et

al., 1983), embora essas drogas não se liguem seletivamente a esses receptores (Yamakura et

al., 1993; Bresink et al., 1995).

O mecanismo de ação da ketamina é exercido, fundamentalmente, através de um

antagonismo não-competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA. No entanto, a ketamina

é 10 a 50 vezes menos potente que o PCP em sua afinidade pelo receptor NMDA, embora

possua grande similaridade de efeitos em paradigmas pré-clínicos (Hampton et al., 1982;

Javitt e Zukin, 1991). Apesar da maior afinidade pelo receptor NMDA, a ketamina também se

liga a outros receptores embora com menor potência (Krystal et al., 1994).

A ketamina em sua forma racêmica é composta por partes iguais de seus enantiômeros

(S)- e (R)-ketamina. Vollenweider et al. (1997) descrevem que a potência relativa, entre a (S)-

ketamina e a forma racêmica, em induzir sintomas psicóticos comparáveis em voluntários

sadios, é cerca de 1: 0,6. A (S)-ketamina tem uma afinidade cerca de 4 vezes maior pelo sítio

de ligação da fenciclidina no receptor NMDA em relação a seu enantiômero, a (R)-ketamina

(Oye et al., 1992; Zeilhofer et al., 1992), o que provavelmente determina sua maior

capacidade de produzir sintomas psicóticos. Vollenweider et al. (1997) comparando a (S)-

ketamina com a (R)-ketamina, observaram que em doses equimolares de 15mg em bolus

seguido de infusão contínua de 0,74mg/kg por 1 hora, a (S)-ketamina produziu sintomas

psicóticos significativos enquanto a (R)-ketamina não produziu nenhum sintoma psicótico. A

Introdução | 17

sintomatologia reproduzida pela ketamina é dose-dependente, sendo que é necessária uma

dose total, da sua forma racêmica, superior a 0,5mg/kg para a reprodução de sintomas

psicóticos consistentes (Lahti et al.,2001).

Tanto a ketamina quanto o PCP alteram a percepção sensorial, podendo causar

alucinações verdadeiras, embora a ocorrência de ilusões seja mais freqüente. Produzem

pensamentos e fala bizarros e empobrecidos, prejudicam a atenção e a memória (disfunções

na evocação e reconhecimento). Interferem com os processos de pensamento em indivíduos

normais, podem levar à agitação, catatonia e prostração. A ketamina tem uma ação poderosa,

mas curta, durando em torno de uma hora.

A ketamina produz um estado dissociativo no usuário, com os efeitos variando desde o

tédio até quadros francamente paranóides. Geralmente o usuário sente seu efeito

alucinogênico e experimenta sensações de percepção empobrecida. É relativamente comum a

sensação de estar fora do próprio corpo e também a sensação de estar próximo da morte ou

mesmo morto. Bastante comuns também são os efeitos similares aos do PCP, como estar

abobalhado, “chapado”, alto (“high”), perda de coordenação motora, sensação de

invulnerabilidade, diminuição da dor, rigidez muscular, paralisia muscular temporária,

euforia, agressividade e comportamento violento, bloqueio de fala ou fala empastada,

sensação de poder exagerado e olhar fixo no infinito.

A dissociação é o sintoma central da ketamina e pode se manifestar das mais variadas

formas. Um exemplo seria o voluntário perceber subjetivamente as coisas à sua volta de uma

perspectiva diferente da qual está habituado, ficando alheio às suas percepções habituais, e

preocupações cotidianas, até o extremo de sensações de viagens extracorpóreas bem como

sensações de quase morte (“near-death experience”) ou de estar morto (Jansen, 2000).

Como é característica dos estados dissociativos, estas experiências físicas e somáticas

não são acompanhadas pelo estado emocional esperado, sendo que geralmente o usuário

Introdução | 18

apresenta-se indiferente, desconectado ou feliz, eufórico e, ao retornar ao basal, mesmo

quando a experiência foi negativa, o indivíduo sente que a mesma valeu a pena.

Provavelmente por isso a ketamina venha sendo defendida e utilizada por grupos que buscam

sensações psicodélicas como uma maneira de aprofundar seu autoconhecimento.

A ketamina, particularmente em doses mais altas, produz distorções visuais e

alucinações vívidas. Os usuários relatam que essas alucinações vêm de dentro da própria

mente e assumem a forma de seqüências similares aos sonhos. Alucinações são mais

freqüentes em locais onde a luminosidade é baixa. Não é incomum o relato de usuários que

dizem ter visto ou contatado os mortos ou entidades extraterrestres. Alucinações auditivas

também podem ocorrer. No entanto, uma análise mais aprofundada permite dizer que a maior

parte dos quadros reportados como sendo alucinações, são na realidade ilusões. Usualmente

as alucinações ocorrem com doses mais altas.

A ketamina é um agente anestésico extremamente seguro, especialmente nas baixas

doses, que serão utilizadas neste procedimento. Trata-se de anestésico utilizado

freqüentemente em crianças e em situações de emergência, justamente porque é muito seguro

e não causa problemas cardiorespiratórios.

Em seu metabolismo, a ketamina é N-demetilada pelas enzimas do citocromo P450,

sendo transformada no fígado em norketamina. Em humanos e animais, norketamina é

considerada o principal metabólito da ketamina. A isoforma CYP3A4 é a principal enzima

responsável pela N-demetilação da ketamina nos microssomos hepáticos humanos em

norketamina em concentrações terapêuticas. Estudos também sugerem que CYP2C9 e

CYP2B6 possuem uma participação menor na N-demetilação da ketamina in vivo ( Hijazi e

Boulieu, 2002).

O mecanismo pelo qual os bloqueadores do canal NMDA induzem sintomas

semelhantes à esquizofrenia pode ser devido a hipofunção do receptor NMDA. Contudo,

Introdução | 19

bloqueadores de canal também estimulam liberação de glutamato, que pode estar envolvida na

indução de psicose. Moghaddam et al. (1997) sugeriram que a psicose poderia ser uma

conseqüência da super estimulação de subtipos de receptores glutamatérgicos não-NMDA que

explicaria a liberação de glutamato. Desta maneira, receptores antagonistas não-NMDA

inibem a hiper-locomoção e neurotoxicidade induzida por antagonistas NMDA (Farber et al.,

2002; Olney e Farber, 1995; Hauber e Andersen, 1993); e agonistas mGLU (subtipos II/III),

que inibem a liberação de glutamato revertem os efeitos locomotor e cognitivo da fenciclidina

(PCP) sem afetar o aumento da liberação de dopamina (Moghaddam e Adams, 1998). Como

já citado, em humanos, a lamotrigina, que também inibe a liberação de glutamato, atenua os

efeitos neuropsiquiátricos da ketamina em voluntários sadios (Anand et al., 2000).

Outro estudo recente (Deakin et al., 2008) investigou os efeitos da administração da

lamotrigina em voluntários saudáveis que receberam ketamina, verificando redução

substancial nos sintomas subjetivos relatados pelos sujeitos. Além disso, em outro estudo de

nosso grupo, o uso de um derivado canabinóide (o canabidiol), que apresenta propriedades

anti-glutamtérgicas, também foi eficaz em diminuir os efeitos psicotomiméticos induzidos

pela ketamina (Bosi et al., 2003). Consideradas conjuntamente, estas evidências sugerem que

os efeitos dos antagonistas NMDA são provavelmente devidos a um secundário aumento na

liberação glutamatérgica, que aumentaria a atividade do receptor não-NMDA.

Estes achados estão na mesma linha da hipótese de hiperfunção glutamatérgica

proposta por Deakin et al. (1989) com base na evidência neuroquímica de sinapses

glutamatérgicas superabundantes no córtex frontal (Deakin e Simpson, 1997). Foi também

incorporada na hipótese original de hipofunção de receptor NMDA de Olney e Farber (1995),

que sugere que a excessiva estimulação dos neurônios cerebrocorticais é o mecanismo mais

próximo pelo qual o estado de hipofunção do receptor NMDA pode causar tanto

conseqüências neurotóxicas quanto psicotóxicas.

Introdução | 20

O glutamato atua em muitos diferentes tipos dos receptores funcionantes dentro da

complexa rede neuronal, o bloqueio de um tipo de receptor (NMDA) em um ponto no circuito

pode resultar em hipofunção glutamatérgica neste receptor, e isto pode levar a hiperfunção

glutamatérgica em outro tipo de receptor glutamatérgico (AMPA e Kainato) em outro ponto

do circuito (Olney et al., 1999). Substâncias semelhantes ao PCP podem induzir hipofunção

de receptores NMDA localizados em interneurônios inibitórios GABA que, por sua vez,

inibem caminhos excitatórios maiores, tanto glutamatérgicos quanto colinérgicos (Yonezawa

et al., 1998). Estes caminhos projetados de neurônios do tálamo e gânglios basais,

respectivamente, para neurônios piramidais primários no córtex cerebral, induzem uma

excessiva estimulação dos neurônios cerebrocorticais (Olney et al., 1999).

A forma de interação entre o sistema dopaminérgico e glutamatérgico ainda é objeto

de estudo, e alguns modelos foram formulados para explicar esta interação. Estudos

evidenciaram que os receptores glutamatérgicos NMDA podem contribuir para indução de

sintomas psicóticos, via modulação do sistema dopaminérgico. Através de estudos de

neuroimagem funcional, utilizando PET, foi evidenciado aumento de dopamina no estriado

induzida por ketamina (Vollenweider et al., 2000).

Um estudo utilizando PET e um marcador do receptor dopaminérgico D2, o 11C-

raclopride, demonstrou que a administração de ketamina provocou um aumento da liberação

de dopamina no estriado, determinando maior ocupação de receptores D2 nesta região (Smith

et al., 1998). Dentre os modelos para explicar esta interação destaca-se a modulação exercida

por aferências glutamatérgicas corticais sobre os neurônios dopaminérgicos. Esta modulação

aconteceria de dois modos diferentes: via direta, agindo como um “acelerador”, e indireta, via

interneurônios gabaérgicos, agindo como um “freio”. A disfunção glutamatérgica pode causar

um aumento ou redução na função dopaminérgica, o que dependerá de qual mecanismo será

predominante: “acelerador” ou “freio”.

Introdução | 21

Na busca por uma melhor compreensão da fisiopatologia da esquizofrenia têm sido

estudados outros neurotransmissores que possivelmente estão envolvidos. Ultimamente várias

evidências científicas estão apontando para um possível papel do óxido nítrico na

esquizofrenia.

1.4 Sistema “NMDA-NO-GMPc”

O óxido nítrico é um gás que funciona mediando a comunicação celular de diversas

maneiras no sistema nervoso (Garthwaite, 1991, Bhagat e Vallance, 1996; Prast e Philippu,

1992; Bredt e Snyder, 1992; Schuman e Madison, 1994; Segovia e Mora, 1998). A enzima

que sintetiza o NO no SNC, a óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), depende de cálcio para

seu funcionamento e está acoplada ao receptor glutamatérgico NMDA. A ativação dos

receptores NMDA pelo glutamato resulta em influxo de cálcio na célula, que se liga a

calmodulina e estimula a enzima nNOS a produzir óxido nítrico pela conversão de L-arginina

em L-citrulina. O NO, por sua vez, ativa a enzima guanilato ciclase solúvel que aumenta a

produção de GMP cíclico (GMPc). Esta via “NMDA-NO-GMPc” tem demonstrado modular

a liberação de neurotransmissores relacionados com a esquizofrenia tais como dopamina e

glutamato (Lonart et al.,1992;Black et al.,1994).

Além da nNOS (isoforma constitutiva presente nos neurônios), são conhecidas mais

duas isoformas da enzima responsável pela produção de NO no organismo, a óxido nítrico

sintase (NOS): uma outra forma constitutiva que está presente no endotélio (eNOS) e uma

forma dita indutível que é expressa nos macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, músculo liso

vascular e células endoteliais em resposta a estímulos patológicos (iNOS) (Bredt e

Snyder.,1992; Dawson e Snyder.,1994).

Introdução | 22

No SNC o óxido nítrico tem demonstrado influir na liberação de neurotransmissores

(Lonart et al., 1992; Black et al., 1994), no aprendizado e memória (Holscher, 1997) e no

neurodesenvolvimento (Gally et al., 1990; Hess et al., 1993; Ogilvie et al., 1995; Wu et al.,

1996; Bravo et al., 1997; Hindley et al., 1997).

Resultados de alguns estudos também têm sugerido um efeito neuroprotetor do NO

(Wink et al., 1993, 1998; Rauhala et al., 1996, 1998). Por exemplo, Fernández-Tomé et al.,

demonstraram que o DETA-NONOate, um doador de NO, inibia a morte neuronal induzida

pelo peróxido de hidrogênio em ratos com uma semana de vida (Fernández-Tomé et al.,

1999). Existem também relatos do nitroprussiato de sódio, outro doador de NO, poder

estimular o crescimento neuronal in vitro (Hindley et al., 1997).

Deste modo, é possível que o NO influencie tanto a maturação neuronal quanto a

sinaptogênese durante o desenvolvimento neuronal. Um distúrbio na sua liberação poderia

interferir nestes processos, estando de acordo com a hipótese neuroevolutiva da esquizofrenia

(Ogilvie et al., 1995; Wu et al., 1996).

Numa revisão recente dos estudos que investigavam o papel do NO em pacientes com

esquizofrenia, foi encontrado inicialmente resultados aparentemente contraditórios. Alguns

trabalhos apontavam para um aumento na neurotransmissão mediada pelo NO enquanto que

outros indicavam uma diminuição. Todavia chegou-se a conclusão que os estudos

apresentando menos fatores confundidores e que possuíam um melhor delineamento,

apontavam para um prejuízo na neurotransmissão mediada pelo NO na esquizofrenia

(Oliveira et al., 2008).

Foi demonstrado que a administração de inibidores da NOS durante o

neurodesenvolvimento cerebral, resultou em um aumento na sensibilidade dos animais

expostos quando adultos a fenciclidina (Noda et al., 1995, 1996; Bujas-Bubanovic et al.,

1998b, 2000b; Black et al.,1999). Já é bem documentado o efeito antagonista que esta droga

Introdução | 23

exerce nos receptores glutamatérgicos NMDA; sabe-se também que o principal estímulo para

desencadear a produção de óxido nítrico no sistema nervoso é a ativação dos receptores

NMDA pelo glutamato (Garthwaite, 1991; Dawson e Snyder, 1994) e que estudos recentes

atestam a capacidade que a fenciclidina possui de inibir a atividade da enzima óxido nítrico

sintetase (Osawa & Davila, 1993; Chetty et al., 1995; Noda et al., 1996). Portanto, fica claro

que este fármaco, dentre outras coisas, induz a uma diminuição nos níveis de óxido nítrico no

sistema nervoso.

Em um estudo publicado em 2000, Bujas-Bobanovic et al., demonstraram que o

nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico anteriormente supracitado, abolia por

completo a já comentada síndrome comportamental evidenciada em ratos tratados com

fenciclidina. Em sintonia com este achado, foi reportado que outro doador de óxido nítrico, o

S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), revertia totalmente os efeitos comportamentais em

ratos tratados com MK-801, uma substância com efeitos antagonistas semelhantes ao da

fenciclidina em receptores NMDA (Yamada et al., 1996), e que o molsidomine (substância

também doadora de óxido nítrico) foi capaz de atenuar, em roedores, as estereotipias e a

ataxia induzidas pela administração do já citado MK-801(Pitsikas et al., 2006).

