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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA E
ENGENHARIA DE MATERIAIS
GENELANE CRUZ SANTANA
CARACTERIZAÇÃO E VIABILIDADE DO USO DE HIDROGÉIS
COMPÓSITOS POLI (ÁLCOOLVINÍLICO)/ATAPULGITA EM
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO
SÃO CRISTÓVÃO
SERGIPE-BRASIL
2012
i
GENELANE CRUZ SANTANA
CARACTERIZAÇÃO E VIABILIDADE DO USO DE HIDROGÉIS
COMPÓSITOS POLI (ÁLCOOLVINÍLICO)/ATAPULGITA EM
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO
ORIENTADOR: LEDJANE SILVA BARRETO
CO-ORIENTADOR: GLÓRIA DE ALMEIDA SOARES
SÃO CRISTÓVÃO, SE-BRASIL
Fevereiro, 2012
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA CENTRAL UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
S232c
Santana, Genelane Cruz Caracterização e viabilidade do uso de hidrogéis compósitos poli
(álcool vinílico)/ Atapulgita em sistemas de liberação de fármaco / Genelane Cruz Santana. – São Cristóvão, 2012.
80f. : il.
Dissertação (Mestrado em Ciência e Engenharia de Materiais) – Núcleo de Pós-Graduação em Ciência e Engenharia de Materiais, Universidade Federal de Sergipe, 2012.
Orientador: Profª. Drª. Ledjane Silva Barreto.
1. Engenharia de materiais. 2. Compósitos. 3. Atapulgita. 4.
Farmacologia. I. Título.
CDU 66.017:615
ii
Aos meus pais, Maria Lúcia Cruz Sant’Ana e Genevaldo Fagundes Sant’Ana, pelos
ensinamentos e por sempre me mostrar o significado de uma família.
iii
“As pessoas às vezes são como as ostras. Tudo o que temos de fazer é esperar, até que
elas entreguem a pérola que trazem no seu interior”.
(A. G. Roemmers, “O Retorno do Jovem Príncipe”).
iv
AGRADECIMENTOS
A Deus por todos os momentos da minha vida e por estar comigo mais uma vez no final
de mais uma etapa;
- A minha família pelo apoio incondicional. Mainha, Painho, Gene, Geninho, Jane, Ane,
Aninha. Amos todos vocês! A mais nova integrante da família Sophia (sobrinha) por
tornar nossas vidas mais felizes.
- A professora e minha orientadora Drª Ledjane Silva Barreto pela oportunidade dada
como aluna de iniciação científica e, hoje, como aluna de mestrado, pelo aprendizado
adquirido durante todo esse tempo.
- A minha co-orientadora professora Drª Glória de Almeida Soares (UFRJ) pela
confiança e acolhimento caloroso em seu laboratório.
- Aos professores do P2CEM pelos ensinamentos, em especial, ao professor Dr Marcelo
Ueki pelos livros. E ao professor Dr Euler Araújo pela paciência, ajuda e compreensão.
-A professora Drª Rossana Thiré (UFRJ) pelo empréstimo do homogeneizador Turrax,
acolhida, preocupação e contribuição dada ao trabalho.
- Ao professor Dr Luís Carlos Pereira (UFRJ) pelos ensinamentos, acolhida e conselhos.
- Aos amigos do laboratório: Resende, David, Michela Gisela, Ana Patrícia, Carlos
Henrique, Eduardo, Yane, Elisiane, Rodrigo pela amizade e apoio.
- À Gabriela, Thalita, Angélica e Cíntya pelos momentos de descontração, conversas,
amizade, conselhos dentro e fora laboratório.
- Às Pós-doutorandas, em especial, a Valdeci e Cristiane Xavier
v
- Aos amigos conquistados durante o curso Charlene, Ivory, Elísio, Micheline, Joice,
Osmir.
- Aos alunos do curso de materiais Carlos Eduardo, Silvando, Thiago e Marcelo pelo
apoio e amizade
- À Cristiane e Silvânio, Ricardo, Érick pela amizade e ajuda
- Aos amigos distantes Renatinha, Ingrid, Mariana, Paula-Gil, Márcia, Fellipe, Gabriela,
Ana Paula, Raquel, Martinha muito obrigada pela acolhida e ajuda na minha passagem
pela UFRJ.
- Às técnicas Shirley e Adriana. As secretárias do P2CEM: Karine, Thaís e Geocelly
pelo suporte.
- Ao P2CEM e a COOPE pela estrutura oferecida para o desenvolvimento do trabalho
- À CAPES pela bolsa concedida e pelo suporte financeiro
vi
Resumo da dissertação apresentado ao P2CEM/UFS como parte dos requisitos
necessários para a obtenção do grau de Mestre em Ciência e Engenharia de Materiais
(M.Sc.).
CARACTERIZAÇÃO E VIABILIDADE DO USO DE HIDROGÉIS
COMPÓSITOS POLI (ÁLCOOLVINÍLICO)/ATAPULGITA EM
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO
Genelane Cruz Santana
Fevereiro/2012
Orientador: Ledjane Silva Barreto
Co-orientadora : Glória de Almeida Soares
Programa de Pós Graduação em Ciência e Engenharia de Materiais
Foram desenvolvidos hidrogéis compósito na forma de filme a base de poli (álcool
vinílico) (PVA) usando a atapulgita acidificada como agente de reticulação. Os
hidrogéis compósitos foram obtidos em solução variando a quantidade de atapulgita
(0,05-2%) na matriz polimérica visando estudar sua influência na cristalinidade, nas
propriedades de intumescimento e na liberação do sulfato de gentamicina. Os materiais
preparados foram caracterizados por DRX, FTIR, DSC. Segundo os dados do DRX a
cristalinidade do polímero não é afetada pela adição da argila, em contrapartida, a
presença da atapulgita altera as temperaturas de fusão e cristalização, comportamento
verificado pelo DSC. De maneira geral, o perfil gráfico do FTIR evidenciou que há
interações entre a atapulgita e o PVA. A cinética de hidratação a 37°C mostrou ser
independente do valor de pH e demostrou obedecer ao mecanismo de difusão fickiana
com valores de n<0,5. Desse modo, a viabilidade dos hidrogéis em sistema de liberação
de fármacos foi avaliada pelo grau de intumescimento e liberação in vitro. Estes dois
aspectos foram dependentes da concentração do fármaco. Assim, apesar de
preliminares, os resultados de liberação do sulfato de gentamicina utilizando hidrogéis
compósito PVA/ atapulgita mostraram-se promissores para uma futura aplicação.
Palavras-chave: hidrogél, atapulgita, hidrogéis compósitos, sistemas de liberação.
vii
Abstract of Thesis presented to P²CEM/UFS as a partial fulfillment of the requirements
for the degree of Master in Materials Science and Engineering (M.Sc.)
CHARACTERIZATION AND VIABILITY OF POLY (VINYL ALCOHOL)/
ATTAPULGITE COMPOSITES HYDROGELS IN DRUG DELIVERY SYSTEM
Genelane Cruz Santana
February/2012
Advisors: Ledjane Silva Barreto
Co-advisor : Glória de Almeida Soares
Department: Materials Science and Engineering
Composites hydrogels were developed in film shape based on poly vinyl alcohol (PVA)
using acidified attapulgite as crosslinking agent. The hydrogel composites were
obtained in solution with amounts of attapulgite ranging from 0.05 to 2% in the
polymer matrix in order to study its influence on the crystallinity, in the swelling
properties and in the release of gentamicin sulphate. The obtained composites were
characterized by XRD, FTIR and DSC. According to XRD data the polymer
crystallinity is not affected by the clay addition, however, the presence of attapulgite
modifies the melting and crystallization temperatures, behavior observed by DSC
measures. In general, graphical profile of FTIR showed that there are interactions
between PVA and attapulgite. The hydration kinetics at 37°C is independent of pH
values and shown to obey the Fickian diffusion mechanism with values of n<0.5. Thus,
the viability of hydrogels in drug delivery systems was evaluated by the swelling degree
and by in vitro release. These two aspects were dependent on the concentration of the
drug. Thus, although preliminaries, the results from release of gentamicin sulphate
using PVA/attapulgite composites hydrogels proved be promising for future application.
