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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIVIRAISInibidores de DNA-polimerase
Inibidores de transcriptase-reversa Inibidores de proteases
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas – 2012
Classificação dos vírus
Vírus de DNAVírus de DNA
Vírus de RNAVírus de RNA
herpes vírusadenovírusvírus hepatite Bbacteriófagos
retrovírus (HIV)influenza vírusvírus hepatite A, C e Dvírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)raiva vírus
materialgenético
(genoma)DNA ou RNA
envelope
glicoproteínas do envelope
capsídeo
Ciclo de vida de um vírus de DNA
DNA-polimerase viral
Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA
DNA-polimerase viral
Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA
NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
fita de ácidonucléico em
formação
ácidonucléico template
DNApolimerase
pirofosfatoeliminado
MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE
idoxuridina timidina trifluoruridina
ribavirina
aciclovir
valaciclovirpenciclovir fanciclovir
ganciclovir
guanosina
trifosfato de aciclovirespécie ativa
1 2
3 1 – timidina quinase (viral)
2 – timidilato quinase (celular)
3 - timidilato quinase (celular)
BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR
* os círculos representam grupamentos fosfato
ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL
Ciclo de vida de vírus de RNA(especificamente o retrovírus HIV)
Inibidores da transcriptase reversa
Inibidores de protease
Inibidores da adsorção
Inibidores da integrase
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO
análogos de purina
análogos de pirimidinas
Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
NÃO-NUCLEOSÍDICOS
www.nature.com
O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV
Protease do HIV
Aspartil-proteaseEnzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo
Estrutura homodimérica
Aspartil-proteaseEnzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo
Estrutura homodimérica
*a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor
Protease do HIVmecanismo catalítico
1o
2o 3o
4o
5o
6o
7o
8o
*a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico da enzima
estadode transição
INIBIDORES DE PROTEASE
não-hidrolisável
hidrolisável
indinavirIC50 = 0,56 nM
nelfinavirKi = 2,0 nM
EC50 = 0,008-0,02 M
amprenavirIC50 = 12-80 nM
saquinavir (1995)IC50 < 0,4 nM
fosamprenavirINIBIDORES DE PROTEASE
Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001
Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O sítio catalítico é mostrado evidenciando a interação do inibidor com uma molécula de água (ligação de hidrogênio em tracejado vermelho).