Além disso, Bernstein et al. (1998) relataram uma redução na expressão da NOS em

neurônios dos núcleos paraventriculares hipotalâmicos de pacientes esquizofrênicos. Também

foi encontrada uma diminuição de células neuronais contendo NOS nas camadas superficiais

dos córtices frontal e temporal (Akbarian et al., 1993a,b) e em áreas hipocampais (Freedman

et al., 2000), resultante de distorções na migração neuronal em pacientes esquizofrênicos.

Srivastava et al., (2001) evidenciaram um decréscimo na síntese de NO em células sangüíneas

polimorfonucleares de esquizofrêncos. Xing et al., (2002), por sua vez, reportaram uma

diminuição na atividade da NOS neuronal em estudos de córtex pré-frontal de

esquizofrênicos.

Introdução | 24

Todos estes dados nos levam a questionar se haveria um déficit de óxido nítrico na

esquizofrenia. E, indo um pouco mais além, em havendo este déficit, teriam os doadores de

óxido nítrico, como por exemplo, o nitroprussiato de sódio, um efeito benéfico em pacientes

com este transtorno?

1.5 Nitroprussiato de Sódio

O nitroprussiato de sódio é um nitrovasodilatador descoberto em 1850 que teve seus

efeitos hipotensores em seres humanos descritos pela primeira vez em 1929. Vem sendo

utilizado para tratamento em curto prazo da hipertensão grave desde 1950. Sofre degradação

espontânea no organismo, em condições fisiológicas normais, pelas células musculares lisas,

em seu metabólito ativo, o óxido nítrico. O óxido nítrico ativa a guanilato ciclase levando à

produção de GMP cíclico que em seguida desencadeia a ação de sua cascata de proteínas

quinases. O nitroprussiato de sódio é uma molécula instável que sofre decomposição em

condições fortemente alcalinas e quando exposto à luz. A solução intravenosa deve ser

preparada no momento de sua aplicação a partir de um pó, e o frasco deve ser protegido da luz

com papel laminado. Seu início de ação ocorre em 30 segundos; o efeito hipotensivo máximo

ocorre em 2 minutos, e quando sua infusão é interrompida, o efeito desaparece em 3 minutos,

de modo que este fármaco, para ser efetivo, necessita ser administrado em infusão intravenosa

contínua, com cuidadosa monitorização para evitar a ocorrência de hipotensão excessiva.

No metabolismo do nitroprussiato de sódio, observa-se que uma molécula dessa droga

é metabolizada pela combinação com hemoglobina para produzir uma molécula de

cianometahemoglobina e 4 íons cianido. A metahemoglobina, obtida da hemoglobina, pode

agregar cianido e transformar em cianometahemoglobina. Tiosulfato reage com cianido para

produzir tiocianato. Tiocianato é eliminado pela urina. O cianido que não é removido liga-se

Introdução | 25

ao citocromo e o íon cianido é normalmente encontrado no sangue e este é derivado de

substratos da dieta e do tabaco do cigarro. Cianido liga-se avidamente, mas reversivelmente,

no íon férrico e sua maior parte é armazenado em eritrócitos de metahemoglobina e

mitocrôndia de citocromos. Quando o íon cianido é infundido ou origina-se na corrente

sanguínea, ficará ligado na metahemoglobina até que a metahemoglobina do eritrócito fique

saturada (The Internet Drug Index, 2008).

Quando o íon férrico dos citocromos é ligado no cianido, os citocromos não estarão

aptos a realizarem o metabolismo oxidativo. Nesta situação as células podem ser capazes de

providenciar suas necessidades energéticas através do metabolismo anaeróbico, aumentando a

concentração de ácido lático do corpo. Outras células não são capazes de utilizar esse

caminho alternativo de obtenção de energia e podem morrer por hipóxia (The Internet Drug

Index, 2008).

Níveis de cianido armazenados em eritrócitos são, normalmente, menos que 1 µmol/l.

Esses níveis podem estar duplicados em fumantes (The Internet Drug Index, 2008).

Em estado normal, muitas pessoas têm menos de 1% de suas hemoglobinas na forma

de metahemoglobina. O metabolismo do nitroprussiato pode levar a formação de

metahemoglobina de duas maneiras: por meio da dissociação da cianometahemoglobina

formada pela reação normal do nitroprussiato de sódio com hemoglobina e pela oxidação

direta da hemoglobina por meio do grupo nitroso liberado. Quantidades relativamente grandes

de nitroprussiato de sódio são necessárias para produção de metahemoglobina (The Internet

Drug Index, 2008).

Em níveis fisiológicos de metahemoglobina, a capacidade de ligação de cianido nas

células vermelhas é menos que 5 mg/l. A toxicidade dos citocromos é, somente, vista em

níveis levemente aumentados e a morte acontece em níveis de 8-80mg/l. De uma outra forma,

pacientes com uma massa de células vermelhas normais ( 35ml/kg) e níveis normais de

Introdução | 26

metahemoglobina podem servir de solução tampão para aproximadamente 17µg/kg de

cianido, correspondendo menos que 500µg/kg de nitroprussiato de sódio infundido (The

Internet Drug Index, 2008).

Algum cianido é eliminado do corpo pela expiração de cianido de hidrogênio, mas a

maioria é convertida enzimaticamente em tiocianato pela enzima tiosulfato-cianido sulfúrico

transferase mitocondrial (rodanase). Esta enzima é normalmente presente em grande

quantidade, mas a sua ação é limitada pela disponibilidade de substâncias doadoras de

enxofre; especialmente o tiosulfato, cistina e cisteína (The Internet Drug Index, 2008).

O tiossulfato é um constituinte normal do soro sanguíneo, produzido da cisteína pela

ação da 3-mercaptopiruvato. Níveis fisiológicos de tiosulfato são 11mg/l, mas podem chegar

ao dobro desse valor em crianças e adultos desnutridos. Tiosulfato infundido é eliminado

primariamente pelos rins e tem meia vida de aproximadamente 20 minutos (The Internet Drug

Index, 2008).

Quando o tiosulfato é fornecido em um mecanismo fisiológico normal, a conversão de

íon cianido para tiocianato geralmente acontece numa taxa de 1µg/kg/min. A eliminação do

íon cianido corresponde ao metabolismo, em estado estável, da infusão do nitroprussiato de

sódio em uma taxa um pouco maior de 2µg/kg/min. O íon cianido começa a ser acumulado

quando infusões de nitroprussiato de sódio excedem essa taxa (The Internet Drug Index,

2008).

Tiocianato é também um constituinte fisiológico normal do soro sanguíneo, com

níveis normalmente numa faixa de 3-15mg/l. A eliminação é primariamente renal com uma

meia vida de três dias. Em falência renal, a meia vida pode dobrar ou triplicar (The Internet

Drug Index, 2008).

Isso significa que o uso contínuo de nitroprussiato de sódio pode resultar em

toxicidade pelo tiocianato (fraqueza, náusea e inibição da função tireóidea). O tiocianato é

Introdução | 27

depurado lentamente na corrente sangüínea, o que dificulta o uso do nitroprussiato para

tratamentos em longo prazo (geralmente é usado até um período máximo de 72 horas) (The

Internet Drug Index, 2008).

Revisão acurada da literatura médica internacional não identificou nenhum relato de

interação medicamentosa do nitroprussiato de sódio com a ketamina, confirmando o esperado,

uma vez que ambas as drogas possuem mecanismos de ação e vias de metabolização muito

diferentes.

Como já havia sido dito, o nitroprussiato de sódio pode estimular o crescimento

neuronal in vitro (Hindley et al., 1997) e reverter por completo a síndrome desencadeada em

ratos após a administração de fenciclidina (Bujas-Bobanovic et al., 2000a). É improvável que

isto ocorra devido ao seu efeito vasodilatador. Além de ser um doador de óxido nítrico e

conseqüentemente agir por intermédio do segundo mensageiro GMP cíclico influenciando

cascatas de proteínas quinases, fatores de transcrição, transcrição de mRNAs e outros

processos de produção gênica (Hemish et al., 2003; Abbott and Nahm., 2004; Akyol et al.,

2004), esta droga, parece também agir diretamente em receptores glutamatérgicos NMDA

(Fujimori & Pan-Hou, 1991; Hoyt et al., 1992), bem como impedir a atuação de inibidores da

NOS em pesquisas com animais (Lin et al., 1995; Liu et al., 1997; Ingram et al., 1998a,b).

Entretanto, o mecanismo exato pelo qual o nitroprussiato de sódio produz estes efeitos ainda

não foi totalmente esclarecido.

Existe atualmente um crescente consenso na comunidade científica de que a causa

maior da esquizofrenia esteja relacionada com eventos acontecendo durante o

neurodesenvolvimento cerebral, resultando na migração e no estabelecimento de vias

neuronais disfuncionais. Nossa hipótese é de que um distúrbio na formação dos circuitos

neuronais relacionados com o óxido nítrico seja responsável por uma escassez deste em

determinadas regiões cerebrais (principalmente corticais) de pacientes com esquizofrenia,

Introdução | 28

levando paulatinamente ao aparecimento de alterações patogênicas e, como conseqüência, ao

seu cortejo sintomatológico característico. Sendo assim, seria importante investigar se a

administração de um doador de óxido nítrico seria eficaz em atenuar sintomas semelhantes

aos da esquizofrenia. Uma vez que a administração de ketamina em voluntários humanos

sadios é considerada o melhor modelo laboratorial de esquizofrenia (Krystal et al, 2005),

nossa proposta seria a de investigar se a administração de um doador de óxido nítrico

impediria o aparecimento de sintomas induzidos pela ketamina, como demonstrado em

animais, e de investigar qual a dosagem mais eficaz para se obter este resultado.

Objetivos | 29

2. OBJETIVOS

Objetivo primário: avaliar os efeitos agudos da administração do nitroprussiato de

sódio nos sintomas psicogênicos induzidos por doses subanestésicas de (s) - ketamina em

indivíduos saudáveis.

Objetivo secundário: investigar efeito dose-resposta da administração do nitroprussiato

de sódio nestes voluntários.

Materiais e Método | 30

3. MATERIAIS E MÉTODO

3.1 Sujeitos

Foram recrutados, por anúncio em área pública, 38 voluntários saudáveis de ambos os

sexos, com idade entre 18 e 45 anos.

3.1.1 Seleção da amostra

Os voluntários foram convidados, a participar do experimento. Na ocasião estes foram

informados e esclarecidos quanto às características e implicações do mesmo e assinaram o

consentimento livre e esclarecido (conforme Resolução nº 196/96 sobre Pesquisa Envolvendo

Seres Humanos do Ministério da Saúde), apresentado em formulário padrão do HCRP.

Foram obedecidos os seguintes critérios:

Critérios de inclusão

• Indivíduo saudável

• Ambos os sexos

• Idade entre 18 e 45 anos.

• Escolaridade mínima de fundamental completo

Critérios de exclusão

• Presença de doença clínica.

• Presença de transtorno psiquiátrico.

• História de hipersensibilidade a ketamina e ao nitroprussiato de sódio.

• Diagnóstico de abuso ou dependência de substâncias segundo os critérios do

DSM-IV TR.


• História de consulta clínica por dificuldades emocionais.

• Transtorno psiquiátrico em parentes de primeiro grau.

• Estresse psicossocial clinicamente significativo, definido com 3 ou mais pontos

na ESEP.

• Teste de gravidez positivo

3.1.2 Grupos

Os voluntários selecionados foram divididos randomicamente em três grupos de 16, 11

e 11 sujeitos respectivamente, de acordo com a dose de nitroprussiato a ser administrada (vide

abaixo). Os 38 voluntários selecionados foram divididos nesses três grupos conforme

proposto (vide abaixo).

Os sujeitos foram orientados a manterem-se abstinentes de substâncias psicoativas por

pelo menos quatro semanas antes do experimento.

Os voluntários foram submetidos às seguintes avaliações: entrevista clínica para

avaliar antecedentes pessoais e familiares, de transtornos psiquiátricos ou físicos, exame físico

e aplicação de entrevista diagnóstica estruturada para população de não-pacientes (SCID-NP –

Spitzer et al., 1990), traduzida e adaptada para o português (Del Ben et al., 1996).

3.2 Instrumentos de avaliação

• Entrevista Clínica Estruturada para o DSM – IV:

Foi utilizada para triagem e confirmação diagnóstica a Entrevista Clínica Estruturada

para o DSM - IV, versão não paciente (Structured Clinical Interview for DSM - IV, Spitzer et

al., 1990), traduzida e adaptada para o português (Del Ben et al., 1996).


• Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale – BPRS):

Foi utilizada a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (Brief Psychiatric Rating Scale

- BPRS, Overall e Gorham, 1962) modificada por Bech (1986), traduzida e adaptada para o

português (Zuardi et al., 1994).

Essa versão é composta por 18 itens da escala original desenvolvida por Overall e

Gorham (1962). Cada item é pontuado por um entrevistador treinado no uso da mesma, com

escore variando entre 0 (mínimo - ausente) e 4 (máximo – presente o tempo todo ou durante a

maior parte do tempo).

Análise fatorial conduzida por Crippa et al. (2002) demonstrou que essa escala é

composta de 4 subescalas, as quais foram consideradas na avaliação dos efeitos psicológicos

produzidos pela ketamina. Essas cinco subescalas são constituídas conforme descrito abaixo:

a – Ansiedade-Depressão:

Inclui quatro itens da BPRS: auto-depreciação e sentimentos de culpa, ansiedade

psíquica, afeto depressivo e preocupação somática.

b – Retraimento emocional:

Inclui os itens retardo psicomotor, afeto embotado, retraimento emocional,

desorientação, confusão e falta de cooperação.

c – Distúrbio de pensamento:

É composta por 5 itens – desconfiança, conteúdo incomum do pensamento,

alucinações, desorganização conceitual e hostilidade.

d – Ativação:

Inclui os itens distúrbios motores específicos, ansiedade, agitação psicomotora e auto-

estima exagerada.


• Stroop Color Word Test (SCWT - STROOP, 1935) (Figura 1)

O SCWT é um teste desenvolvido com o intuito de avaliar a atenção seletiva, sendo

reconhecidamente rebaixado o desempenho de pacientes portadores de esquizofrenia neste

teste. Foram utilizados dois cartões ao invés dos três inicialmente propostos por Stroop,

seguindo procedimento usado por Liddle e Morris (1991). Foram utilizados o primeiro cartão

(denominado prancha I, no presente estudo), com 100 palavras que designam cinco cores,

impressas na cor preta e o segundo cartão com 100 palavras que designam as mesmas cores,

impressas em cores incongruentes com a designação (denominado prancha II, no presente

estudo).

A tarefa consistiu em ler a prancha I e designar as cores da prancha II. Foi aferido o

tempo, em segundos, gasto para as tarefas e o número de erros cometidos, de acordo com o

método proposto por Seabra (1987).