Keywords: hydrogel, attapulgite, composites hydrogels, delivery systems.
viii
SUMÁRIO
Sumário....................................................................................................... vi
Lista de Figuras.......................................................................................... viii
Lista de Tabelas.......................................................................................... x
Lista de Símbolos....................................................................................... xi
CAPÍTULO 1
1. Introdução............................................................................................................ 02
1.1 Hidrogéis compósitos em Sistemas de Liberação de Fármaco.................. 08
1.2 Atapulgita..................................................................................................... 13
CAPÍTULO 2
2. Objetivos
2.1. Objetivo Geral............................................................................................ 18
2.2. Objetivos Específicos................................................................................. 18
CAPÍTULO 3
3. Parte Experimental
3.1. Tratamento prévio da Atapulgita................................................................ 20
3.1.1 Preparação dos Hidrogéis Compósitos PVA/Atapulgita............................. 20
3.1.2 Preparação e Caracterização dos Hidrogéis PVA/Atapulgita/SG............... 21
3.2. Caracterização das Amostras...................................................................... 22
CAPÍTULO 4
4. Resultados e Discussões
4.1. Caracterização da Atapulgita....................................................................... 25
4.2 Caracterização dos Hidrogéis Compósitos PVA/Atapulgita....................... 28
4.2.1 Influência da Argila na Cristalinidade do Polímero.................................... 29
4.2.2 Influência da Argila no Comportamento de Intumescimento do 36
ix
Polímero..
4.2.3 Estudo Cinético do Intumescimento dos Hidrogéis Compósitos................ 39
4.3 Caracterização dos Hidrogéis contendo Sulfato de Gentamicina................ 41
4.3.1 Perfil de Liberação do Sulfato de Gentamicina........................................... 44
CAPÍTULO 5
5. Conclusões
5.1. Conclusões................................................................................................... 51
CAPÍTULO 6
6. Trabalho Futuros
6.1. Trabalhos Futuros....................................................................................... 53
CAPÍTULO 7
7. Referências Bibliográficas
7.1. Referências Bibliográficas.......................................................................... 55
x
LISTA DE FIGURAS
Figura 01 Perfis de Liberação Controlada............................................................... 09
Figura 02 Ilustração do Perfil de Liberação Controlada de Ordem Zero............... 10
Figura 03 Ilustração da Estrutura do Sulfato de Gentamicina................................. 12
Figura 04 Ilustração da Estrutura da Atapulgita...................................................... 15
Figure 05 Fluxograma da Preparação dos Hidrogéis compósitos pva/atapulgita.... 20
Figure 06 Fotografia dos filmes preparados em diferentes quantidades de argila.. 21
Figure 07 Difratogramas da (a) atapulgita in natura, (b) atapulgita sedimentada,
(c) quartzo e (d) da atapulgita ácida..................................................... 26
Figura 08 Espectros da (a) atapulgita in natura e (b) da atapulgita ácida............ 27
Figura 09 Difratogramas de Raio X dos hidrogéis contendo diferentes
porcentagem de atapulgita...................................................................... 29
Figura 10 Temperatura de fusão dos hidrogéis contendo diferentes porcentagem
de atapulgita (PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2).................... 30
Figura 11 Temperatura de cristalização dos hidrogéis contendo diferentes
porcentagem de atapulgita(PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2) 31
Figura 12 Ilustração da Estrutura Química do PVA................................................ 32
Figura 13 Espectros dos Hidrogéis contendo Diferentes Porcentagens de
Atapulgita.............................................................................................. 33
Figura 14 Medidas da viscosidade dos Hidrogéis Compósitos............................... 36
Figura 15 Grau de intumenscimento à 37°C dos hidrogéis PVA0 e dos hidrogéis 37
xi
compósitos ( 0,05-2%) com atapulgita. (a) pH_5 e (b) pH_7,4.............
Figura 16
Difratogramas dos hidrogéis (PVA0 e PVA1) e dos hidrogéis
contendo 5mg/ml do SG ( PVA0_5 e PVA1_5) e 40mg/ml (PVA0_40
e PVA1_40..............................................................................................
42
Figura 17
Espectro dos hidrogéis compósitos (PVA0 e PVA1), do sulfato de
gentamicina (SG) e dos hidrogéis contendo 5mg/ml do SG ( PVA0_5
e PVA1_5) e 40mg/ml (PVA0_40 e PVA1_40).....................................
43
Figura 18 Curva de calibração do sal sulfato de gentamicina
(SG)................................................................................................ 45
Figura 19
Bandas de absorção das concentrações utilizadas na construção da
curva de calibração do sulfato de gentamicina em tampão fosfato
salino 7,4.................................................................................................
45
Figura 20
Espectro de absorbância dos filmes ausência ( PVA0 e PVA1) com
pequena presença do sulfato de gentamicina (PVA0_5; PVA1_5;
PVA0_40 e PVA1_40)............................................................................
46
Figura 21
Grau de Intumescimento dos hidrogéis compósitos PVA0; PVA1 e
dos hidrogéis contendo diferentes concentrações de sulfato de
gentamicina (a) PVA0_5 e PVA1_5 e (b) PVA0_40 e PVA1_40..........
47
Figura 22
Perfil de Liberação do Sulfato de Gentamicina a Partir dos Hidrogéis
Contendo 5mg/ml (PVA0_5 PVA1_5) e 40mg/ml (PVA0_40,
PVA1_40)................................................................................................
48
xii
LISTA DE TABELAS
Tabela 01 Composição Química da Atapulgita in natura e após ativação ácida.. 25
Tabela 02 Tamanho de Cristalito dos Hidrogéis de PVA e dos Compósitos....... 30
Tabela 03 Temperaturas de Fusão e Cristalização dos Hidrogéis Compósitos.... 32
Tabela 04 Atribuições das bandas de vibração dos hidrogéis compósitos....... 34
Tabela 05 Medidas da mudança de vibração do grupo acetato nos hidrogéis
compósitos............. 35
Tabela 06 Valor de n em Função da Forma Geométrica do Hidrogel............ 39
Tabela 07 Valores de n para cada Hidrogel nos Diferentes pHs a 37°C......... 40
Tabela 08 Tamanho cristalito dos hidrogéis contendo sulfato de
gentamicina................................................ 42
Tabela 09 Parâmetros Cinéticos do Comportamento de Intumescimento e
Liberação do Sulfato de Gentamicina 48
xiii
LISTA DE SÍMBOLOS E ABREVEATURAS
θ - Ângulo de difração de raios-x.
Β - Largura do pico de difração de raios-x.
λ - Comprimento de onda do raio X
PVA0 - Hidrogel de PVA puro
PVA0,05 - Hidrogel compósito contendo 0,05% de atapulgita
PVA0,5 - Hidrogel compósito contendo 0,5% de atapulgita
PVA1 - Hidrogel compósito contendo 1% de atapulgita
PVA2 - Hidrogel compósito contendo 2% de atapulgita
SG - Sulfato de gentamicina
d - Tamanho de cristalito.
PVA0_5 - Hidrogel PVA puro contendo 5mg/mL de sulfato de
gentamicina
PVA1_5 - Hidrogel compósito PVA com 1% de atapulgita contendo
5mg/mL de sulfato de gentamicina
PVA0_40 - Hidrogel PVA puro contendo 40mg/mL de sulfato de
gentamicina
PVA1_40
- Hidrogel compósito PVA com 1% de atapulgita contendo
40mg/mL de sulfato de gentamicina
GI Grau de intumescimento
n - Expoente de difusão
K - Constante de difusão
-
INTRODUÇÃO
- 2 -
1- INTRODUÇÃO
A busca por sistemas terapêuticos capazes de modificar de forma satisfatória a
cinética e o local de liberação de um fármaco, em relação às formas farmacêuticas
convencionais, é de grande interesse na área biomédica. Nos sistemas convencionais
grande parte dos fármacos é liberada logo após a administração, causando elevação do
nível do mesmo no organismo, caindo rapidamente após algum tempo. Desta forma, os
sistemas de liberação controlada de fármacos primam pela segurança, eficácia e
confiabilidade da terapia (VISERAS et al., 2007 e SINGH et al., 2010).