Figura 1 : Versão em cartão do Stroop Color Word Test, conforme utilizado por LIDDLE e MORRIS (1991). A prancha I apresenta 100 palavras escritas em preto, que devem ser lidas. A prancha II apresenta 100 palavras escritas em cores diferentes da que designam (a tarefa consiste em nomear as cores e não ler as palavras).

Prancha I Prancha II


• N-Back

A N-back é uma tarefa que avalia a memória operacional. Tem a duração média de 6

minutos. Consiste de séries de números apresentados ao examinando onde ele é requisitado, a

intervalos variáveis, a relatar o número visto “n” posições atrás na seqüência.

Uma versão do teste impressa em cartões plastificados foi usada neste estudo, com dois

blocos distintos apresentados de forma intercalada. O primeiro e o terceiro com cinco perguntas

cada sobre o último número visto (“0-back”, tarefa controle), e o segundo e quarto blocos com

cinco perguntas cada sobre o número apresentado duas cartas antes da última (“2-back”).

Foi computado o número de erros realizados durante a apresentação dos estímulos.

• FAS

Teste de Fluência Verbal (FAS) – O FAS é um teste amplamente utilizado na literatura

para aferição da fluência verbal, função esta que é sabidamente prejudicada em portadores de

esquizofrenia. A tarefa consiste de um período de três minutos (1 minuto para cada letra – F,

A e S) para que o voluntário produza o maior número de palavras começando com as

referidas letras. Não foram considerados para a avaliação nomes de marcas de produtos,

nomes próprios ou variações a partir de uma mesma raiz (e.g. faca, faquinha e facão).

• Escala de avaliação de estados dissociativos administrada pelo clínico – CADSS

(“Clinician Administered Dissociative State Scale”):

Inicialmente desenvolvida por Bremner et al. em 1998 a fim de mensurar sintomas

dissociativos, pode ser aplicada em qualquer situação clínica, mas mais frequentemente é

utilizada em pesquisas.

Esta escala foi desenvolvida utilizando-se material de revisão de literatura

internacional a respeito da investigação de sintomatologia dissociativa e pode ser utilizada


para investigar sintomas dissociativos em pacientes com esquizofrenia, embora não se espere

que esses sintomas permaneçam constantes ao longo do tempo nesses pacientes.

O escore total da CADSS é composto pelo escores de suas duas sub-escalas maiores:

CADSS Subjetiva e CADSS Objetiva.

Ela é composta de 27 itens, sendo os primeiro 19 itens respondidos pelo próprio

voluntário (CADSS subjetiva) e os 8 seguintes são avaliados por um observador que mensura

as alterações de comportamento visíveis (CADSS objetiva).

A sub-escala subjetiva pode ser dividida em outras três sub-escalas:

Despersonalização, composta pelos itens 3 até 7 da CADSS.

Desrealização: itens 1, 2, 8 até 13, 16 até 19;

Amnésia: itens 14 e 15.

• Tarefas Computadorizadas para Pareamento de Expressão Emocional e de

Identidade Facial

Essas tarefas foram elaboradas por Tamara Russel e Mary Phillips (Institute of

Psychiatry – Londres – 2002) e têm o objetivo de buscar um maior conhecimento no campo

da expressão facial das emoções.

• Comparação (pareamento) de emoções

Para compor esta tarefa foram utilizados os estímulos padronizados por Ekman e

Friesen (1978). Esses estímulos são fotografias de faces de indivíduos (atores profissionais)

representando diferentes tons emocionais. Essas figuras apresentam típicas representações de

5 emoções básicas: raiva, nojo, medo, alegria e tristeza. Estímulos (faces) neutras também

foram incluídas. Esses estímulos foram então manipulados para produzir diferentes

intensidades de cada uma das emoções, por exemplo, 25% medo, 50% medo e 75% medo

(lembrando que a representação de uma expressão emocional típica é de 100%).


Adicionalmente, esses estímulos foram “mascarados” retirando-se elementos que pudessem

causar distração, como os cabelos. Isso foi realizado seguindo os achados de Diamond e

Carey (1977) que reportaram que alguns indivíduos podem ser distraídos por esses elementos,

particularmente quando avaliando faces não familiares. Esses estímulos são apresentados em

uma tela de computador com o programa desenvolvido.

Na tarefa de comparar emoções os voluntários são instruídos a comparar a emoção da

expressão facial do denominado “alvo” e dizer qual das duas opções oferecidas (uma das

quais é uma face neutra e a outra pode estar expressando 25%, 50%, 75% ou 100% da mesma

expressão) apresenta a mesma emoção. O “alvo” sempre está expressando 100% de alguma

das emoções (figura 2).

Para fazer a escolha o voluntário deve apertar um botão em um teclado especialmente

preparado com dois botões correspondentes às faces apresentadas para comparação. A fim de fazer

com que o voluntário focalize inicialmente a face alvo, esta vem emoldurada em azul brilhante.

ObjetivoFaceEmotiva

Face

Neutra

Figura 2: Pareamento de emoções


Após o voluntário haver respondido, o programa de computador automaticamente

apresenta o próximo estímulo. Se o sujeito não faz uma escolha entre 5 e 7 segundos, o

programa automaticamente apresentará o próximo estímulo. Isso foi assim delineado a fim de

mimetizar ao máximo possível situações da vida real, onde as expressões faciais podem ser

sutis e fugazes.

Um total de 80 estímulos com faces emotivas são apresentados (5 emoções em 4

diferentes intensidades para 4 identidades faciais de Ekman, sendo 2 homens e 2 mulheres) e

20 estímulos com faces neutras. O tempo aproximado para a realização desta tarefa é de

aproximadamente 7 minutos. Antes da realização da tarefa propriamente dita é realizado um

treinamento apresentando 6 estímulos a fim de familiarizar o voluntário com o desenho

experimental e com a aparelhagem. As variáveis consideradas para avaliar o desempenho

nesta tarefa são o tempo de reação e o número de erros realizados para cada tarefa.

• Comparação (pareamento) de identidades

A segunda tarefa foi delineada seguindo exatamente a mesma estrutura que a anterior,

no entanto ao invés de comparar as emoções o voluntário deve buscar as identidades das faces

apresentadas. Nessa tarefa, o “alvo” é a “pessoa A” e as duas possibilidades serão a “pessoa

A” e a “pessoa B”, cada uma apresentando diferentes graus de expressões emocionais (figura

3). Essa tarefa também dura cerca de 7 minutos e as variáveis consideradas para avaliar o

desempenho são o tempo de reação e o número de erros.


Identidade alvo

Identidade correta

Distrator

Figura 3: Pareamento de identidades

Essas tarefas foram desenvolvidas especificamente para avaliar se os indivíduos sob o

efeito da ketamina apresentam diferenças na capacidade de reconhecer expressões faciais de

emoções a qual é diferente da capacidade de julgar identidade facial. Adicionalmente, com o

uso de diferentes intensidades emocionais podemos investigar se a ketamina atrapalha o

reconhecimento de expressões mais sutis (baixa intensidade de expressão). Além disso, é

possível avaliar se a ketamina preferencialmente prejudica o reconhecimento de emoções

específicas. A inclusão de um número igual de fotografias de indivíduos do sexo masculino e

feminino permite a exploração do gênero sobre essas habilidades.

• Tarefas controle:

Duas tarefas controle extremamente básicas foram delineadas para avaliar o

desempenho basal dos voluntários. Da mesma maneira que as tarefas de comparação facial e

de emoções, os estímulos são apresentados na tela do computador, sendo o estímulo alvo na


parte superior da tela e os estímulos para comparar na parte de baixo da tela. A resposta deve

ser feita utilizando-se o mesmo teclado especialmente preparado para essas tarefas.

A primeira tarefa controle busca a comparação de formas geométricas. O voluntário deve

comparar as figuras geométricas não levando em consideração a cor das mesmas (figura 4).

Forma

alvo

Forma correta

Distrator

Figura 4: Pareamento de Formas

A segunda tarefa consiste de comparar as cores das mesmas formas geométricas

utilizadas na tarefa controle anterior, porém ignorando as formas.

O uso desses estímulos mais simples permite avaliar se o voluntário apresenta

habilidades de processamento visuo-espacial em um nível mais baixo que o requerido para o

reconhecimento de emoções e identidades faciais (figura 5).

Com o intuito de manter a duração das sessões experimentais as menos longas

possíveis, essas tarefas foram construídas com apenas 20 estímulos cada uma, sendo o tempo

aproximado de finalização de cada uma dessas tarefas de aproximadamente 2 minutos.


Cor

alvo

Cor

correta

Distrator

Figura 5: Pareamento de Cores

Tanto para as tarefas experimentais quanto para as tarefas controle duas ordens de

apresentação dos estímulos durante a tarefa e duas ordens de apresentação das quatro tarefas

durante as sessões experimentais foram criadas em uma tentativa de controlar um efeito de

ordem e um possível aprendizado na realização das mesmas.

3.3 Drogas

• Nitroprussiato de sódio

Nipride® (Biolab Sanus): pó liofilizado para infusão endovenosa. Caixa com cinco

frascos-ampola contedo: 50mg de nitroprussiato de sódio dihidratado em cada frasco, além de

mais cinco ampolas de diluente com 2 ml cada.

O nitroprussiato de sódio foi utilizado em infusão endovenosa contínua controlada, em

dose variável de 0,15; 0,25 ou 0,5 mcg/kg/min durante 75 minutos, com o voluntário sendo


rigorosamente monitorado. Essa dose poderia ser diminuída ou até mesmo a infusão poderia

ser interrompida caso ocorressem alterações significativas da pressão arterial (PA) ou de

outros parâmetros hemodinâmicos do voluntário.

É importante ressaltar que as doses necessárias para se obter uma resposta

clinicamente adequada para o controle da PA normalmente devem ser tituladas e são

variáveis, dependendo da idade do paciente e da intensidade de efeito desejado. A maioria dos

pacientes hipertensos responde a uma infusão entre 0,5 a 1,5 mcg/kg/min (Oates Já, 1996).

• Placebo

O Placebo utilizado foi o Soro Fisiológico a 0,9%.

• (s)-ketamina

A S-ketamina (Ketalar ®) foi diluída logo antes dos testes em NaCl 0,9%, sendo então

administrada em bolus de 0,26mg/kg em um minuto, e em seguida dose de manutenção de

0,25mg/kg/h nos próximos 50 minutos, em bomba de infusão, em veia periférica. A dose

utilizada neste experimento foi determinada baseando-se nos dados descritos na literatura, já

citada anteriormente.

3.4 Procedimento

Os sujeitos compareceram em três ocasiões distintas ao Laboratório de

Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. Na primeira ocasião foi

realizada a entrevista de triagem e, no mês subseqüente, foram realizadas as duas sessões

experimentais. Foi respeitado um intervalo mínimo de uma semana entre as sessões

experimentais. Os voluntários foram orientados a dormir pelo menos seis horas, na noite


anterior às sessões experimentais, e a ingerir um desjejum padronizado, composto de um copo

de leite com café e um pão com manteiga, pela manhã até no máximo as 07h00min,

permanecendo em jejum absoluto até o final da sessão experimental. As sessões

experimentais tiveram início em torno das 09h30min, com administração de nitroprussiato de

sódio (ou placebo), seguida pela administração de ketamina e teve fim em torno das

11h00min.

Cada sessão consistiu de procedimentos idênticos e, com a finalidade de manter o

indivíduo cego quanto à droga que recebeu. Foi-lhes dito que eles receberam ketamina nas

duas sessões e tiveram uma chance em duas em receber nitroprussiato de sódio em cada

visita, o que lhes dava a entender que poderiam receber ketamina e nitroprussiato de sódio ou

ketamina e placebo. Já na segunda sessão o voluntário recebeu a substância não utilizada na

primeira (nitroprussiato de sódio se a substância usada anteriormente foi o placebo ou placebo

se a droga utilizada previamente foi o nitroprussiato de sódio) e também recebeu ketamina. Já

em relação às dosagens de nitroprussiato de sódio, dependeu de qual grupo o voluntário

pertenceu (0,15; 0,25 e 0,5 mcg/kg/min, denominados Grupos NPS-0125, NPS-0250 e NPS-

0500). Cada indivíduo, no entanto, recebeu duas vezes ketamina, uma vez placebo e uma vez

nitroprussiato de sódio.

Esse procedimento foi tomado em uma tentativa de manter as sessões as mais

parecidas umas com a outra possível, visto que foi praticamente impossível o indivíduo

diferenciar a administração de nitroprussiato de sódio IV da administração de placebo.

Ao chegar ao Laboratório da Psicofarmacologia foi feito coleta de urina para o teste de

gravidez nos voluntários do sexo feminino, e aplicada a primeira bateria das escalas de

avaliação. Logo em seguida, foram realizadas punções de veias periféricas em fossa cubital

dos dois membros superiores, instaladas as bombas de infusão e monitorização cardio-

respiratória (cardioscópio, oxímetro de pulso e esfignomanômetro automático).


Os 38 voluntários selecionados inicialmente foram agrupados em 3 diferentes grupos

(Grupos NPS-0125, NPS-0250 e NPS-0500). Cada grupo recebeu uma dose distinta de

nitroprussiato de sódio, 0,15; 0,25 e 0,5 mcg/kg/min respectivamente, sendo que todos os

voluntários receberam a mesma dosagem de ketamina.

Após a verificação dos sinais vitais, foi realizada a infusão endovenosa de placebo ou

nitroprussiato de sódio, através de uma bomba de infusão contínua, durante 75minutos. Logo

após início da infusão de placebo ou nitroprussiato de sódio foi aplicada a BPRS.

Após 10 minutos de início da infusão contínua de placebo ou nitroprussiato de sódio

deu início, em outro membro superior e de maneira concomitante, a administração em bolus,

durante um minuto, de S-ketamina (0,26mg/kg). Foi então aguardado um período de 5

minutos para ocorrer a distribuição da ketamina e, em seguida, através de bomba de infusão,

foi administrada a dose de manutenção de S-ketamina endovenosa de 0,25mg/kg/h, durante

50 minutos. Neste período foi verificada a pressão arterial, a cada cinco minutos, e

monitorizados continuamente a freqüência cardíaca e a saturação de oxigênio arterial.

Logo após a infusão em bolus da ketamina foram aplicadas as escalas BPRS e CADSS

e após 15 minutos de início da infusão contínua da mesma droga foram aplicadas todas as

escalas e testes propostos. E para finalizar o experimento foram aplicadas a CADSS e BPRS.

As doses administradas poderiam ser tituladas, de acordo com o estado hemodinâmico

de cada voluntário. Para sua administração foi utilizada bomba de infusão e o medicamento

foi preparado e administrado por profissional médico experiente no seu uso.

O placebo foi administrado da mesma forma que o nitroprussiato, também sendo

recoberto com papel alumínio, para manter o estudo cego ao psiquiatra avaliador (TR –

pesquisadora responsável).

Após cerca de 60 minutos do término da infusão do nitroprussiato de sódio, se o

voluntário estivesse sem sintomas ou efeitos desagradáveis ele era dispensado e


providenciado transporte para sua casa. O voluntário recebeu um número de telefone celular

para contato em caso de algum efeito desagradável tardio. Foram também orientados a não

dirigir veículos automotores, não ingerir bebidas alcoólicas nem drogas ou medicamentos (a

não ser com a autorização expressa do pesquisador).