Entre os sistemas de liberação de fármacos utilizados na indústria farmacêutica
(lipossomas, bombas osmóticas, sistemas transdérmicos, pró-fármacos) destacam-se os
sistemas poliméricos hidrofílicos. Estes, pela sua variedade, versatilidade e propriedades
são a classe de materiais mais investigada no desenvolvimento de tais sistemas. O
requisito fundamental para que os materiais poliméricos possam ser utilizados na
preparação de um sistema de liberação de fármaco é que seus produtos de degradação
não sejam tóxicos apresentando boa biocompatibilidade, pelo menos nos tecidos que
irão ter contado direto (LOPES et al., 2005, DIAS et al., 2011, WOKOVICH et al.,
2006).
Por definição, hidrogéis são cadeias poliméricas tridimensionais hidrofílicas que
podem absorver grande quantidade de água ou fluidos biológicos sem se dissolver,
mantendo uma estrutura tridimensional distinta. A sua solubilidade em água depende do
equilíbrio entre os grupos funcionais e conteúdo das unidades de repetição, bem como
sua disposição em estruturas de homopolímero ou copolímero. Os principais
responsáveis por este comportamento são os grupos –OH, -CONH,-, -CONH2, -SO3H e
-COOH presentes em sua estrutura os quais classificam os polímeros em neutros ou
iônicos (HAMIDI et al., 2008, HOFFMAN et al., 2002).
Os hidrogéis são biomateriais projetados para uso no corpo humano,
apresentando-se numa ampla variedade de formas físicas, as quais incluem
micropartículas, nanopartículas e filmes. (HOFFMAN et al., 2002, KOHANE et al.,
2008).
- 3 -
Em adição às propriedades citadas, as pesquisas atualmente estão sendo
direcionadas para o desenvolvimento de hidrogéis que alteram suas propriedades e
estruturas em resposta aos meios biológicos e fisiológicos, isto é, hidrogéis que possam
exibir mudanças nas propriedades de intumescimento devido ao pH externo,
temperatura, força iônica ou radiação eletromagnética (HAMIDI et al., 2008, SIVUDU
et al., 2009).
Esses hidrogéis, dependendo de sua origem podem ser classificados como:
naturais (polissacarídeos, proteínas, polipepitídeos polinucleotídeos, e polisilicatos),
semissintéticos (compreende os polímeros naturais modificados quimicamente) e
sintéticos (polietileno glicol, PVA) (CHIELLINI et al., 2003).
De acordo com o método de preparo, os hidrogéis podem ser quimicamente
estáveis ou degradarem e dissolverem. Esta estabilidade depende da densidade de
reticulação, ou seja, da quantidade de ligações formadas entre cadeias, a qual pode ser
classificada em dois tipos:
Química: Envolve a formação de ligações de caráter irreversível. De
acordo com a concentração de alguns reticulantes químicos, esses
materiais podem produzir compostos tóxicos, sendo seu uso inviável na
preparação de biomateriais. Um dos reticulantes químicos mais utilizados
é o glutaraldeído (FUNDUEANU et al., 2010, KOWON et al., 2008).
Física: A integridade da rede polimérica é mantida pelo emaranhamento
molecular e/ou forças de interações secundárias (ligações de hidrogênio,
domínios cristalizado, dentre outros). Um dos métodos mais utilizados
para reticular hidrogéis fisicamente é a criogelificação que consiste em
submeter o gel a diversos ciclos de congelamento e descongelamento
para formação de cristalitos. (PEPPAS et al., 2000, FUNDUEANU et al.,
2010).
Dentre os numerosos polímeros capazes de formar hidrogéis, o poli (álcool
vinílico) (PVA) recebe notável atenção, pois é um polímero sintético hidrofílico com
excelentes propriedades em formar filmes. Apresenta uma estrutura química
- 4 -
relativamente simples com grupos hidroxilas laterais. É produzido pela polimerização
do acetato vinílico para poli (acetato vinílico) (PVAc), seguido pela hidrólise do PVAc
para PVA. Esta reação não é completa, o que resulta em polímero com diferentes graus
de hidrólise. O PVA comercial está disponível nas classes altamente hidrolisada (grau
de hidrólise superior a 98,5%) e parcialmente hidrolisada (grau de hidrólise 80,0-98,5%)
(OLIVEIRA 2010, MANSUR et al., 2008, YANG et al., 2011).
Os hidrogéis de PVA possuem interessantes propriedades como, por exemplo,
boa resistência química, processabilidade, biocompatibilidade, não toxicidade,
facilidade de modificação química e biodegradabilidade, as quais desempenham um
papel importante no design de produtos farmacêuticos e dispositivos biomédicos. Sua
principal desvantagem esta relacionada às insuficientes propriedades mecânicas após
intumescimento (KIM et al., 2008, ZHANG et al., 2010, STAMMEN et al., 2001).
Atualmente, hidrogéis de PVA são sistemas utilizados efetivamente em
liberação de fármacos. Sua estrutura porosa permite o armazenamento do fármaco na
matriz de hidrogel, esta quando em contato com água ou fluidos biológicos incha e
libera o fármaco para o meio. Esta liberação pode ser controlada por fatores físico-
químicos do organismo como pH, temperatura e força iônica (FU et al., 2010,
HOFFMAN et al., 2002 e BIRGIT et al., 2010).
No entanto, assim como em muitos outros sistemas de liberação controlada de
fármaco, um efeito burst (liberação inicial explosiva) é observado. Este comportamento
é economicamente inviável, pois o fármaco é liberado rapidamente durante a fase
inicial, e desse modo não tem efeito terapêutico, reduzindo, assim, a longevidade do
sistema. De acordo com pesquisas, esse efeito pode ser minimizado ajustando o grau de
reticulação, o qual além de reduzir os poros minimizando a liberação rápida, permite a
difusão livre de água através da rede polimérica sem dissolução, aumentando sua
resistência mecânica (CHEN et al., 2009 e WANG et al., 2010, WU et al., 2008,
KENAWY et al., 2010).
Atualmente, a efetividade da reticulação em hidrogéis tem sido realizada por
nanoargilas. Estas despertam grande interesse na investigação científica e aplicação
industrial, uma vez inserida na matriz polimérica, o compósito resultante apresenta
excelentes propriedades mecânicas, alta capacidade de absorção de água e
biocompatibilidade. Este tipo de interação pode influenciar a dinâmica molecular do
- 5 -
polímero, resultando em alterações significativas no seu comportamento térmico e/ou
mecânico. (KUMAR et al., 2009, SALAHUDDIN et al., 2010, PAN et al., 2007).
HARAGUHI (2007) preparou hidrogéis nanocompósitos de isopropilacrilamida
contendo laponita sem qualquer reticulação química. As camadas esfoliadas da laponita
agiram como reticuladores multifuncionais pelo ancoramento das nanoargilas nas
cadeias poliméricas, o que favoreceu a melhora simultânea da transparência, do grau de
intumescimento e das propriedades mecânicas.
XIANG et al. (2006) prepararam hidrogel nanocompósito poli (2-hidroxietil
metacrilato-co-poli (etileno glicol) éter metil metacrilato ácido metacrílico-co-)/
atapulgita, na qual as nanofíbras da atapulgita agiram como reticulante. Os resultados
mostraram que o comportamento de intumescimento reduz com o aumento da
quantidade de argila. Isto é parcialmente devido ao fato do aumento da densidade de
reticulação dos hidrogéis com o aumento da quantidade de argila. Comportamento
similar foi encontrado por PARANHOS et al. (2009) na preparação de hidrogéis
nanocompósitos PVA/sepiolita, no qual as partículas da argila altamente dispersas na
matriz polimérica reduziram o grau de intumescimento.