Após 24 horas do final da sessão o pesquisador entrou em contato com os voluntários

para assegurar que eles não estavam apresentando algum efeito tardio da medicação

administrada.

Durante o período do estudo, os voluntários foram cuidados pelos médicos da pesquisa

e pela equipe técnica da enfermaria, que estavam disponíveis 24 horas por dia, todos os dias

da semana, se necessário fosse.

Os voluntários, a equipe técnica e os investigadores que realizaram as avaliações

clínicas e neuropsicológicas não estavam avisados sobre que droga o voluntário avaliado

estaria em uso. Em caso do surgimento de efeitos colaterais, um dos autores do estudo não

envolvido com as avaliações tomaria conhecimento de todos os detalhes do problema para

poder tomar a melhor decisão. Em caso do surgimento de efeitos colaterais, o experimento

poderia ser suspenso. A segurança e o bem estar do voluntário foram prioridades em todos os

momentos

3.5 Análise dos resultados

Os resultados obtidos foram comparados através de análise de variância de medidas

repetidas considerando as drogas utilizadas (nitroprussiato de sódio e placebo), as fases de

avaliação dos voluntários e os grupos de tratamento (NPS-0125, NPS-0250 e NPS-0500). Os

testes estatísticos foram realizados com o software SPSS 17.0.


As características demográficas foram analisadas utilizando-se análise de variância

para as variáveis contínuas (idade e peso) e o teste do qui-quadrado (X2) para as variáveis

nominais sexo e escolaridade.

As medidas fisiológicas (pressão arterial máxima e mínima e frequência cardíaca)

foram analisadas considerando quatro das medidas realizadas para cada item (basal, após 5

minutos da infusão de NPS ou PLB, após 5 minutos do bolus de ketamina e ao final do

experimento) através de uma análise de variância de medidas repetidas considerando os

mesmos grupos acima e tendo a fase como cofator. Quando era observado um efeito de droga

ou interação droga – fase, era realizado um teste t-pareado a cada ponto de avaliação (tal

procedimento de análise foi utilizado, sempre que se realizou a análise de variância de

medidas repetidas).

As avaliações psicopatológicas com a BPRS e com a CADSS foram analisadas

considerando-se os escores totais e os escores das subescalas. Aqui também foram

consideradas todas as medidas realizadas em ambas as sessões, sendo conduzidas análises de

variância seguidas de medidas repetidas, seguidas do teste t-pareado quando necessário.

Os desempenhos nos testes cognitivos (Stroop, n-back e FAS), nas tarefas controle

(pareamento de cores e formas geométricas) e nas tarefas de pareamento de emoções e de

identidades foram analisados considerando tempo e número de erros durante as sessões

placebo e nitroprussiato de sódio e foram comparados utilizando uma análise de variância de

medidas repetidas, com os mesmos fatores (fase, droga e dose do NPS) das outras análises,

seguido do teste t-pareado quando indicado.

Resultados | 46

4. RESULTADOS

Foram avaliados 38 voluntários, distribuídos pelos grupos acima descritos. Esses 38

voluntários foram distribuídos randômica e aleatoriamente em dezesseis indivíduos no grupo

NPS-0125, e onze em cada um dos outros dois grupos (NPS-0250 e NPS-0500). Um dos

voluntários do grupo NPS-0125 teve seus dados desconsiderados por ter sido ocorrido um

problema durante a sua primeira sessão, quando foi administrada uma quantidade em bolus do

NPS por um erro da enfermagem ao puncionar a veia do voluntário, o que poderia

comprometer os resultados da sua avaliação. Dois outros voluntários não retornaram para sua

segunda sessão, alegando dificuldades de agendamento.

Os grupos não apresentaram diferenças quanto à idade, sexo e peso (Tabela 1). Em

relação à escolaridade todos apresentavam nível terciário, com exceção de dois indivíduos nos

grupos 0125 e 0250 e um no grupo 0500, que possuíam segundo grau completo (X2 = 0,41; gl

= 2; p = 0,82).

Tabela 1: Características clínico-demográficas dos voluntários

Grupo Estatística

Grupo NPS-0125 NPS-0250 NPS-0500 F gl p

Idade (média ± EPM) 28,75 (1,22) 27,91 (1,71) 30,27 (1,36) 0,63 2 0,54

Peso (média ± EPM) 67,87 (3,25) 78,73 (5,74) 74,45 (4,75) 1,59 2 0,22

X2 gl p

Sexo (M/F) 10/6 7/4 6/5 0,23 2 0,89

Em relação à tolerabilidade, efeitos colaterais e efeitos sobre os parâmetros

fisiológicos durante as sessões, os mesmo foram bastante benéficos. Todos os voluntários

Resultados | 47

toleraram ambas as sessões experimentais que participaram. O efeito colateral que foi

queixado por alguns voluntários foi a náusea, particularmente ao final do experimento, o que

já era esperado, por ser um efeito relativamente freqüente após a administração de ketamina.

Não houve intercorrência clínica significativa em nenhuma das sessões, não havendo

necessidade de se interromper o experimento com nenhuma das voluntárias, sendo que todos

foram eficientes em compreender e realizar as tarefas propostas.

Quanto aos efeitos fisiológicos (pressão arterial sistólica – PAS, pressão arterial

diastólica – PAD e freqüência cardíaca – FC), a análise de variância de medidas repetidas

evidenciou um efeito de fase para PAS (F3,96 = 121,18; p < 0,01), PAD (F3,96 = 157,23; p <

0,01) e FC (F3,96 = 34,99; p < 0,01). Foi evidenciado também efeito de droga para PAS (F1,32

= 4,14; p = 0,05) e PAD (F1,32 = 4,65; p = 0,04) com a sessão em que foi administrado NPS

apresentando menores valores que a sessão PLB após o bolus de ketamina (figura 6), mas não

para FC (F1,32 = 0,02; p = 0,96). Entretanto não foi observada interação fase e droga em

nenhuma das medidas fisiológicas. Não se evidenciou efeito da dose do nitroprussiato

administrado em nenhum dos parâmetros fisiológicos.

Figura 6: Parâmetros fisiológicos durante as duas sessões experimentais. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, * = p <0,05.

Pressão Arterial Diastólica

60

70

80

90

100

Basal Pós

NPS/PLB

Pós Bolus Final

Fase

mm

Hg NPS

PLB

Pressão Arterial Sistólica

110115120125130135140145150155160

Basal Pós

NPS/PLB

Pós Bolus Final

Fase

mm

Hg NPS

PLB

Freqüência Cardíaca

0

20

40

60

80

100

120

Basal Pós

NPS/PLB

Pós Bolus Final

Fase

bpm

NPS

PLB

* *

Resultados | 48

Psicopatologia

A análise dos escores totais da BPRS evidenciou um efeito de fase (F4,128 = 273,24; p <

0,01), droga (F1,32 = 6,38; p = 0,02) e interação fase e droga (F4,128 = 4,33 ; p < 0,01), com o

grupo que tomou nitroprussiato apresentando escores menores na fase após a administração

do bolus de ketamina (t = 2,27; gl = 34; p = 0,03) e na fase final (t = 2,48; gl = 34; p = 0,02)

do que o grupo placebo (figura 7). Novamente não se evidenciou efeito da dose de

administração do nitroprussiato (F2,32 = 1,90; p = 0,17).

Figura 7: Escores da BPRS total nas diferentes fases de avaliação. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Pós Bolus = avaliação após a administração do bolus de ketamina, Pós Infusão = medida após 40 minutos de infusão de ketamina, Final = medida após fase de recuperação do voluntário, * = p <0,05.

Em todas as subescalas da BPRS, na fase pós bolus, os escores do grupo NPS foram

menores que os do grupo placebo, atingindo diferença estatística para as subescalas

ansiedade-depressão (t = 2,02; gl = 34; p = 0,05), distúrbio do pensamento (t = 2,46; gl = 34;

p = 0,02) e ativação (t = 2,02; gl = 34; p = 0,05) e quase atingindo para a subescala

retraimento emocional (t = 1,96; gl = 34; p = 0,06) – figura 8.

BPRS Total

0

5

10

15

20

Basal Pós NPS/PLB Pós Bolus Pós Infusão Final

Fase

Esc

ore

NPSPLB

*

*

Resultados | 49

Subescalas BPRS - PÓS BOLUS

0

1

2

34

5

6

7

8

ANS-DEP RET-PSM PENSAM ATIVAÇ

Escalas

Esco

re NPSPLB

Figura 8: Escores das subescalas da BPRS na fase pós bolus de ketamina. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, ANS-DEP = subescala ansiedade-depressão, RET-PSM = subescala retraimento emocional, PENSAM = subescala distúrbios do pensamento, ATIVAÇ = subescala distúrbio do pensamento, * = p <0,05.

A CADSS teve analisada suas duas sub-escalas principais (a subjetiva e a objetiva).

Por uma questão de característica da escala, a mesma foi aplicada apenas em 3 fases (basal,

após a administração do bolus de ketamina e após a recuperação do voluntário – final).

Para a CADSS Subjetiva a análise de variância de medidas repetidas evidenciou apenas um

efeito de fase (F2,64 = 268,60; p < 0,01), mas não de droga (F1,32 = 2,69; p = 0,11), interação fase e

droga (F2,64 = 1,76; p = 0,18) e nem de dose do nitroprussiato (F1,32 = 0,23; p = 0,79) – figura 9.

CADSS Subjetiva

0

5

10

15

20

25

30

35

Basal Pós Bolus Final

Fase

Esc

ore NPS

PLB

Figura 9: Escores da CADSS Subjetiva nas diferentes fases de avaliação. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Pós Bolus = avaliação após a administração do bolus de ketamina, Final = medida após fase de recuperação do voluntário.

* * *

Resultados | 50

Já a análise da CADSS objetiva evidenciou um efeito de fase (F2,64 = 253,59; p <

0,01), de droga (F1,32 = 10,69; p < 0,01) com o grupo que tomou nitroprussiato apresentando

escores menores que o grupo placebo e interação fase e droga (F2,64 = 9,85; p < 0,01) com o

grupo que tomou nitroprussiato apresentando menores elevações de escore na fase pós bolus

em relação à fase basal que o grupo placebo – figura 10. Novamente não foi evidenciado um

efeito da dose do nitroprussiato (F2,32 = 0,27; p = 0,76).

CADSS Objetiva

02468

101214161820

Basal Pós Bolus Final

Fase

Esc

ore NPS

PLB

Figura 10: Escores da CADSS Objetiva nas diferentes fases de avaliação. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Pós Bolus = avaliação após a administração do bolus de ketamina, Final = medida após fase de recuperação do voluntário, * p < 0,05.

Testes Cognitivos

A análise do Stroop Color Word Test evidenciou apenas efeito de fase em relação ao

tempo para execução da tarefa (F1,32 = 3,78; p = 0,05) e ao número de erros (F1,32 = 26,84; p <

0,01) tanto para a prancha 1, quanto para a prancha 2 ((F1,32 = 17,93; p < 0,01 – tempo e F1,32

= 17,42; p < 0,01 – número de erros). Não foi observado, entretanto, nenhum efeito de droga,

dose ou interação desses fatores entre si.

A tabela 2 apresenta as médias dos escores e do tempo de realização do Stroop Color

Word Test, bem como seus respectivos erros-padrão da média.

*

Resultados | 51

Tabela 2: Stroop Color Word Test

Teste Grupo Fase Droga Média Erro Padrão Tempo (segundos) Stroop Prancha 1 NPS-0125 Basal NPS 57,14 2,03 PLB 52,92 2,05 Final NPS 58,07 2,75 PLB 56,92 4,29 NPS-0250 Basal NPS 53,90 2,40 PLB 52,30 2,42 Final NPS 53,70 3,25 PLB 55,80 5,08 NPS-0500 Basal NPS 51,63 2,29 PLB 51,36 2,31 Final NPS 50,45 3,10 PLB 62,36 4,84 Stroop Prancha 2 NPS-0125 Basal NPS 107,14 4,69 PLB 105,92 4,57 Final NPS 108,28 5,68 PLB 113,71 8,10 NPS-0250 Basal NPS 91,90 5,55 PLB 95,80 5,41 Final NPS 108,90 6,72 PLB 109,60 9,58 NPS-0500 Basal NPS 87,45 5,29 PLB 94,45 5,16 Final NPS 97,54 6,41 PLB 107,90 9,14 Número de Erros Stroop Prancha 1 NPS-0125 Basal NPS 0,28 0,14 PLB 0,78 0,33 Final NPS 8,00 2,98 PLB 8,42 2,63 NPS-0250 Basal NPS 0,28 0,14 PLB 0,78 0,33 Final NPS 8,00 2,98 PLB 8,42 2,63 NPS-0500 Basal NPS 0,60 0,16 PLB 0,10 0,39 Final NPS 11,10 3,53 PLB 8,00 3,11 Stroop Prancha 2 NPS-0125 Basal NPS 2,07 1,75

PLB 3,00 0,99 Final NPS 12,64 3,91 PLB 8,28 4,21 NPS-0250 Basal NPS 4,60 2,07 PLB 3,60 1,17 Final NPS 14,30 4,62 PLB 17,30 4,99 NPS-0500 Basal NPS 1,00 1,97 PLB 1,27 1,11 Final NPS 8,63 4,41 PLB 13,00 4,76

NPS = nitroprussiato, PLB = Placebo

Resultados | 52

A tabela 3 apresenta as médias dos escores da N-Back, bem como seus respectivos

erros-padrão da média.

A análise do desempenho na N-Back também evidenciou apenas efeito de fase (F1,32 =

31,51; p < 0,01), sem ter sido identificado efeito de droga (F1,32 = 0,46; p = 0,50), dose (F2,32 =

0,210; p = 0,90) ou interação desses fatores entre si (F2,32 = 0,70; p = 0,51).

Tabela 3: N-Back

Grupo Fase Droga Média Erro Padrão NPS-0125 Basal NPS 5,14 0,54 PLB 5,35 0,74 Final NPS 3,42 0,78 PLB 3,57 0,60 NPS-0250 Basal NPS 5,50 0,64 PLB 6,10 0,87 Final NPS 3,30 0,93 PLB 2,80 0,71 NPS-0500 Basal NPS 5,70 0,64 PLB 5,80 0,87 Final NPS 4,60 0,93 PLB 2,70 0,71

Já a análise do FAS (teste de fluência verbal) não apontou para a letra F um efeito de

fase (F1,32 = 0,88; p = 0,36), droga (F1,32 = 0,12; p = 0,73), dose (F2,32 = 0,25; p = 0,78) ou

interação entre eles (F1,32 = 0,03; p = 0,86).

O mesmo foi observado para a letra A, com ausência de efeito de fase (F1,32 = 1,51; p

= 0,23), droga (F1,32 = 2,67; p = 0,11), dose (F2,32 = 0,15; p = 0,86) ou interação entre eles

(F1,32 = 2,20; p = 0,15).

Para a letra S foi identificado um efeito de fase (F1,32 = 6,37; p = 0,02) e de droga

(F1,32 = 10,60; p < 0,01) com melhor desempenho para o grupo que tomou nitroprussiato, mas

não de dose (F2,32 = 0,06; p = 0,95) e nem interação (F1,32 = 1,16; p = 0,29).