LI et al. (2009) investigaram a influência da quantidade da argila laponita no
comportamento de intumescimento de hidrogéis nanocompósitos com a matriz de
poliacrilamida. Os resultados mostraram que para teores de argila inferior a 10% em
peso, o intumescimento aumenta significativamente com o aumento da argila e variação
do pH. De acordo com eles, dois fatores foram considerados: a hidrólise do polímero e
os grupos aniônicos da superfície da argila. Comportamento similar ao intumescimento
foi verificado por CHEN et al., 2009 na presença de diferentes argilas em
isopropilacrilamida. Os resultados mostraram que a argila funcionou como excelente
reticulador multifuncional na matriz.
CAN et al. (2007) observaram que o comportamento de intumescimento dos
hidrogéis nanocompósitos baseados em poliacrilamida, poli(N-N, dimetilacrilamida) e
poli(N-isoproprilacrilamida) como polímeros hidrofíficos e a laponita como nanocarga
apresentaram comportamento incomum em água. Ao intumescer, os hidrogéis atingiram
rapidamente o máximo de intumescimento e após um dia, há uma redução para este
comportamento, seguindo uma tendência ao equilíbrio. De acordo com HARAGUCHI
- 6 -
(2007), este fenômeno é explicado pelo rearranjo das cadeias poliméricas emaranhadas
e das partículas de argila durante o curso de intumescimento.
A interação entre argilas e matriz polimérica também pode favorecer a nucleação
e o crescimento de cristais. Isso ocorre porque a superfície da argila estabiliza a fase
cristalina do polímero, o que acarreta melhora das propriedades mecânicas e térmicas
em relação ao polímero não carregado. Quanto maior a área superficial da carga
inorgânica, maior a quantidade de sítios para nucleação de cristalitos (YANG et al.,
2006, HOMMINGA et al.,2006).
Em seu estudo SHENG et al. (2005) mostraram que a presença da atapulgita não
afetou a estrutura cristalina do polímero polipropileno. No entanto, os resultados de
DSC mostram que a adição de pequena quantidade de argila na matriz aumentou a
temperatura de cristalização nanocompósito. E, de acordo com os resultados, a
atapulgita atuou como agente de nucleação eficiente para a cristalização da matriz de
polipropileno.
A literatura mostra que a incorporação de determinadas argilas não afeta as
propriedades de biocompatibilidade da matriz polimérica. KOKABI et al. (2007)
estudaram o efeito da quantidade de argila modificada com sal quaternário de amônio
nas propriedades intumescimento, físicas e mecânicas do hidrogel de PVA para
aplicação em curativos. De acordo com os resultados, os hidrogéis nanocompósito
mostraram excelentes propriedades físicas e, baseados em medições intumescimento,
exibiram alta capacidade de absorção de líquidos atendendo a alguns dos requisitos
essenciais de um curativo ideal, tais como: criar e manter o ambiente úmido, proteger a
ferida de infecções secundárias, absorver fluidos e exsudatos da ferida, reduzir a
superfície necrosada da ferida, prevenir o ressecamento da ferida, estimular fatores de
crescimento, e também ser elástico, higiênico e biocompatível.
ZHANG et al. (2006) prepararam um novo compósito superabsorvente
poliacrilamida/atapulgita modificada com sal quaternário de amônio brometo de
hexadeciltrimetilamônio. Os resultados mostraram que a alta absorção de água do
compósito foi melhorada pela adição de pequena quantidade de atapulgita.
Dessa forma, nanocompósitos polímero/argila são formados pela dispersão
nanométrica de silicato da argila (usualmente menor que 5%) em polímeros. No entanto,
para alcançar melhores propriedades, a formação desses materiais não é realizada pela
- 7 -
mera incorporação das nanoargilas na matriz polimérica, mas deve-se garantir que a
mesma esteja dispersa homogeneamente na matriz polimérica. No entanto, dispersar as
camadas de argilas homogeneamente em matriz polimérica é, atualmente, um grande
desafio na pesquisa e no desenvolvimento desses materiais, pois as partículas de argila
possuem forte tendência a se aglomerar. Essa aglomeração reduz a interação entre a
nanocarga e o polímero, este fato se reflete na perda de propriedades térmicas,
mecânicas, optica e de intumescimento (HARAGUCHI et al., 2007, WANG et al.,
2005, FU et al., 2010, SALAHUDDIN et al., 2010; WANG et al., 2011).
A afinidade química reduzida entre as cargas inorgânicas (natureza hidrofílica) e
o polímero (hidrfóbico) é um aspecto importante a considerar na preparação de
nanocompósitos. Pesquisas mostram que a compatibilidade das cargas com a matriz
polimérica pode ser melhorada através da modificação química superficial das
partículas de argila. Dentre as modificações destacam-se:
Organofilização: é uma reação troca de íons por sais quaternários de
amônio dando caráter hidrofóbico a superfície da argila
pilarização: obtida através da introdução de compostos químicos que
funcionam como pilares de dimensão molecular entre as lamelas da
argila, mantendo-as afastadas e dando origem aos microporos
adsorção física: consiste na adsorção de partículas a superfície da argila
reações com ácidos: esta reação visa substitui o Na+ ou o Ca
2+
interlamelares por H+, dissolver algumas impurezas presentes na argila
(FOLETTO et al., 2001, SILVA 2011, OLIVEIRA 2010), dentre outros.
PAN et al. (2007) prepararam nanocompósito poliuretano/atapulgita dispersando
a atapulgita em solução de ácido clorídrico 0.15 mol/L. Os resultados mostraram que a
estabilidade térmica do nanocompósito aumentou com o aumento da quantidade de
atapulgita. A resistência a tração das amostras foram significativamente melhorados
pela adição da atapulgita, de 16.8MPa para o poliuretano puro para 56.6MPa para o
nanocompósito. LI et al., 2011 também avaliaram as propriedades mecânicas do
nanocompósito poliuretano/atapulgita modificada com sal quaternário de amônio e, de
acordo com seus resultados, a incorporação de 1,5% de atapulgita modificada elevou a
resistência a tração do poliuretano puro de 16,8MPa para 52,9MPa. Este resultado pode
- 8 -
ser indicativo da distribuição homogênea e a forte adesão interfacial entre a atapulgita
modificada e a matriz polimérica.
1.1. HIDROGÉIS COMPÓSITOS EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE
FÁRMACO
Hidrogéis compósitos despertam atenção em sistemas de liberação de fármacos
porque podem melhorar as propriedades físico-químicas mencionadas anteriormente
como também fornecer uma liberação mais lenta e contínua do fármaco em comparação
aos polímeros puros (WANG et al., 2009).
Dessa maneira, a liberação controlada de fármacos é utilizada para alcançar:
(1) concentração constante de compostos terapeuticamente ativo no sangue com
variações mínimas,
(2) taxa de liberação previsível e reprodutível por um longo período de tempo,
(3) proteção dos compostos bioativos;
(4) eliminação dos efeitos colaterais, resíduos de drogas e doses freqüentes;
(5) terapia otimizada;
(6) solução do problema de estabilidade de drogas.
Cinco perfis de liberação controlada que são altamente desejáveis são mostrados na
Figura 01 (BAJPAI et al., 2008).
- 9 -
Figura 01: Perfis de liberação controlada (BAJPAI et al., 2008).
Perfil I: Liberação retardada;
Perfil II: liberação constante ou de ordem zero. Polímeros sintéticos ou
bombas de liberação fármacos a uma taxa constante, em que a
concentração do fármaco na corrente sanguínea é mantida em um nível
ideal dentro da eficácia terapêutica (Figura 02);
Perfil III: liberação retardada de substânciais seguida por uma liberação
constante do agente ativo. Tais sistemas são mais úteis para na liberação
de fármacos em algum período durante a noite;
Perfil IV: Atraso seguido de um pulso firme de liberação da droga;
Perfil V: pulsos múltiplos em períodos especificados.