Resultados | 53

Pareamento de Emoções, Identidade e Tarefas Controle

A análise do reconhecimento de emoções encontrou um efeito de fase (F1,32 = 29,78; p

< 0,01), de droga (F1,32 = 4,92; p = 0,03) e interação fase-droga (F1,32 = 5,78; p = 0,02), mas

não efeito da dose (F2,32 = 0,92; p = 0,41) em relação ao número de erros, com um menor

número de erros para o grupo NPS (t = 3,32; gl = 32, p < 0,01 – figura 11).

Pareamento de Emoções - Erros

0

5

10

15

20

25

30

Basal Final

Fase

Núm

ero

de E

rros

NPSPLB

Figura 11: Número de erros na tarefa de pareamento de emoções. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final, * p < 0,05.

Em relação ao tempo para pareamento das emoções, identificou-se apenas um efeito

de fase (F1,32 = 4,94; p = 0,03), mas não de droga (F1,32 = 0,01; p = 0,99), nem interação fase –

droga (F1,32 = 0,96; p = 0,33) ou efeito de dose (F2,32 = 1,83; p = 0,19 – figura 12).

*

Resultados | 54

Pareamento de Emoções - Tempo

2000

2100

2200

23002400

2500

2600

2700

2800

Basal Final

Fase

ms NPS

PLB

Figura 12: Tempo médio em milissegundos (ms) na tarefa de pareamento de emoções. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final.

Quanto ao número de erros na tarefa de pareamento de identidades, não foi encontrado

um efeito de fase (F1,32 = 2,40; p = 0,13), nem da dose (F2,32 = 0,95; p = 0,40), mas sim de

droga (F1,32 = 4,71; p = 0,04) e interação fase-droga (F1,32 = 4,18; p = 0,05), com um menor

número de erros para o grupo NPS (t = 2,36; gl = 32, p = 0,03 – figura 13).

Pareamento de Identidades - Erros

0

2

4

68

10

12

14

16

Basal Final

Fase

Núm

ero

de e

rros

NPSPLB

Figura 13: Número de erros na tarefa de pareamento de emoções. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final, * p < 0,05.

*

Resultados | 55

A análise do tempo médio para pareamento das identidades não identificou nenhuma

diferença significativa entre os grupos (fase – F1,32 = 0,41; p = 0,52; droga – F1,32 = 0,04; p =

0,84; nem interação fase – droga – F1,32 = 0,01; p = 0,91; efeito de dose – F2,32 = 1,65; p =

0,22 – figura 14)

Pareamento de Identidade - Tempo

1500

1600

1700

1800

1900

Basal Final

Fase

ms NPS

PLB

Figura 14: Tempo médio em milissegundos (ms) na tarefa de pareamento de identidades. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final.

As tarefas controles apresentaram diferenças apenas no número de erros do

pareamento de cores, que apresentou um efeito de fase (F1,32 = 5,29; p = 0,03), de droga (F1,32

= 6,56; p = 0,01), interação fase – droga (F1,32 = 4,79; p = 0,04), com os valores do grupo NPS

menores que os do PLB (t = 2,53; gl =34; p 0,02 – Figura 15), mas não de dose (F2,32 = 0,11; p

= 0,89).

Resultados | 56

Tarefas Controle - Erros

0

1

2

3

4

5

Basal Final Basal Final

Formas Cores

Fase das tarefas

Núm

ero

de e

rros

NPSPLB

Figura 15: Número de erros nas tarefas controle de pareamento de formas e cores. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final, * p < 0,05

No pareamento de cores ainda ocorreu um efeito de fase no tempo de pareamento

(F1,32 = 11,80; p < 0,01), mas não de droga, dose ou interação entre os mesmos (figura 16). No

pareamento de formas não houve diferenças nem quanto ao tempo, nem quanto ao número de

erros – figuras 15 e 16).

Tarefas Controle - Tempo

600650700750800850900950

1000

Basal Final Basal Final

Formas Cores

Fase das tarefas

ms NPS

PLB

Figura 16: Tempo médio em milissegundos (ms) nas tarefas controle de pareamento de formas e cores. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final.

*

Discussão | 57

5. DISCUSSÃO

Nesse estudo, o primeiro a utilizar conjuntamente o nitroprussiato de sódio e a

ketamina em humanos saudáveis, pode-se observar que a ketamina, foi bastante eficiente e

segura nos propósitos de promover alterações do estado psicopatológico e interferir no

desempenho das tarefas cognitivas dos voluntários, bem como o nitroprussiato de sódio foi

eficaz e seguro em proteger o indivíduo dos efeitos psicogênicos induzidos pela ketamina.

Este foi o primeiro trabalho, que identificou uma melhora clínica significativa, em

sintomas psicogênicos de voluntários saudáveis sob o efeito da ketamina após a administração

de nitroprussiato de sódio, quando comparado com o placebo. Essa melhora foi observada

tanto na diminuição dos sintomas quanto no tempo de recuperação, confirmando assim a

hipótese de que uma substância doadora de óxido nítrico pudesse ter efeitos diretos na via

“NMDA-NO-GMPc”.

Vários estudos, em animais, têm reportado que o NPS pode prevenir os efeitos centrais

dos inibidores da NOS (Lin et al., 1995; Liu et al., 1997; Ingram et al., 1998a,b),

demonstrando que ele tem efeitos farmacológicos na via “NMDA-NO-GMPc”.

Assim, embora preliminares, os resultados do presente estudo parecem bastante

promissores, haja vista que até o momento vem reproduzindo os achados de outro estudo de

nosso grupo de pesquisa onde foi testado o nitroprussiato para o controle de sintomas

psicóticos secundários a esquizofrenia. Nesse estudo a melhora foi global e, além de ter sido

estatisticamente significativa já nas primeiras 4 horas de administração da droga, se manteve

até o final das 4 semanas de experimento ( Oliveira, 2010).

Anteriormente, somente dois estudos haviam procurado investigar o efeito de drogas

que agissem diretamente na via “NMDA-NO-GMPc” em pacientes com esquizofrenia, e

ambos não haviam encontrado resultados animadores.

Discussão | 58

No primeiro deles, em 1997, Deutsch et al. adicionaram o azul de metileno (uma droga

que impede a ativação da enzima guanilato ciclase solúvel pelo NO) ao tratamento

antipsicótico padrão de oito pacientes com esquizofrenia, que tinham uma duração média de

18.3 anos (+-6.2) de doença. Não foi utilizado grupo placebo. Eles encontraram uma melhora

discreta da CGI (Clinical Global Impression), sem melhoras significantes na BPRS (Brief

Psychiatric Rating Scale) ou na SANS (Schedule for the Assessment of Negative Symptoms)

(Deutsch et al., 1997).

Posteriormente, em 2009, Goff et al. trataram 15 pacientes com esquizofrenia, em uso

de dose estável de antipsicótico, com dose única de sildenafil que é um inibidor da enzima

fosfodiesterase 5 (PDE5). Esta enzima metaboliza o GMPc em 5’GMP e, conseqüentemente,

sua inibição aumenta os níveis de GMPc, estimulando a parte final da via “NMDA-NO-

GMPc”. Os pacientes foram randomizados em três grupos: placebo, sildenafil 50mg/dia e

sildenafil 100mg/dia, sendo avaliados com a BPRS, o Hopkins verbal learning test (HVLT) e

o logical memory test (LMT), antes e após a administração das drogas experimentais. Não

houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos em relação ao desempenho nas

escalas utilizadas (Goff et al., 2009).

Em relação ao nosso experimento, é importante destacar que o uso da ketamina foi

proposto como uma maneira de mimetizar um estado psicopatológico similar ao da

esquizofrenia, o que nos permitiria extrapolar nossos resultados para este transtorno.

Como já dito anteriormente, uma das principais evidências que suportam que uma

disfunção do receptor NMDA tenha um papel primordial na gênese da esquizofrenia vem da

observação que antagonistas não competitivos do receptor NMDA, como a fenciclidina (PCP)

e a ketamina, possuem a capacidade de induzir sintomas similares aos da esquizofrenia.

Embora outras drogas, mais notadamente a anfetamina, um agonista dopaminérgico, sejam

Discussão | 59

capazes de produzir psicose em seres humanos, o modelo de antagonismo NMDA (modelo

PCP ou ketamina) tem sido considerado mais eficiente por muitas razões (tabela 4).

Tabela 4: Comparação entre algumas propriedades psicotogênicas do PCP, das anfetaminas e da esquizofrenia

Apresentação comportamental Anfetamina PCP EsquizofreniaProduz psicose em humanos + ++ +++ Exacerba psicose em esquizofênicos remitidos + ++ +++ Produz sintomas positivos + (altas

doses) ++ +++

Produz sintomas negativos - ++ +++ Produz sintomas cognitivos +/ - ++ +++ Mimetiza o amplo espectro das desordens esquizofrênicas - + +++ Produz alucinações auditivas - + +++ Efeito psicotomimético dissipa rapidamente após abstinência da droga

+ - NA

Possui propriedades anestésicas - +++ - Privação alimentar aumenta a auto administração da droga ++ - NA Adaptado de Steinpreis, 1996 e Krystal et al., 2005

Além do mais, chama a atenção o fato dos efeitos psicotomiméticos dos antagonistas

NMDA serem idade específico e correlacionados com a susceptibilidade para o surgimento da

esquizofrenia na adolescência tardia. Por exemplo, a susceptibilidade de crianças para

desenvolver sintomas psicológicos induzidos por ketamina é mínima ou mesmo inexistente,

atingindo seu potencial máximo na idade adulta jovem, bastante parecida com o observado na

emergência dos sintomas psicóticos na esquizofrenia. Em ratos, os efeitos neurotóxicos dos

antagonistas NMDA (MK801 e PCP) também são idade dependents possuindo seu início

próximo à puberdade e tornando-se máximo em adultos jovens (Farber et al., 1995).

A impressionante similaridade entre a psicose induzida por antagonistas NMDA e os

sintomas da esquizofrenia levou à busca de um mecanismo comum na gênese desses sintomas

(Steinpreis, 1996). Dentre esses mecanismos comuns, uma possibilidade que deve ser

considerada é a de que a ativação dos receptores NMDA é uma das grandes fontes de

Discussão | 60

produção de NO no SNC, o que nos leva à direta inferência de que estados que cursem com

uma diminuição da transmissão NMDA devem cursar consequentemente com um estado de

diminuição nitrérgica (Bujas-Bobanovic et al., 2000).

Pressão arterial e freqüência cardíaca

Durante a sessão placebo, como era esperada, a pressão arterial sofreu um aumento

imediatamente após a infusão do bolus venoso da ketamina, retornando a níveis próximos ao

normal logo ao final da sessão, indicando um aumento transitório e que não atingiu níveis

preocupantes em nenhum dos voluntários. Isso reforça os aspectos de segurança

cardiovascular da administração da ketamina. O mesmo padrão de efeito sobre a freqüência

cardíaca foi observado.

Durante a sessão com nitroprussiato de sódio foram observados menores valores de

PAS e PAD após o bolus de ketamina e uma recuperação mais rápida clinicamente observada

do aumento transitório dos níveis pressóricos quando comparado com a sessão placebo. Isso

também era esperado, uma vez que o NPS é clinicamente utilizado como agente hipotensor

em episódios de hipertensão arterial grave.

Cabe ressaltar que não foram observadas alterações dos parâmetros fisiológicos nas

três diferentes doses de nitroprussiato de sódio. Uma possibilidade para explicar esta ausência

de diferenças entre as doses do NPS é que as doses utilizadas foram todas subclínicas do

ponto de vista de efeito hipotensor. Outra possibilidade para explicar este fenômeno é o fato

de ter sido descrito que o efeito hipotensor do NPS em indivíduos normotensos é muito

discreto (Dirnberger et al., 1998; Chowdhary et al.,2000)

Aqui vale ressaltar a boa tolerabilidade da administração do NPS, não provocando

nenhum efeito colateral significativo percebido pelos voluntários que participaram das sessões

experimentais.

Discussão | 61

Psicopatologia

Foi observado um efeito significativo da administração do nitroprussiato para o

controle de sintomas psicogênicos induzidos pela ketamina, efeito este bastante claro,

identificado por duas escalas diferentes (BPRS e CADSS), que medem dimensões

psicopatológicas diferentes.

As alterações psicopatológicas induzidas pela ketamina e avaliadas pela escala BPRS

foram significativamente menores durante a administração do nitroprussiato quando

comparadas com placebo. Essa diferença foi observada tanto na fase pós bolus, indicando

uma menor indução de sintomas psicopatológicos na fase aguda, quanto na fase final,

indicando uma melhor recuperação dos voluntários quando em uso do nitroprussiato de sódio.

Uma análise interessante do atual estudo é que quando observamos os escores das

diferentes subescalas da BPRS, a superioridade do nitroprussiato de sódio em reduzir de

forma significativa os sintomas induzidos pela ketamina também se apresenta nas quatro

diferentes subescalas, tornando todos esses escores diminuídos em relação ao placebo

(subescala ansiedade-depressão, subescala retraimento emocional, subescala distúrbios do

pensamento e subescala ativação). Isso nos mostra mais uma vez uma eficácia generalizada

do nitroprussiato no controle desses sintomas induzidos pela ketamina em indivíduos

saudáveis.

De maneira geral, o uso da BPRS permitiu tanto detectar os sintomas provocados pela

ketamina e, embora não fossem estritamente similares aos da esquizofrenia, pode-se dizer que

além de um estado dissociativo, a ketamina induz a um estado psicótico que pode ser

quantificado pela BPRS, quanto deixar claro a capacidade do nitroprussiato de sódio em

reduzir esses sintomas.

Apesar do atual trabalho não ter como objetivo principal descrever a capacidade da

ketamina em promover alterações do estado psicopatológico e também interferir no

Discussão | 62

desempenho das tarefas cognitivas dos voluntários saudáveis, até porque isso já é bem

descrito na literatura científica, podemos observar com clareza sua eficácia.

Abel et al. (2000, 2003) relataram um aumento significativo nos escores totais da

BPRS em ambos os estudos. Estes achados refletiram os encontrados no presente estudo,

indicando a capacidade da ketamina em alterar o estado psicológico em voluntários sadios. Os

resultados para a subescala BPRS, todos aumentados após a infusão de ketamina, foram

encontrados também no estudo de 2003.

Tanto no estudo de Abel et al. (2003) quanto de Newcomer et al. (1999), a ketamina

causou um significativo aumento na subescala de distúrbio de pensamento, refletindo os

resultados do presente estudo. Neste estudo, voluntários também relataram dificuldade em se

concentrar num pensamento por vez, o que pode ser categorizado como déficit de atenção.

Numa outra esfera de avaliação a CADSS também confirmou os achados já vistos

anteriormente. Os escores da subescala objetiva foram significantemente diminuídos nas

sessões com nitroprussiato de sódio se comparado com as sessões placebo. Um fato notório é

que apesar dos escores da subescala objetiva estarem diminuídos, os voluntários não

reconhecem e não identificam essa melhora, o que reflete nos escores subjetivos semelhantes

nas duas sessões. Apesar dos voluntários não conseguirem identificar em qual das sessões eles

receberam nitroprussiato de sódio, é significativamente perceptível essa melhora clínica na

sessão contendo nitroprussiato de sódio.