Nos sistemas convencionais, a concentração do fármaco na corrente sanguínea
segue o perfil mostrado na figura 02, em que a concentração do fármaco na corrente
sanguínea apresenta um aumento, atinge um pico máximo e então declina (linha
pontilhada), sendo necessária uma nova dosagem para retornar a faixa terapêutica (linha
Tempo
T
a
x
a
- 10 -
tracejada). Na liberação controlada busca-se o desenvolvimento de um mantenha a
concentração do fármaco na corrente sanguínea dentro da faixa terapêutica, por um
tempo prolongado, utilizando uma única dosagem (linha contínua). Em um sistema
ideal deseja-se que a concentração do fármaco na corrente sanguínea seja mantida entre
aquela mínima efetiva (CME) e a concentração mínima tóxica (CMT) (SADAHIRA
2007, RODRIGUES 2006)
Figura 02: ilustração do perfil de liberação controlada de ordem zero (BAJPAI
et al., 2008).
Nos sistemas de liberação controlada de fármacos (SLC) de hidrogéis, o fármaco
encontra-se homogeneamente disperso na matriz polimérica ou adsorvido na superfície
desta, e sua liberação pode ser classificada em três grandes categorias de acordo com o
mecanismo que governa a liberação do fármaco: sistema controlado por difusão, por
ação química e pela ativação do solvente. Este último pode ser controlado pela pressão
Conc.
do
fárma
co no
organ
ismo
CMT: concentração máxima tóxica
CME: concentração mínima eficiente
Tempo de ação desejado
CME
CMT Dose controlada
Dose única
Dose repetida
Faixa
terapêutica
- 11 -
osmótica ou pelo intumescimento, o qual exerce efeito pronunciado na cinética de
liberação do fármaco incorporado (HOFFMAN, 2002, BAJPAI et al., 2008,
RODRIGUES 2006).
Dessa forma, a cinética de liberação em hidrogéis pode ser classificada em três
tipos diferentes de acordo com as taxas relativas de difusão e relaxamento do polímero
(AOUDA 2009, SINGH et al., 2007).
Difusão Fickiana: quando a taxa de difusão é muito menor do que o
relaxamento das cadeias poliméricas.
Caso II: ocorre quando o processo de difusão é muito mais rápido quando
comparado à relaxação das cadeias poliméricas;
Difusão não-Fickiana ou anômalo: Descrevem os casos onde as taxas de
difusão e de relaxação são comparáveis. (PARANHOS 2007).
De acordo com a primeira lei de Fick, o comportamento de difusão controlada é
o mais aplicado para descrever a liberação do fármaco a partir de hidrogéis. A primeira
Lei de Fick define que a velocidade de difusão (Js) é diretamente proporcional ao
gradiente de concentração (ΔCs) e inversamente proporcional à distância (Δx). Assim,
uma substância irá se difundir mais rapidamente quando o gradiente de concentração for
mais significativo, ou quando o coeficiente de difusão (Ds) é aumentado (CALLISTER
2002), equação 01.
) Equação 01
A difusão de drogas a partir de uma matriz de hidrogel é
dependente do tamanho do poro da matriz, que, por sua vez, é afetada por vários
parâmetros, incluindo, principalmente, a grau de reticulação, a estrutura química dos
monômeros, e, quando aplicável, do tipo e da intensidade dos estímulos externos.
(WANG et al., 2010, SINGH et al., 2007).
- 12 -
WANG et al. (2009) prepararam uma série de hidrogéis compósitos de
quitosana-ɤ -poli ácido acrílico/atapulgita/alginato de sódio como sistema de
liberaçãode fármaco. Os resultados mostraram que o hidrogel compósito possui rápida
resposta a mudança de pH e que, a taxa de liberação do fármaco foi reduzida com a
presença da atapulgita.
ZHANG et al. (2010) estudaram o efeito da quantidade de vermiculita nos
hidrogéis compósitos para liberação diclofenaco de potássio (DP). Os resultados
mostraram que o aumento da quantidade de vermiculita ( ≥10% em peso) diminui a
capacidade de intumescimento e prolonga a taxa de liberação do diclofenaco de
potássio.
Dentre os fármacos utilizados no processo de liberação o sulfato de gentamicina
é um dos mais utilizados devido seu amplo espectro de ação, Figura 03.
Figura 03: Ilustração da estrutura da gentamicina (Santos 2008).
A gentamicina pertence à classe de antibióticos aminoglicosídeos e é usado para
o tratamento de infecções graves, tais como: infecções respiratória, urinária, cutânea e
óssea, causadas principalmente por bactérias. A gentamicina existe na forma de sais de
sulfato, apresentando-se como um pó branco ou quase branco, higroscópico. É
facilmente solúvel em água, moderadamente solúvel em metanol, etanol e acetona, e
praticamente insolúvel em benzeno e hidrocarbonetos halogenados (MOHAMMAD et
al., 2004, CHAISRI et al., 2011, CHANGEZ et al., 2003, CHI-HWA et al., 2005).
Devido ao seu amplo espectro e por ser, ao contrário de muitos antibióticos,
estável em altas temperaturas, é mais comumente utilizada na incorporação em cimento
ósseo acrílico (CABANILLAS et al., 2000, AZI et al., 2010, COOMBES et al.,
2006).
- 13 -
Por outro lado, o emprego do sulfato de gentamicina pode ser vantajoso em
materiais curativos a base de hidrogéis para queimaduras, uma vez que estes, como
material curativo, pode criar um ambiente úmido, liberar substâncias terapêuticas para
feridas exsudativas. Devido a sua flexibilidade, adesão controlada ao redor do tecido,
permeabilidade a gás, facilidade de aplicação e remoção, capacidade de absorver os
líquidos da área afetada, minimiza o crescimento bacteriano proprocionando assim o
alívio da dor, o que consequentemente, acelera o processo de cicatrização (KOKABI et
al., 2007, LOHAKAN et al., 2010, DIAS et al., 2011).
Como mencionado anteriormente, diferentes tipos de cargas nanométricas,
incluindo as nanoargilas, são utilizadas para reforçar hidrogéis para liberação de
fármaco. A atapulgita, devido à sua morfologia estrutural, composição química
intrínseca e elevada área superficial, tem recebido considerável atenção, pois pode agir
como reticulador físico de polímeros hidrofílicos em solução, permitindo assim, a
difusão de água através da rede polimérica, retardando a liberação inicial do fármaco
(YANG et al., 2006, CHEN et al., 2009 e WANG et al., 2010).
1.2. ATAPULGITA
Nanopartículas são partículas cujas dimensões (uma ou mais) são inferiores a
100 nm. As partículas que são caracterizadas por apenas uma dimensão na escala
nanométrica são denominadas de nanocamadas/nanofolhas, a este grupo estão inseridas
as argilas. (KUMAR et al., 2009).
Argilas são comumente definidas como materiais naturais, terrosos, de
granulação fina que, quando umedecidos com água, apresentam plasticidade. É
constituída essencialmente por minerais argilosos cristalinos, mas podem conter
também minerais que não são considerados minerais argilosos (quartzo, calcita,
dolomita e outros) e matéria orgânica. Os minerais argilosos cristalinos recebem o nome
de argilominerais, os quais são silicatos hidratados de Al, Fe e Mg, com estruturas
cristalinas laminar ou fibrosa constituída por folhas contínuas de tetraedros SiO4
ordenados de forma hexagonal, condensados com folhas octaédricas de hidróxidos de
metais tri e divalentes (TEIXEIRA NETO et al., 2009, COELHO et al., 2007 e SILVA
et al., 2010).
- 14 -
Os diferentes tipos de argilominerais são definidos de acordo com o número e a
proporção de folhas em uma camada estrutural, com as substituições de cátions
existentes nos octaedros e tetraedros e com a carga resultante das camadas. Os
argilominerais podem ser classificados em duas estruturas: camadas 1:1; camadas 2:1.
Estas se referem ao número de camadas de tetraedros de SiO4 e de octaedros de
Al2(OH)6 ou Mg(OH)4, respectivamente, que entram na constituição da cela unitária da
estrutura cristalina do argilomineral. Nas estruturas 1:1, estão os grupos: da caulinita;
das serpentinas. Nas estruturas 2:1 estão os grupos: do talco-pirofilita; das micas; das
esmectitas; das vermiculitas; das cloritas; da paligorsquita (atapulgita) – sepiolita.
(COELHO et al., 2007, YANG et al., 2011).
Atapulgita é um aluminosilicato de magnésio hidratado com uma estrutura
cristalina tridimensional e uma morfologia fibrosa. A fórmula de cela unitária cristalina
é: Mg10Si10O40(OH)4.(OH2)8.8H2O, onde, tal como na sepiolita, OH2 representa água
estrutural e H2O água preenchendo os microcanais fibrosos do argilomineral, sua
estrutura é estudada por Bradley no início de 1940 e está representado na Figura 04
(ZHANG et al., 2006 e COELHO et al., 2007).
Pertence à família dos filossilicatos 2:1, do grupo paligorsquita – sepiolita, no
qual as folhas tetraédricas de sílica são periodicamente invertidas com relação à base
tetraédrica. Esta inversão acarreta a formação dos canais, os quais contem cátions
trocáveis e moléculas de águas. A água pode ser perdida pelo processo de desidratação,
liberando os canais e fazendo com que apresentem excelentes propriedades adsorventes.
Por ser um material natural, seus canais podem estar preenchido por impurezas,
tais como quartzo e dolomita. Estas podem ser removidas de sua estrutura por processo
de sedimentação e tratamento ácido aumentando assim sua capacidade de adsorção
(OLIVEIRA 2010)
- 15 -
Figura 04: Ilustração da estrutura da atapulgita (BENVINDO et al., 2004).
Na estrutura deste aluminosilicato, o magnésio e o ferro podem substituir o
alumínio total ou parcialmente. Devido estas substituições, um excesso de cargas
negativas é gerado, produzindo um desequilíbrio de cargas, as quais são neutralizadas
por cátions de compensação (Ca2+
e Na+) atraídos à superfície do mineral. Decorrente
de Na+ e Ca
2+ serem hidratados na presença de água, a superfície do argilomineral é
hidrofílica (ROMERO-GARCIA et al., 2006, BILGIC 2005, OLIVEIRA 2010).
A capacidade de troca catiônica da atapulgita varia entre 20 e 50 miliequivalente
por 100 g, o que não pode ser comparada com a esmectita, no entanto é maior do que a
caulinita. Sua área de superfície específica é cerca de 200 m2/g (BENVINDO et al.,
2004).
Devido as suas características estruturais, a atapulgita tem sido usada como
adsorvente (FROST et al., 2010, YANG et al., 2011), em perfuração de poço de
petróleo, formulações farmacêuticas (WANG et al. 2009) e carga em polímeros (CHEN
et al., 2007).
- 16 -
Assim, o presente trabalho propõe a obtenção de hidrogel compósito
PVA/atapulgita, no qual as fibras da nanoargila possam atuar como agente de
reticulação física na matriz de PVA viabilizando seu uso sistema de liberação
controlada do sulfato de gentamicina.
OBJETIVOS
- 18 -
2. OBJETIVOS
2.1- GERAL
Caracterizar e avaliar a viabilidade do uso de hidrogéis compósitos
PVA/atapulgita como sistema de liberação de fármaco.
2.2- ESPECÍFICOS
Tratar e caracterizar a atapulgita;
Preparar e caracterizar hidrogéis compósitos PVA/atapulgita;
Avaliar a influência da porcentagem da atapulgita no processo de
intumescimento dos hidrogéis compósitos PVA/atapulgita;
Preparar e caracterizar hidrogéis compósitos PVA/atapulgita contendo sulfato de
gentamicina;
Verificar o comportamento de intumescimento e o perfil de liberação do sulfato
de gentamicina a partir dos compósitos PVA/atapulgita.
PARTE EXPERIMENTAL
- 20 -
3. PARTE EXPERIMENTAL
3.1. TRATAMENTO PRÉVIO DA ATAPULGITA
A atapulgita in natura originária do Piauí foi submetida ao processo de
sedimentação e 1g da fração fina tratada com ácido sulfúrico 5 mol/L durante 1h a
70°C±10°C sob agitação magnética. Posteriormente foi filtrada e lavada com água
destilada até pH neutro.
3.1.1. PREPARAÇÃO DOS HIDROGÉIS COMPÓSITOS
PVA/ATAPULGITA
Na preparação dos hidrogéis foi utilizado o poli (álcool vinílico) (PVA),
adquirido da Sigma Aldrich, que apresenta massa molecular ponderal Mw = 85000 –
124000 g/mol e possui um grau de hidrólise 98-99%. Após a ativação ácida da
atapulgita, os hidrogéis compósitos contendo, em relação a massa do polímero, 0; 0,05;
0,5; 1 e 2 % de uma dispersão de atapulgita em 10 mL de água destilada foram
preparados utilizando o homogeneizador Ultra turrax T 25. Os filmes foram obtidos a
partir da dissolução do PVA (10% m/v) em banho maria a 80°C. Após a adição da
atapulgita, o sistema foi mantido em agitação por 1h a 9.000 rpm. Após este tempo, a
mistura foi levada ao banho no ultrassom por mais 1h para remoção de bolhas. Por fim a
suspensão foi vertida e, com ajuda de um espaçador, espalhada em placa de vidro e seco
a temperatura ambiente por 24h. (Figura 05).
Figura 05: fluxograma da preparação dos hidrogéis compósitos pva/atapulgita.
Dissolução do PVA 80°C
Dispersão da atapulgita (1:30h
Turrax)
Banho ultra som (1h)
Vertida em placa de vidro
Secagem em temperatura ambiente por
24h
Filmes- Hidrogéis
- 21 -
As amostras foram obtidas em formato de filme com espessura média 0,110 mm
e denominadas em relação à porcentagem de argilas adicionada, sendo PVA 0 (PVA
puro); PVA 0,05 (PVA com 0,05% de atapulgita); PVA 0,5 (PVA com 0,5% de
atapulgita); PVA 1 (PVA com 1% de atapulgita) e PVA 2% (PVA com 2% de
atapulgita) Figura 06.
Figura 06: Fotografia dos filmes preparados em diferentes quantidades de argila.
Os filmes de hidrogéis compósitos pva/atapulgita de acordo com a figura 06
mostram-se transparentes a olho nu para qualquer porcentagem de argila adicionada.
3.1.2-PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DOS HIDROGÉIS
PVA/ATAPULGITA CONTENDO SULFATO DE GENTAMICINA.
Os hidrogéis contendo sulfato de gentamicina foram preparados como descritos
no item 3.1.1. Para o hidrogel PVA0 a adição do sulfato de gentamicina (5mg/ml ou
40mg/ml) foi realizada após a dissolução do PVA e, procedimento similar foi feito para
o hidrogel compósito PVA1, no entanto, a adição do SG foi logo após a adição da
atapulgita. As amostras foram denominadas como PVA0_5 e PVA1_5 para os hidrogéis
contendo 5mg/ml de sulfato de gentamicina. PVA0_40 e PVA1_40 para os hidrogéis
contendo 40mg/ml. Estas concentrações foram escolhidas, pois já são utilizadas em
medicamentos (solução injetável e pomadas) contendo o sulfato de gentamicina.