Uma das possibilidades dos voluntários não reconhecerem essa melhora clínica,

quando sob o efeito do nitroprussiato de sódio, pode ser que a característica e a intensidade

dos sintomas emocionais provocados pela ketamina serem muito diferentes do que os

voluntários já tivessem experimentado anteriormente, o que poderia ter comprometido sua

capacidade de auto-avaliação.

Discussão | 63

Outra possibilidade seria o estado dissociativo que a ketamina provoca. Desde que a

ketamina é usada como um modelo para a esquizofrenia, os efeitos causados que são

categorizados como amnésia podem representar na verdade déficits na atenção, que são vistos

na esquizofrenia. O escore para a subescala amnésia é aumentada pela ketamina,

possivelmente representando diminuição da atenção, concentração e também aumento da

distratibilidade.

Estudos prévios em voluntários sadios administrando doses subanestésicas de

ketamina mostraram uma variedade de sintomas positivos e negativos semelhantes à

esquizofrenia, assim como sintomas de alteração da percepção corporal, desrealização,

despersonalização e distorção das percepções sensoriais (Olney e Farber, 1995; Olney et al.,

1999; Olney et al., 2002). O que pode ter interferido de forma significativa na avaliação

pessoal e particular de cada voluntário em relação a sua própria condição clínica.

Em relação às avaliações cognitivas, foram utilizados: o Stroop color word test

(SCWT) – que investiga atenção seletiva (Stroop, 1935); o N-back – que investiga memória

operacional (Gevins & Cutillo, 1993); e o FAS – que é um teste de fluência verbal, uma

função executiva do pensamento (COWAT – Controlled Oral Word Association Test – de

Benton & Hamsher, 1976).

No teste Stroop não foi evidenciado nenhuma alteração de escores, mas observou-se

um padrão de leitura discretamente mais rápido nas sessões com nitroprussiato de sódio em

relação às sessões placebo, mas não foi atingida uma significância estatística que justifique

uma melhora na avaliação cognitiva.

Tanto no teste N-back quanto no teste FAS não foram observado diferenças

significativas nos escores das duas sessões.

No teste N-back foi observado um fenômeno interessante e que fala muito a favor do

efeito de aprendizado que é o fato de todos os voluntários apresentaram uma melhora no

Discussão | 64

desempenho da tarefa na segunda avaliação em ambas as sessões independente de ter usado

nitroprussiato de sódio ou placebo.

No teste FAS, apesar de não ter havido diferenças significativas nos escores da sessão

com nitroprussiato de sódio em relação à sessão placebo nas duas letras iniciais (F e A), foi

observado uma diferença estatística nos escores para a letra S. Observamos um melhor

desempenho para o grupo que fez uso de nitroprussiato comparado com o grupo placebo.

Já é sabido, através de vários estudos, que a ketamina é responsável por provocar

alterações cognitivas em voluntários saudáveis, o que levaria a uma piora dos testes

cognitivos. Tal fenômeno foi confirmado no presente experimento, com exceção da tarefa N-

back, onde foi observada uma melhora no desempenho dos voluntários na segunda avaliação

em ambas as sessões experimentais, indicando uma ausência de efeito das medicações

utilizadas (NPS ou placebo) durante a administração da ketamina. Uma das hipóteses a ser

pensada é o curto tempo entre as aplicações da tarefa realizada o que pode ter favorecido o

aprendizado dos voluntários e conseqüentemente um melhor desempenho na mesma. Cabe

ressaltar que a N-back utilizada apresentava a mesma ordem de estímulos.

Apesar dos testes cognitivos não evidenciarem um melhor desempenho cognitivo no

grupo dos voluntários que fizeram uso de nitroprussiato de sódio, os testes que retratam a

cognição social (tarefas computadorizadas para pareamento de expressão emocional e de

identidade facial) foram significativos no sentido de evidenciar essa melhora.

Os voluntários que fizeram uso do placebo apresentaram muito mais erros do que os

que fizeram uso do nitroprussiato de sódio, mostrando o efeito atenuador deste sob os efeitos

da ketamina. O interessante é que esses testes não se repetem de uma sessão para outra como

nos testes cognitivos. Cada sessão existe uma seqüência inédita e aleatória dos mesmos

estímulos o que dificulta o aprendizado do voluntário.

Discussão | 65

Outro ponto a ser considerado em relação às tarefas para pareamento de expressão

emocional e de identidade facial é que essa diferença nos escores de uma sessão para outra

não se deve ao tempo de execução das tarefas. Não existe uma diferença significativa no

tempo para realização das tarefas nos dois grupos, tornando claro o efeito direto do

nitroprussiato de sódio na melhora no desempenho desses voluntários.

De acordo com Baudouin et al. (2002) em elegante estudo, atualmente boa parte dos

pesquisadores acredita que o processo de reconhecimento de emoção facial e reconhecimento

facial são independentes e paralelos (Bruce e Young, 1986; Nachson, 1995; Young e Bruce,

1991). Esta afirmação resulta de diferentes fontes como, por exemplo, estudos

neuropsicológicos que mostram uma dissociação entre reconhecimento facial e

processamento de emoção facial (Young, 1992; Young e Bruce, 1991) e estudos fisiológicos

em primatas e neuroimagem funcional em humanos que tem indicado que diferentes partes do

cérebro processam estes dois tipos de informação (Hasselmo et al., 1989; Sergent et al.,

1994).

Vários estudos psicológicos tem mostrado que o reconhecimento ou comparação de

emoção facial não é influenciado por familiaridade facial e, que o reconhecimento ou

comparação da identidade facial não é influenciada por emoção facial (Bruce, 1982; Young et

al., 1986). Apesar dos dados a favor desta hipótese de independência, Badouin et al. (2002)

aponta que achados mais recentes sugerem que existe interação entre reconhecimento facial e

processamento da emoção.

Young et al. (1996) reportam o caso de uma paciente com amigdalectomia parcial

bilateral que tinha dificuldades em reconhecer emoções faciais. Ela não tinha prejuízo nas

tarefas de identidade, exceto quando precisava reconhecer a mesma pessoa com duas

expressões emocionais distintas, uma situação que resultava ela perceber o estímulo como

duas pessoas diferentes. Então, o déficit da paciente no processamento da emoção facial

Discussão | 66

levava a um déficit na comparação de identidade facial. Vários estudos também têm mostrado

que déficits em reconhecimento facial e reconhecimento emocional são relacionados em

muitos pacientes, tais como pacientes com lesões em seus hemisférios cerebrais direito

(Weddell, 1989), pacientes lobectomizados à direita e à esquerda (Braun et al., 1994) e

pacientes esquizofrênicos (Salem et al., 1996).

Em relação ao efeito da ketamina sobre a atenção seletiva, Orange et al. (2000)

reportaram um estudo em que utilizaram combinações de negatividade (MMN – mismatch

negativity) e processamento de negatividade (PN – processing negativity) e um teste

especialmente desenhado como paradigma de atenção seletiva para avaliar o efeito de dose

subanestésica (0,3 mg/kg) de ketamina sobre esse específico campo da atenção, sendo que

esses testes são repetidamente relatados com prejudicados na esquizofrenia. Na tarefa

desenvolvida, dois tipos de estímulos eram apresentados igualmente em número de estímulos

aos ouvidos direito e esquerdo, com tom padrão (80% dos estímulos) e tons desviantes (20%

dos estímulos), sendo o voluntário orientado a apertar um botão que indicasse quando e em

que lado ele havia escutado o tom desviante. Eles observaram que a ketamina não alterou o

desempenho no teste de atenção seletiva, nem no MMN, porém prejudicou o desempenho no

PN. Esses autores concluem então, que a ketamina reproduz alguns dos déficits atencionais

mas não todos vistos na esquizofrenia.

Os resultados de Orange et al. (2000), não contradizem os de Baudouin et al.(2002)

efetivamente, visto que o processamento facial e emocional utilizam diferentes e mais

complexos estímulos que tons únicos. Nesse sentido as pesquisas utilizando ketamina tem

muito a acrescentar na compreensão desses paradigmas, visto que, aparentemente, os

resultados obtidos com os voluntários do presente estudo durante efeito da ketamina foram

semelhantes aos reportados por Baouduin et al. (2002) e Whittaker et al. (2001) referentes aos

pacientes esquizofrênicos.

Discussão | 67

Já em relação às tarefas controles (pareamento de forma e cores), por serem tarefas de

baixa complexidade, não era esperada uma alteração dos escores entre os grupos, fato também

evidenciado em outros estudos com ketamina. Tais tarefas foram delineadas principalmente

para identificar o desempenho basal dos voluntários nesse tipo de tarefa e observar se a

ketamina em doses subanestésicas já produziria um prejuízo nesse processamento visuo-

espacial mais básico, o que, se ocorresse, poderia fazer com que os resultados observados com

as tarefas mais complexas tivessem um outro significado.

Apesar disso, observamos no atual estudo que houve uma diferença significativa nos

escores entre os grupos no pareamento de cores. Os voluntários que receberam nitroprussiato

apresentaram um melhor desempenho quando comparado com os voluntários que receberam

placebo.

Em relação ao mecanismo pelo qual a adição de NPS propicia melhora clínica, nos

voluntários sob efeito da ketamina, uma primeira possibilidade que merece ser discutida tem a

ver com o mecanismo vasomotor do NPS. O nitroprussiato de sódio poderia ser apontado

como possível responsável, talvez propiciando uma melhor perfusão sangüínea cerebral ou

outro efeito cardiovascular, secundário a uma vasodilatação gerada pelo NO. Essa

possibilidade fica bastante minimizada, uma vez que os resultados observados não mostram

diferenças significativas entre os dois grupos quanto aos parâmetros fisiológicos (PAS, PAD,

FC).

Outra possilbilidade mais viável para explicar porque o NPS melhora os sintomas dos

voluntários sob efeito da ketamina seria sua capacidade de ativar a via “NMDA-NO-GMPc”.

Partindo da hipótese de que os sintomas desenvolvidos pela ketamina sejam devidos, ao

menos em parte, ao antagonismo não-competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA e

conseqüentemente a uma disfunção na neurotransmissão mediada pelo NO, o NPS, por ser

Discussão | 68

uma droga doadora de NO, provavelmente corrigiria essa disfunção, exercendo, assim, seus

efeitos terapêuticos.

Em consonância com esta idéia, três trabalhos (Ebstein et al., 1976; Zimmer et al.,

1980; Gattaz et al., 1983) demonstraram aumento nos níveis liqüóricos de GMPc em

pacientes com esquizofrenia após tratamento com medicamentos antipsicóticos. Estes dados

sugerem que medicações antipsicóticas podem aumentar os níveis de GMPc no líquor de

pacientes com esquizofrenia e questionamos se isso pode estar relacionado com uma possível

estimulação, por parte destas drogas, do sistema de neurotransmissão mediado pelo NO. De

maneira complementar, estudos com modelos animais empregando a ketamina como método

de induzir comportamentos esquizofrenia símile têm reportado que os antipsicóticos podem

atenuar os mesmos, porém de maneira diferenciada, com a clozapina possuindo efeitos mais

amplos que os convencionais, inclusive atenuando o aumento da liberação de glutamato

secundária ao bloqueio NMDA (Duncan et al., 1998; Adams et al., 2001; Duncan et al.,

2003.)

Em um estudo buscando aprofundar a compreensão sobre os efeitos dos antipsicóticos

no metabolismo do NO, Lee e Kim (2008) relataram menores níveis de nitrito plasmático,

antes e após tratamento antipsicótico com risperidona, em pacientes com esquizofrenia

virgens de tratamento ou livre do uso de antipsicóticos por ao menos quatro semanas quando

comparados com controles saudáveis. Os autores também reportaram mudanças significativas

nos níveis plasmáticos de nitrito no grupo de pacientes entre o início e o final do tratamento, e

observaram que nos respondedores, os níveis plasmáticos de nitrito aumentaram

significativamente após o tratamento. Todavia, não houve mudanças significantes nos não

respondedores. Os autores sugerem que a melhora dos sintomas psiquiátricos pode ter sido

devida a uma normalização parcial, após o tratamento, de uma deficiência de NO nestes

pacientes (Lee e Kim 2008).

Discussão | 69

Infelizmente, o presente estudo não mensurou os níveis plasmáticos dos metabólitos

do NO (nitritos e nitratos), o que dificulta esta discussão. Entretanto, cabe ressaltar que,

tomando como base os achados de estudos farmacológicos, ainda não existe um consenso

sobre o real papel do óxido nítrico no mecanismo de melhora dos sintomas desencadeados

pela ketamina, nem que seus metabólitos plasmáticos reflitam diretamente seus níveis

centrais.

Em relação à esquizofrenia, os diversos estudos existentes abordando este tema

apresentam resultados aparentemente contraditórios. Parte deles sugere uma possível

hiperfunção da neurotransmissão mediada pelo NO e, outra parte, defende uma possível

hipofunção deste neurotransmissor (Bernstein et al., 2005).

Entretanto, uma análise mais acurada destes trabalhos, sugere que os estudos com

melhor delineamento experimental e com menos fatores confundidores sinalizam para um

possível déficit na neurotransmissão mediada pelo NO em pacientes com esquizofrenia (Wink

et al., 1993; Das et al., 1995; Das et al., 1996; Richards et al., 1996; Herken et al., 2001;

Srivastava et al., 2001; Akyol et al., 2002; Zoroglu et al., 2002; Suzuki et al., 2003; Yanik et

al., 2003; Li et al., 2006; Yilmaz et al., 2006; Lee e Kim, 2008)

Um estudo que merece destaque é o de Ramirez et al. (2004) que encontraram níveis

liqüóricos de nitrato e nitrito diminuídos em pacientes com esquizofrenia, pois, além de ser o

único estudo que utilizou líqüor para dosagem dos metabólitos do NO, ele também trabalhou

com pacientes em seu primeiro surto psicótico. Portanto, os autores tiveram o cuidado de

evitar o surgimento de dúvidas freqüentes tais como se os níveis plásmaticos de NO são

realmente equivalentes aos seus níveis no SNC, e se alterações fisiopatológicas que

normalmente acontecem ao longo da evolução da doença, poderiam influir nos resultados.

Outros três trabalhos relataram níveis diminuídos de GMPc no líqüor de pacientes com

esquizofrenia (Ebstein et al., 1976; Smith et al., 1976; Gattaz et al., 1983). Como já descrito

Discussão | 70

anteriomente, o mecanismo de ação do NO envolve aumentos nas concentrações do segundo

mensageiro GMP cíclico através da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel

(Ignarro, 1990; Ignarro e Murad, 1995; Mcdonald e Murad, 1996; Russwurm e Koesling,

2004). Por conseguinte, níveis de GMPc diminuídos podem ser decorrentes de níveis de NO

diminuídos nestes pacientes.

Assim, dos estudos que avaliaram os níveis de metabólitos de NO, o único que os

mensuraram diretamente no SNC através de sua mensuração no líqüor, encontrou níveis

diminuídos em pacientes com esquizofrenia (Ramirez et al., 2004); aqueles estudos que

trabalharam com pacientes em seu primeiro surto psicótico, consequentemente com menor

influência de fatores confundidores, encontraram evidências que sugerem um déficit de NO

na esquizofrenia (Das et al., 1995; Das et al., 1996; Ramirez et al., 2004) e os trabalhos que

utilizaram pacientes virgens de tratamento, também reportaram resultados que apontam para

um prejuízo na neurotransmissão mediada pelo NO na esquizofrenia (Das et al., 1995; Das et

al., 1996; Lee et al., 2008).