PVA 0 PVA 0,05 PVA 0,5 PVA 1 PVA 2
- 22 -
3.2 – CARACTERIZAÇÕES
3.2.1- FLOUROSRÊNCIA DE RAIO X (FRX)
As análises foram realizadas por um espectrofotômetro de Fluorescência de
Raios X por Energia Dispersiva Modelo SHIMADZU 720, localizado no Instituto
Tecnológico e de Pesquisas do Estado de Sergipe (ITPS)
3.2.2- DIFRAÇÃO DE RAIO X (DRX)
Os difratogramas de raio X das amostras foram obtidos utilizando um
difratômetro da Shimadzu, modelo DRX 6000, operando em modo de varredura, com
radiação CuKa (λ = 1,54056 Å) e filtro de níquel com voltagem de 40 kV e corrente de
40 mA, velocidade de varredura 2º/mim, em passo de 0,02°. Para a caracterização das
argila tratada com ácido sulfúrico foi utilizado um intervalo de 2θ (5 - 40º) e para os
hidrogéis de PVA puro e para os compósitos 2θ (5 - 50º).
3.2.3- ESPECTROSCOPIA NO INFRAVERMELHO COM
TRANSFORMADA DE FOURIER (FTIR)
As caracterizações por espectroscopia vibracional foi realizada em um
espectrofotômetro FT-IR da Perin Elmer spectrum100. Análise foi realizada no módulo
de reflectância difusa com 32 escaneamentos e 4cm-1
de 4000 a 550cm-1
.
3.2.4- CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA (DSC)
As análises foram feitas em duplicata, realizadas em um DSC Netzsch, modelo
200f3 em atmosfera de nitrogênio. Foi realizado um primeiro aquecimento de 40°C até
150°C, a uma taxa de 10°C/min para eliminar o histórico térmico da amostra. Seguido
de refriamento sem controle da taxa. Um segundo aquecimento foi realizado até 240°C
- 23 -
a uma taxa de 10°C. A partir desta segunda curva de aquecimento, foram obtidas as
temperaturas de fusão (Tm) e de cristalização (Tc), sendo os valores numéricos obtidos
para cada temperatura a média entre duas medidas.
3.2.5- MEDIDAS DE VISCOSIDADE
A medida da viscosidade das amostras foi realizada em Viscometer Brookfield
modelo: DV-II PRO, a 100 rpm em uma temperatura de 24°C.
3.2.6- GRAU DE INTUMESCIMENTO (GI)
Os testes de intumescimento dos hidrogéis foram feitos em triplicata a 37°C em
solução tampão pH (5 e 7,4) de concentração 0,1mol/L Na2HPO4 e NaH2PO4. Os
filmes foram devidamente pesados com valores de massa constante 10mg e, em
seguida, colocados em béqueres com 20 mL de tampão. Em intervalos regulares (5min,
10min, 15min, 30min, 60min, 120min, 180min, 1440min e 2880min) as amostras foram
removidas da solução, o excesso de água era removido com ajuda do papel filtro e
pesado novamente. O grau de intumescimento (GI) foi calculado de acordo com a
equação 2: Grau de intumescimento (GI) = ((Mi - Ms) / Ms) x 100, onde Mi e Ms
correspondem à massa do hidrogel inchado em um tempo t e a massa do hidrogel seco,
respectivamente.
Para os hidrogéis contendo o sulfato de gentamicina, simultaneamente ao teste
de intumescimento em solução tampão (pH 7,4), em cada intervalo estabelecido ( 5, 15,
30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 e 600 min), 3 ml da solução eram coletadas
para quantificar a liberação de sulfato de gentamicina usando espectroscopia no
ultravioleta (UV-Vis, Lambda 25, Perkin Elmer, EUA) em comprimento de onda fixo
249nm. Uma curva analítica de calibração foi construída para determinar a concentração
liberada de sulfato de gentamicina.
RESULTADOS E DISCUSSÕES
- 25 -
4 – RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1- CARACTERIZAÇÃO DA ATAPULGITA
A composição química da atapulgita in natura e ácida foi investigada através de
fluorescência de raio X e os resultados encontrados estão apresentados na Tabela 01
Tabela 01: Composição química (%massa) da atapulgita in natura e
após ativação ácida.
In natura (%) Ácida (%)
SiO2 56.123 67.692
MgO 15.324 14.854
Al2O3 13.342 8.566
CaO 7.323 4.979
Fe2O3 5.408 1.582
K2O 1.063 1.052
TiO2 0.780 0.939
MnO 0.391 0.172
BaO 0.181 0.115
ZrO2 0.022 0.028
Rb2O 0.015 0.009
ZnO 0.012 0.007
Y2O3 0.008 0.002
SrO 0.007 0.002
Nos difratogramas de raio X (Figura 05) observa-se que os picos em 2θ = 8,6°,
14,03°, 16,57° e 26,98° correspondem aos planos primários de difração (1 1 0), (2 0 0),
(0 4 0) e (4 0 0) da atapulgita, respectivamente. O pico de difração observado em 2θ =
8,6° característico da atapulgita é atribuído ao plano primário da face do cristal. Estes
picos de difração também foram encontradas nos trabalhos de WANG et al., 2005 e
YANG et al., 2006. Observa-se que o quartzo foi a principal impureza presente na
atapulgita in natura, removida parcialmente pelo processo de sedimentação (redução
dos picos em 2θ = 20,93° e 26,98°).
Após ativação ácida, não é verificada a fase referente à dolomita (2θ = 31,13°)
(Figura 07). A dolomita é um mineral de carbonato de cálcio e magnésio [CaMg(CO3)2]
que em presença de ácido sulfúrico se transforma em sulfato de cálcio, sulfato de
- 26 -
magnésio e ácido carbônico. Quando presente na atapulgita, a dolomita, é classificada
como impureza a qual pode estar presente nos canais da argila responsáveis pela
adsorção de moléculas (OLIVEIRA 2010). Uma vez removida, os canais da atapulgita
ficam mais livres facilitando sua capacidade de adsorção.
5 10 15 20 25 30 35 40
20,9
3°
31,1
3°
26,9
8°
16,5
7°
14,0
3°
8,6
°
Inte
nsid
ad
e (
u.a
.)
(b)
(c)
(d)
2 (°)
(a)
Figura 07: Difratogramas da (a) atapulgita in natura, (b) atapulgita sedimentada, (c)
quartzo proveniente do precipitado e (d) da atapulgita ácida.
De acordo com SAMTANI et al., 2001, a presença da dolomita também pode ser
verificada através dos picos de difração em 2θ = 41° e 45°, porém devido ao intervalo
de medida selecionado no presente trabalho, estes picos de difração não puderam ser
identificados.
A caracterização foi complementada pela espectroscopia no infravermelho por
Transformada de Fourier (FTIR). O espectro da atapulgita (Figura 08) apresenta bandas
de absorção na região de 3611 e 3532cm-1
que são associadas ao estiramento dos grupos
hidroxilas O-H da atapulgita. A banda observada em 1650cm-1
é atribuída à água
coordenada ao magnésio. Em 985cm-1
, corresponde à ligação Si-OH nas folhas
- 27 -
tetraédricas. O pico observado em 1188cm-1
característico da atapulgita, está
relacionado com a inversão dos oxigênios na ligação Si-O-Si. Em 912cm-1
, deformação
Al-OH-Al característico de atapulgita dioctaédrica. As bandas observadas estão de
acordo com a literatura (FROST et al., 2006, ROMERO-GARCÍA et al., 2006).
Observam-se também as bandas em 1428 cm-1
referente ao estiramento
assimétrico do grupo CO32-
e em 876 cm-1
relacionada à deformação angular do grupo
CO32-
presentes na dolomita (SAMTANI et al., 2001). Este resultado sugere que o
tratamento ácido na atapulgita foi eficiente na remoção parcial da dolomita.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
876
1428
912
985
1188
1650
3532
(b)
Nْ de onda (cm-1)
Tra
nsm
itân
cia
(u
.a.)
(a)
3611
Figura 08: Espectros da (a) atapulgita in natura e (b) da atapulgita ácida.
Pode-se observar, através das caracterizações realizadas, que não houve
mudanças significativas na estrutura da atapulgita após a ativação ácida.