Como ocorre com diversas outras linhas de investigação em esquizofrenia,

particularmente na busca de correlatos fisiopatológicos, a emergência de muitos resultados

aparentemente conflitantes é relativamente comum também no estudo do papel do NO. Dessa

maneira, é fundamental que se possam valorizar trabalhos que tenham o cuidado de excluir

possíveis fatores confundidores como os anteriormente ressaltados e, quando isto é feito,

parece que as evidências que apontam para um déficit na neurotransmissão mediada pelo

óxido nítrico na esquizofrenia.

Cabe ressaltar ainda que o uso da ketamina como modelo de investigação de quadros

psicóticos em humanos mais uma vez comprovou ser de grande valia, permitindo a eclosão de

diversos sintomas em várias das dimensões psicopatológicas que costumam ser acometidas na

Discussão | 71

esquizofrenia e foi sensível o suficiente para ser modulado pelos efeitos farmacológicos do


Um dado que nos chamou a atenção foi à ausência de um efeito dose-resposta do

nitroprussiato de sódio. Uma das possibilidades seria o número pequeno de voluntários em

cada grupo, não permitindo uma diferença estatística entre as doses. Outra possibilidade seria

o fato das doses serem muito próximas (0,15; 0,25 ou 0,5 mcg/kg/min) e todas abaixo ou no

limiar mínimo de efeito terapêutico, o que não permitiria uma diferença nos efeitos protetores

do nitroprussiato de sódio.

Vale salientar que a escolha das posologias do nitroprussiato de sódio neste estudo foi

feita com o intuito de alcançar doses efetivas, porém, que também não ocasionasse riscos

clínicos para os participantes (como já comentado anteriormente, a dose terapêutica inicial de

NPS para pacientes com hipertensão é de 0,5-1,5 mcg/kg/min; e pacientes sem história de

hipertensão, necessitam de doses ainda maiores para apresentarem hipotensão).

Conclusão | 72

6. CONCLUSÃO

Em conclusão, a hipótese de que o nitroprussiato de sódio, uma droga doadora de

óxido nítrico, poderia ter efeito protetor nos sintomas psicogênicos induzidos por doses

subanestésicas de ketamina em indivíduos saudáveis, foi corroborada.

Já a segunda hipótese da existência de uma dose-resposta da administração do

nitroprussiato de sódio nestes voluntários não foi atingida.

Apesar de não ter sido um objetivo principal, foi observado mais uma vez o quanto a

ketamina, quando administrada em voluntários saudáveis tem a capacidade de reproduzir

sintomas muito semelhantes aos encontrados na esquizofrenia.

Vale ressaltar que este é o primeiro estudo que reportou uma melhora estatisticamente

significativa em um grupo de voluntários saudáveis em uso de ketamina tratados com uma

droga doadora de óxido nítrico. Esta melhora se mostrou expressiva tanto quando mensurada

pela BPRS, pela CADS e pelos testes que retratam cognição social (tarefas computadorizadas

para pareamento de expressão emocional e de identidade facial).

Neste sentido, drogas atuando no sistema “NMDA-NO-GMPc” talvez representem

uma nova alternativa para o tratamento de pacientes com esquizofrenia. Todavia, vale lembrar

que os achados descritos no presente estudo, apesar de animadores, ainda são preliminares, e

necessitam ser reproduzidos em ensaios posteriores.

Referências Bibliográficas | 73

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Apêndices | 91

APÊNDICES

APÊNDICE I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO:

Nome do Projeto de Pesquisa: Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio,

um doador de óxido nítrico, sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses

Subanestésicas de (S-) Ketamina em Indivíduos Saudáveis.

Pesquisador Responsável: Tatiana Moreira Naves de Rezende

CRM - 122329.

End – Av Bandeirantes, 3900-Ribeirão Preto-SP-Brasil- CEP 14049-900

Fone – (16) 36022430

Descrever abaixo as informações dadas aos voluntários sobre:

01 - A justificativa e objetivo da pesquisa;

02 - os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a identificação dos

procedimentos que são experimentais;

03 - os desconfortos e riscos esperados;

04 - os benefícios que se pode obter:

Você está sendo convidado a participar de um estudo de pesquisa. Antes que você

decida é importante que você entenda o porquê esta pesquisa está sendo feita e o que significa

participar dela. Por favor, leia atentamente as informações a seguir e discuta as mesmas com

outras pessoas que você considere importantes e que possam lhe ajudar a decidir, se assim o

desejar. Caso você tenha alguma dúvida durante a leitura, não se acanhe em perguntar para

que eu possa esclarecê-lo. Leve o tempo que for necessário para tomar sua decisão se irá

participar ou não deste estudo.

O objetivo deste estudo é o de verificar se a administração de nitroprussiato de sódio,

que é uma medicação que age sobre uma substância encontrada no corpo chamada de óxido

nítrico, que vem sendo utilizado para tratamento da pressão arterial grave (“pressão alta”)

desde 1950, consegue impedir sintomas causados por outra substância, chamada de ketamina.

A ketamina é um agente anestésico extremamente seguro, especialmente nas baixas doses,

Apêndices | 92

que serão usadas nesta pesquisa. Trata-se de anestésico utilizado frequentemente em crianças

e em situações de emergência, justamente porque é muito seguro e não causa problemas no

coração e na respiração.

Estamos fazendo isto para tentar entender melhor uma doença psiquiátrica chamada de

esquizofrenia, por acreditar que a ketamina provoque uma situação totalmente passageira e

rápida, parecida com esta doença.

Entretanto, assim como qualquer medicação, o nitroprussiato de sódio e a ketamina

podem causar efeitos colaterais indesejados.

Os efeitos colaterais mais comuns do nitroprussiato são: pressão baixa, náuseas,

vômitos, tonturas, dores de cabeça, dores na barriga, desassossego, suores excessivos,

“batedeira”, contrações musculares e desconforto no peito. Outros efeitos colaterais menos

freqüentes que têm sido relatados são vermelhidão na pele, rubor facial, risco de sangramento,

diminuição do oxigênio dos tecidos, aumento ou diminuição da velocidade dos batimentos do

coração, paralisia intestinal, desequilíbrio e aumento da pressão cerebral. De maneira geral,

esses efeitos também são raros e costumam desaparecer assim que a medicação deixa de ser

administrada.

A ketamina pode fazer a pessoar ter a impressão de estar vendo coisas que não existem

(chamadas de alucinações) e também pode fazer a pessoa ver uma coisa e achar que é outra

(por exemplo, ver uma cadeira e achar que é um urso). Além disso, pode fazer a pessoa ter

pensamentos estranhos (pode achar que está morto, que tem poderes especiais, sentir que os

outros estão falando de si, sentir que está deixando o corpo ou vendo as coisas de fora do seu

corpo, achar que os braços ou as pernas estão maiores ou menores do que realmente são),

ficar desatenta e com dificuldade de lembrar das coisas que estão acontecendo enquanto a está

tomando.

Bastante comuns também são os efeitos como estar abobalhado, “chapado”, alto, perda

de coordenação motora, sensação de invulnerabilidade, diminuição da dor, rigidez muscular,

não conseguir se mexer, alegria exagerada, não conseguir falar, falar mole (fala empastada),

sensação de ser poderoso demais, olhar fixo no infinito. O efeito da ketamina é forte, mas

dura pouco tempo, durando em torno de uma hora.

Se aceitar participar desta pesquisa, você terá que vir ao Hospital três vezes (no

Laboratório de Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto). Na primeira

vez será realizada uma entrevista de triagem e, no mês seguinte, serão realizadas as duas

sessões experimentais. Entre as duas sessões experimentais terá que ter um intervalo de uma

semana pelo menos.

Apêndices | 93

Você terá que dormir pelo menos seis horas, na noite anterior às sessões

experimentais, e poderá tomar um café da manhã com um copo de leite com café e um pão

com manteiga, até no máximo as 07h00min, permanecendo em jejum absoluto até o final da

sessão experimental. As sessões experimentais começarão por volta das 09h30min, com

administração de nitroprussiato de sódio (ou placebo - que nada mais é que soro fisiológico)

e ketamina e terão fim em torno das 11h00min.

Cada vez que você vier para tomar os remédios, as sessões serão iguaizinhas, para

você não saber que remédio está tomando (nitroprussiato ou placebo), porque a ketamina você

vai tomar nas duas vezes que vier para tomar remédios. Isso significa que uma das vezes que

você vier, você vai tomar nitroprussiato junto com a ketamina e na outra você vai tomar

placebo junto com a ketamina – ou vice-versa.

As doses da ketamina e do placebo são sempre iguais, mas as do nitroprussiato podem

ser diferentes para diferentes voluntários (nós fazemos um sorteio para saber que dose você

terá que tomar). Isso é importante para conhecermos bem os efeitos do nitroprussiato sobre a

ketamina. O que pode acontecer é que se você tomar as doses mais altas do nitroprussiato,

você tem uma chance maior de ter algum dos efeitos colaterais descritos acima. Mas é

importante você saber que estas três doses que estamos usando (0,15; 0,25 ou 0,5

mcg/kg/min) são bem menores que as usadas normalmente.

Nós vamos escolher 45 voluntários que serão divididos em três diferentes grupos com

15 pessoas cada um (Grupos A, B e C). Cada grupo receberá uma dose diferente de


Essa divisão em 3 grupos é importante para que se possa comparar o efeito entre as

medicações e saber qual é a dose melhor. Voluntários dos três grupos serão comparados entre

si.

Seus sinais vitais serão rigorosamente acompanhados por aparelhagem adequada

constituída de um monitor cardíaco e você será submetido a duas punções venosas, sendo uma

em cada membro superior (“ter duas veias pegas”) para manutenção de duas vias para

administração dos medicamentos.

A punção venosa faz parte da rotina de trabalho dos médicos e enfermeiros,

caracterizando-a como um procedimento cotidiano, sendo bastante seguro. Sua complicação

mais freqüente é, em primeiro lugar, a dor da picada da agulha, que algumas pessoas acham

um pouco desconfortável, mas que é pequena. Outros problemas que a punção pode causar

são edema (que é um inchaço causado por acúmulo do soro na região próxima a colocação do

cateter) e flebite (que é uma inflamação causada por pequeno traumatismo na veia que foi

Apêndices | 94

puncionada), que podem ser algo dolorosos. Complicações infecciosas que se manifestam

com calafrios, tremores, febres, mal-estar e dores de cabeça são mais raras.

As substâncias em estudo serão administradas através das veias pegas em infusão

contínua, durante 75 minutos, por profissional médico integrante da equipe de pesquisa, com

uma vasta experiência neste tipo de procedimento.

Seus sintomas serão avaliados imediatamente antes e a cada 10 minutos que se seguir

ao início da administração das substâncias durante um período total de 75 minutos.

Após cerca de 60 minutos de interrupção da infusão das substâncias se estiver sem

sintomas ou efeitos desagradáveis, será dispensado e providenciado transporte para sua casa.

Receberá um número de telefone celular para contato em caso de algum efeito desagradável

tardio. Será também orientado a não dirigir veículos automotores, não ingerir bebidas

alcoólicas nem drogas ou medicamentos (a não ser com a autorização expressa do

pesquisador).

Após 24 horas do final da sessão o pesquisador contatará-o para assegurar que você

não estará apresentando algum efeito tardio da medicação administrada.

Para minimizar a chance de quaisquer problemas, será perguntado a respeito de sua

história médica antes de você iniciar no estudo. O pesquisador e a instituição assumem

efetivamente a responsabilidade de dar assistência integral às complicações e danos

decorrentes dos riscos previstos. Assim, os participantes da pesquisa que vierem a sofrer

qualquer tipo de dano previsto ou não no termo de consentimento e resultante de sua

participação, além do direito à assistência integral, têm direito à indenização.

Se você for diretamente prejudicado pela pesquisa, lhe é garantido o acesso ao

tratamento para qualquer situação provocada pela medicação pesquisada.

Durante o período do estudo, você será cuidado pelos médicos da pesquisa e pele

equipe técnica da enfermaria onde está sendo realizado o experimento, que estarão

disponíveis 24 horas por dia, todos os dias da semana, se necessário for.

Você terá a liberdade de recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer

fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem prejuízo ao seu cuidado.

Asseguramos total sigilo dos dados confidenciais envolvidos na pesquisa, garantindo

dessa forma sua privacidade.

A informação que este estudo irá gerar poderá ajudar no desenvolvimento de

tratamentos mais efetivos para portadores de doença psicótica no futuro.

Agradecemos desde já a atenção.

Eu _____________________________________________________________

Apêndices | 95

R.G.________________________, abaixo assinado, tendo recebido as informações acima, e

ciente dos meus direitos abaixo relacionados, concordo em participar.

1- A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a

qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos

relacionados com a pesquisa e o trabalho a que serei submetido;

2- A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de

participar no estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do meu cuidado e

tratamento;

3- A segurança de que não serei identificado e que será mantido o caráter

confidencial da informação relacionada com a minha privacidade;

4- O compromisso de me proporcionar informação atualizada contida durante o

estudo, ainda que esta possa afetar minha vontade de continuar participando;

5- A disponibilidade de tratamento médico e a indenização que legalmente teria

direito, por parte da Instituição à Saúde, em caso de danos que justifiquem,

diretamente causadas pela pesquisa e;

6- Que se existirem gastos adicionais estes serão absorvidos pelo orçamento da

pesquisa.

Tenho ciência do exposto acima e desejo participar da pesquisa recomendada pelo

médico que subscreve este documento.

Ribeirão Preto,_________,_______ _,________

dia mês ano

______________________________

Assinatura do voluntário

______________________________

Assinatura do pesquisador

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APÊNDICE II - CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

A aprovação ética foi obtida do comitê ético de pesquisa local.

O estudo em questão foi realizado de acordo com a “Declaração de Helsinque” (1974),

revisada em Tóquio (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), África do Sul (1996) e

Escócia (2000) e com a resolução CNS 196/196.

O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi elaborado em duas vias, ficando

uma com o voluntário e a outra arquivada pelo pesquisador.

As substâncias em estudo foram administradas por profissionais médico-cardiologista

e médico-anestesista integrantes da equipe de pesquisa, com uma vasta experiência neste tipo

de procedimento (Professor Dr. Paulo Évora e Professor Dr. João Abrão).

Os estudos iniciais com a ketamina já apontavam que além do efeito anestésico

dissociativo, essa droga poderia induzir estados psicológicos e comportamentais comparáveis

à esquizofrenia (Krystal et al., 1994). Um estudo usando PET evidenciou padrão de

hiperfrontalidade metabólica, aumento do metabolismo no córtex frontomedial e cingulado

anterior, o que se correlaciona com a formação dos sintomas psicóticos (Vollenweider et al.,

1997).

O cloridrato de ketamina (Cl3H16CINO) faz parte do grupo das arilciclohexilaminas,

que inclui o cloridrato de fenciclidina (phenciclydine em inglês, também conhecido como

PCP ou “angel dust” – pó de anjo).

A ketamina é um derivado do PCP, e foi introduzida na década de 60, como um

anestésico geral dissociativo de ação rápida. A ketamina foi descoberta por Calvin Stevens

em 1962 e inicialmente batizada de CI581. Em 1966 foi patenteada pela indústria

farmacêutica Parke-Davis para uso anestésico em humanos e animais. Nessa época já eram

reconhecidos seus efeitos psicotogênicos. No entanto, como esses efeitos eram menos

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intensos que os do PCP, bem como produzia um rápido período de recuperação e era um

potente analgésico, a ketamina foi considerada uma droga muito boa para uso em campo de

batalha, sendo particularmente bastante utilizada na guerra do Vietnã.

Seu uso na prática clínica tem diminuído, embora ainda seja indicada, particularmente

em situações de emergência, onde é necessária a manutenção da estabilidade da função

respiratória e pressão arterial, visto que exerce efeito anestésico sem provocar depressão

respiratória significativa e, ao contrário de outros anestésicos, não causa queda nos níveis da

pressão arterial, mas sim, tem tendência a elevá-los transitoriamente.

O principal local de ação da ketamina, e também do PCP, é a subclasse de receptores

glutamatérgicos NMDA, onde se encontra o sítio de ligação do PCP e da ketamina (Anis et

al., 1983), embora essas drogas não se liguem seletivamente a esses receptores (Yamakura et

al., 1993; Bresink et al., 1995).

O mecanismo de ação da ketamina é exercido, fundamentalmente, através de um

antagonismo não-competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA. No entanto, a ketamina

é 10 a 50 vezes menos potente que o PCP em sua afinidade pelo receptor NMDA, embora

possua grande similaridade em paradigmas pré-clínicos (Hampton et al., 1982; Javitt e Zukin,

1991). Apesar da maior afinidade pelo receptor NMDA, a ketamina também se liga a outros

receptores embora com menor potência (Krystal et al., 1994).

A ketamina em sua forma racêmica é composta por partes iguais de seus enantiômeros

(S)- e (R)-ketamina. Vollenweider et al. (1997) descreve que a potência relativa, entre a (S)-

ketamina e a forma racêmica, em induzir sintomas psicóticos comparáveis em voluntários

sadios, é cerca de 1: 0,6. A (S)-ketamina tem uma afinidade cerca de 4 vezes maior pelo sítio

de ligação da fenciclidina no receptor NMDA em relação a seu enantiômero, a (R)-ketamina

(Oye et al., 1992; Zeilhofer et al., 1992), o que provavelmente determina sua maior

capacidade de produzir sintomas psicóticos. Vollenweider et al. (1997) comparando a (S)-

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ketamina com a (R)-ketamina, observou que em doses equimolares de 15mg em bolus

seguido de infusão contínua de 0,74mg/kg por 1 hora, a (S)-ketamina produziu sintomas

psicóticos significativos enquanto a (R)-ketamina não produziu nenhum sintoma psicótico. A

sintomatologia reproduzida pela ketamina é dose-dependente, sendo que é necessária uma

dose total, da sua forma racêmica, superior a 0,5mg/kg para a reprodução de sintomas

psicóticos consistentes (Lahti et al.,2001).

Tanto a ketamina quanto o PCP alteram a percepção sensorial, podendo causar

alucinações verdadeiras, embora a ocorrência de ilusões seja mais freqüente. Produzem

pensamentos e fala bizarros e empobrecidos, prejudicam a atenção e a memória (disfunções

na evocação e reconhecimento). Interferem com os processos de pensamento em indivíduos

normais, podem levar à agitação, catatonia e prostração. A ketamina tem uma ação poderosa,

mas curta, durando em torno de uma hora.

A ketamina produz um estado dissociativo no usuário, com os efeitos variando desde o

tédio até quadros francamente paranóides. Geralmente o usuário sente seu efeito

alucinogênico e experimenta sensações de percepção empobrecida. É relativamente comum a

sensação de estar fora do próprio corpo e também a sensação de estar próximo da morte ou

mesmo morto. Bastante comuns também são os efeitos similares aos do PCP, como estar

abobalhado, “chapado”, alto (“high”), perda de coordenação motora, sensação de

invulnerabilidade, diminuição da dor, rigidez muscular, paralisia muscular temporária,

euforia, agressividade e comportamento violento, bloqueio de fala ou fala empastada,

sensação de poder exagerado, olhar fixo no infinito.

A dissociação é o sintoma central da ketamina e pode se manifestar das mais variadas

formas como, por exemplo, o voluntário perceber subjetivamente as coisas à sua volta de uma

perspectiva diferente da qual está habituado. O indivíduo fica alheio às suas percepções

habituais, e preocupações cotidianas, até o extremo de sensações de viagens extracorpóreas

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bem como sensações de quase morte (“near-death experience”) ou de estar morto (Jansen,

2000).

Como é característico dos estados dissociativos, estas experiências físicas e somáticas

não são acompanhadas pelo estado emocional esperado, sendo que geralmente o usuário

apresenta-se indiferente, desconectado ou feliz, eufórico e, ao retornar ao basal, mesmo

quando a experiência foi negativa, o indivíduo sente que a mesma valeu a pena.

Provavelmente por isso a ketamina venha sendo defendida e utilizada por grupos que buscam

sensações psicodélicas como uma maneira de aprofundar seu autoconhecimento.

A ketamina, particularmente em doses mais altas, produz distorções visuais e

alucinações vívidas. Os usuários relatam que essas alucinações vêm de dentro da própria

mente e assumem a forma de seqüências similares aos sonhos. Alucinações são mais

freqüentes em locais onde a luminosidade é baixa. Não é incomum o relato de usuários que

dizem ter visto ou contatado os mortos ou entidades extraterrestres. Alucinações auditivas

também podem ocorrer. No entanto, uma análise mais aprofundada permite dizer que a maior

parte dos quadros reportados como sendo alucinações, são na realidade ilusões. Usualmente

as alucinações ocorrem com doses mais altas.

A ketamina é um agente anestésico extremamente seguro, especialmente nas baixas

doses, que foram utilizadas neste procedimento. Trata-se de anestésico utilizado

frequentemente em crianças e em situações de emergência, justamente porque é muito seguro

e não causa problemas cardiorespiratórios.

O nitroprussiato de sódio é um vasodilatador misto, com efeitos sobre os territórios

arterial e venoso. É metabolizado pelas células musculares lisas em seu metabólito ativo, o

óxido nítrico. O óxido nítrico ativa a guanilato ciclase levando à formação de GMP cíclico e à

vasodilatação (Murad,1986). É metabolizado também no fígado em tiocianato através de

reação catalisada pela rodonase. O tiocianato pode ser, de forma lenta e incompleta, oxidado a

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cianeto nos eritrócitos, pela ação da tiocianatoxidase. É eliminado exclusivamente pelos rins,

em média, após três a quatro dias.

O fluxo sangüíneo renal e a taxa de filtração glomerular são mantidos e a secreção de

renina é aumentada. Portanto, este medicamento promove: diminuição da resistência

periférica total, diminuição da PA, um discreto aumento na FC, diminuição da resistência

vascular pulmonar e uma redução global na demanda miocárdica de oxigênio.

Não apresenta efeito direto sobre as fibras musculares cardíacas, sendo seu incremento

no DC devido à sua ação vasodilatadora. Pela sua ação nas vênulas, seu efeito hipotensivo é

maior quando o paciente está em posição ortostática.

Nos indivíduos com função ventricular esquerda normal, o pooling venoso afeta mais

o débito cardíaco que a redução na pós-carga; portanto o débito cardíaco tende a cair.

O nitroprussiato de sódio é uma molécula instável, que sofre decomposição em

condições alcalinas e quando exposto à luz. Sua ação ocorre trinta segundos após a infusão ser

iniciada, sendo seu efeito máximo alcançado em dois minutos e, quando interrompido, seus

efeitos são revertidos em média dentro de três minutos, à medida que a substância vai sendo

metabolizada.

Indicado primordialmente para o tratamento das emergências hipertensivas pode ser

utilizado também em situações que se deseje uma redução em curto prazo da pré-carga e/ou

da pós-carga cardíacas. Deste modo, o nitroprussiato tem sido utilizado, por exemplo, para

reduzir a pressão sangüínea durante dissecção aguda de aorta, no tratamento das hipertensões

pós-operatórias, para aumentar o débito cardíaco na ICC e para reduzir a demanda miocárdica

de oxigênio após infarto agudo do miocárdio. Além disso, é a droga mais utilizada para

induzir hipotensão controlada durante anestesia, a fim de reduzir o sangramento nos

procedimentos cirúrgicos. Tem um papel coadjuvante no tratamento dos estados de choque

circulatório, com pressões de enchimento ventricular e resistência periférica aumentadas, bem

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como na redução do trabalho cardíaco durante disfunção cardíaca reversível pós-cirurgia de

bypass cardiopulmonar.

Infusões mais rápidas são necessárias para a produção de hipotensão controlada nos

pacientes normotensos sob anestesia cirúrgica. Os pacientes em uso de outros medicamentos

anti-hipertensivos, em geral, exigem menos nitroprussiato para reduzir a pressão sangüínea. A

duração da terapêutica não deve exceder três dias. Dispõe-se, para utilização, de frascos com

50 mg da droga, normalmente diluídas em 2 a 3 ml de soro glicosado a 5% e adicionadas a

250 a 1000 ml de soro glicosado a 5%, resultando em uma concentração final entre 50 a 200

mcg/ml. Como existe uma hipersensibilidade da substância à luz, apenas soluções recém-

preparadas (de no máximo seis horas) devem ser utilizadas, e o frasco, assim como o equipo,

devem ser envoltos com material opaco.

Os efeitos colaterais mais comuns do nitroprussiato surgem quando ocorre

vasodilatação excessiva, resultando em hipotensão e suas conseqüências. Reduções repentinas

na pressão arterial podem causar náuseas, vômitos , síncope, cefaléia, dores abdominais,

inquietação, sudorese, palpitações, espasmos musculares e desconforto retroesternal.

Este efeito hipotensor normalmente desaparece em 10 min após a descontinuação do

fármaco, podendo os pacientes ser colocados na posição de Trendelenburg durante este

período para aumentar o retorno venoso. Na maioria dos casos, a monitorização rigorosa da

pressão sangüínea e a utilização de uma bomba de infusão contínua de velocidade variável,

evitam a ocorrência de uma resposta hemodinamicamente excessiva.

Outros efeitos colaterais que têm sido relatados são rash cutâneo, rubor facial,

diminuição da agregação plaquetária, metemoglobinemia, bradicarcia, taquicardia, íleo

paralítico, ataxia e aumento da pressão intracraniana.

O nitroprussiato pode piorar a hipoxemia arterial nos pacientes com doença pulmonar

obstrutiva crônica, pois ele interfere com a vasoconstricção pulmonar hipóxica, promovendo

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um desequilíbrio ventilação/ perfusão. Hipertensão de rebote pode ocorrer após interrupção

abrupta de infusões de curta duração (Packer et al., 1979); este processo é causado pelas

concentrações plasmáticas persistentemente elevas de renina.

Com uma freqüência menor, seus efeitos adversos resultam da formação de cianeto ou

tiocianato. As intoxicações pelo cianeto e tiocianato podem ocorrer quando se usam doses

superiores a 5 mcg/kg/min, geralmente por um período maior que 72 horas. Parece que a

toxicidade desses metabólitos é proporcional à velocidade de infusão e não à quantidade total

de nitroprussiato de sódio administrada. Se velocidades de infusão de até 10 mcg/kg/min não

surtirem o efeito desejado após 10 minutos, estas devem ser diminuídas pelo risco de

toxicidade.

A intoxicação pelo cianeto, felizmente rara, acontece quando as taxas de infusão de

nitroprussiato excedem a capacidade de metabolização da rodonase hepática ou a função

renal. O excesso de cianeto liga-se aos citocromos mitocondriais, levando ao bloqueio da

respiração celular aeróbica, resultando em acidose lática grave e morte celular. As

concentrações de cianeto podem ser mensuradas, porém não é feita de rotina, já que sua

toxicidade progride mais rapidamente do que o tempo necessário para isto. Sinais precoces de

uma possível intoxicação são acidose metabólica, aumento no lactato sangüíneo ou na razão

lactato/piruvato. Outros sintomas incluem coma, midríase, abolição de reflexos, dispnéia,

respiração superficial, pulso filiforme e abafamento dos batimentos cardíacos.

Um fator relevante no metabolismo do cianeto parece ser a biodisponibilidade de

substratos contendo enxofre (principalmente tiossulfato). A administração simultânea de

tiossulfato de sódio pode evitar o acúmulo de cianeto nos pacientes que estão recebendo doses

mais elevadas que as habituais de nitroprussiato, não influenciando a eficácia deste último

(Schulz, 1984).

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O risco de intoxicação pelo tiocianato aumenta quando o nitroprussiato de sódio é

infundido por mais de 24 a 48 horas, sobretudo se a função renal estiver comprometida.

Constituem-se sinais de intoxicação pelo tiocianato: taquicardia, náuseas, diarréia, cefaléia,

fraqueza, espasmos musculares, confusão mental, psicose e convulsões. Esses efeitos são

minimizados logo que a infusão da droga é interrompida ou sua velocidade de eliminação

aumentada. A droga deve ser utilizada com prudência em pacientes com hepatopatias e

nefropatias, e os níveis plasmáticos de tiocianato devem ser monitorizados. Toxicidade ocorre

quando seus níveis plasmáticos encontram-se entre 50-100 mcg/ml. Raramente concentrações

excessivas de tiocianato podem causar hipotiroidismo devido à inibição da captação de iodo

pela glândula tireóide. A meia-vida do tiocianato é de uma semana e o tratamento da

intoxicação consiste na administração de hidroxicobalamina e hemodiálise.

Pelo que já foi visto, é relativamente contra-indicado em nefropatias, em hepatopatias,

no hipotiroidismo, em pacientes com HIC. É também relativamente contra-indicado em

pacientes com hiponatremia, pois ele aumenta a excreção de sódio e em pacientes com

deficiência de vitamina B12, pois ele altera seu metabolismo e distribuição. Em pacientes com

doença cerebrovascular ou doença coronariana deve ser usado com cautela, pois estes são

menos tolerantes aos seus efeitos hipotensores. Pacientes com atrofia hereditária do nervo

óptico (Doença de Laber) ou ambliopia tóxica apresentam maior risco de toxicidade pelo

cianeto já que são deficientes em rodonase. Deve ser usado com cautela em pacientes com

patologias pulmonares, anemia ou hipovolemia. É classificado como uma droga de risco C

para uso em gestantes. Ele e seus metabólitos são excretados no leite materno.

Diversos estudos usando nitroprussiato de sódio em voluntários sadios já foram

realizados, sem apresentarem intercorrências significativas, atestando um bom perfil de

segurança para esta droga quando adequadamente administrada (Schmetterer et al., 1996,

Dirnberger et al., 1998, Chowdhary et al., 2000, Sarabi & Lind, 2001).

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Como já dito acima, revisão acurada da literatura médica internacional não identificou

nenhum relato de interação medicamentosa do nitroprussiato de sódio com a ketamina,

confirmando o esperado, uma vez que ambas as drogas possuem mecanismos de ação e vias

de metabolização muito diferentes.

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