- 28 -
4.2. CARACTERIZAÇÃO DOS HIDROGÉIS COMPÓSITOS
PVA/ATAPULGITA
4.2.1. INFLUÊNCIA DA ARGILA NA CRISTALINIDADE DO
POLÍMERO
A cristalinidade em polímeros é o estado em que se atinge um arranjo atômico
periódico e repetido mediante o alinhamento da cadeia molecular. Em compósitos de
matriz polimérica é conhecido que as nanoargilas podem atuar como agente de
nucleação na cristalização de matriz polimérica resultando em maiores taxas de
cristalização. A formação de cristais incluem duas etapas a nucleação (formação de
pequenos núcleos da nova fase) e o crescimento (aumento em tamanho dos núcleos da
nova fase) de cristais. (CALLISTER, 2002, HOMMINGA et al., 2006).
Na Figura 09 encontram-se os difratogramas de raio X dos hidrogéis obtidos e
denominados em relação à porcentagem de argilas adicionada, sendo PVA 0 (PVA
puro); PVA 0,05 (PVA com 0,05% de atapulgita); PVA 0,5 (PVA com 0,5% de
atapulgita); PVA 1 (PVA com 1% de atapulgita) e PVA 2% (PVA com 2% de
atapulgita) hidrogéis compósitos. No PVA0 observa-se um único pico de difração em
2θ = 20,20° no plano (1 0 1) caracteriza-o como um polímero semicristalino. Plano
também verificado por XIAO et al., 2006, SOARES et al., 2007 e BANERJI et al.,
2009. O mesmo padrão de difração pode ser observado nas demais amostras.
Observa-se (Figura 09) que a presença da atapulgita não causa mudanças significativas
no pico de difração do PVA (2θ=20,2°). Fica evidente a presença da atapulgita nos
hidrogéis compósito com concentrações de argila mais elevadas (PVA1 e PVA2) devido
ao aparecimento do pico em torno de 8,6°, correspondente ao plano (1 1 0). Este fato
pode ser indicativo de aglomeração das fibras da atapulgita, como se trata de um
filossilicato de elevada área superficial, as partículas possuem tendência em se
aglomerar. No entanto, para as amostras com menor concentração de atapulgita
(PVA0,05 e PVA0,5) o pico característico da argila não é observado. Comportamento
similar foi verificado por VIÇOSA et al., 2009 em hidrogéis nanocompósitos de
PVA/sepiolita como também por CHEN et al., 2007 e ALKAN et al., 2009 em
hidrogéis nanocompósitos de poliuretano/sepiolita e PVA/sepiolita respectivamente.
- 29 -
Figura 09: Difratogramas de raio X dos hidrogéis compósitos contendo diferentes
porcentagem de atapulgita (PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2).
De maneira a avaliar mudanças na cristalinidade do polímero, a partir dos
difratogramas de DRX e de acordo com UVAROV et al.(2007), pode-se estimar o
tamanho de cristalito dos hidrogéis de PVA e dos hidrogéis compósitos, utilizando a
equação Sherrer (Equação 3).
Equação 03
10 20 30 40 50
20,2°
Inte
nsid
ade
(u.a
.)
2 (°)
PVA0
PVA0,05
PVA0,5
8,6°
PVA1
PVA2
- 30 -
onde d é o tamanho de cristalito, λ (1,54056 Å) é comprimento de onda do raio X, β é a
largura meia altura do pico de difração, θ é o ângulo de difração e K é a constante
Sherrer cujo valor é 0,9 (UVAROV et al., 2007). De acordo com a Tabela 02 observa-se
que o tamanho do cristalito não muda significativamente com o aumento da quantidade
de argila. Supondo que a presença da atapulgita não influencia na cristalinidade do
polímero. Comportamento já verificado por SHENG et al. (2005).
Tabela 02: tamanho de cristalito dos hidrogéis PVA e dos compósitos
Amostras β (radiano) Tamanho de cristalito (Å)
PVA 0 0,052 ±0,00057 26,50 ±0,28
PVA 0,05 0,050 ±0,00057 27,36 ±0,31
PVA 0,5 0,050 ±0,00057 27,36 ±0,31
PVA 1 0,049 ±0,00015 28,11 ±0,86
PVA 2 0,052 ±0,00057 26,32 ±0,24
Por sua vez, os resultados de DSC mostraram que a argila possui influência nas
temperaturas de fusão e cristalização do PVA (Figura 10 e11).
100 120 140 160 180 200 220 240
Flu
xo
de
ca
lor
Temperatura (°C)
PVA0
PVA0,05%
PVA0,5%
PVA1%
PVA2%
Figura 10: Temperatura de fusão dos hidrogéis compósitos contendo diferentes
porcentagem de atapulgita (PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2).
- 31 -
140 160 180 200 220
PVA0
PVA0,05%
PVA0,5%
PVA1%
PVA2%
Flu
xo
de c
alo
r
Temperatura (°C)
Figura 11: Temperatura de cristalização dos hidrogéis compósitos contendo diferentes
porcentagens de atapulgita (PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2).
Observa-se pela Tabela 03 que tais temperaturas aumentam com o acréscimo da
quantidade de argila. Observa-se que, em relação ao polímero puro (PVA0), as amostras
contendo 0,5% e 2% de atapulgita (PVA0,5 e PVA2) alcançaram os maiores valores nas
temperaturas de fusão e cristalização. Possivelmente, a argila esteja atuando como
agente de nucleação para cristalização do polímero em maiores temperaturas.
Comportamento similar foi previamente observado (SILVA 2010, YANG et al., 2006,
HOMMINGA et al., 2006 e MEERBEEK et al., 2006).
Tabela 03: temperaturas de fusão (Tm) e cristalização (Tc) dos hidrogéis de PVA
dos compósitos
Amostras Tm (°C) Tc (°C)
PVA 0 221 192
PVA 0,05 221 193
PVA 0,5 223 196
PVA 1 223 196
PVA 2 224 197
- 32 -
Outra técnica utilizada que pode fornecer informações sobre a interação do
polímero com a argila é a espectroscopia vibracional no infravermelho. De acordo com
a ilustração da estrutura química do PVA (Figura 12), observa-se que as principais
bandas de absorção esperadas são as vibrações dos grupos (-OH), estiramento simétrico
e assimétrico dos grupos alifáticos (-CH2) e (-CH), (O=C-OR), (C-O-C), as quais
encontram-se em 3330 cm-1
, 2934 cm-1
e 2856 cm-1
, 1436 cm-1
, 1194 cm-1
. Uma
estreita banda a 1714cm-1
correspondente ao estiramento C=O do grupo acetato do
PVA. De acordo com (LIU et al., 2009), a banda em 1653 cm-1
corresponde a absorção
de moléculas de água (Figura 13).
Figura 12: Ilustração da estrutura química do PVA (SADAHIRA 2007)
Observa-se na Figura 13(a) e Tabela 04 que a banda referente a vibração de
grupos OH do polímero foi deslocada após adição da atapulgita. Nesta banda, ocorre um
ligeiro aumento no número de onda para os hidrogéis compósitos com 0,5 e 1% e, uma
ligeira redução para os hidrogéis compósitos com 0,05 e 2% em peso de atapulgita. Tal
comportamento indica formação de ligação de hidrogênio entre os grupos de hidroxila
do PVA e os grupos silanol (Si-OH) presentes na superfície da argila.
Para a o hidrogel compósito PVA0,5, além do deslocamento da banda referente
ao grupo OH, ocorre também um deslocamento da vibração C-O do polímeros de
1088cm-1
para 1093cm-1
no compósito. Nesta mesma amostras, aprece um pico em
1032cm-1
relacionado a vibração Si-O-Si. Este comportamento também é indicativo de
formação de ligação de hidrogênio com os grupos silanol presente na superfície da
atapulgita. Resultados similares foram encontrados por CHEN et al., 2012 e ALKAN et
al., 2009 com nanocompósitos de PVA/sepiolita.
- 33 -
Figura 13: (a) Espectros dos hidrogéis compósitos contendo diferentes
porcentagens de atapulgita (PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
Nْ de onda (cm-1)
Atapulgita Acidificada
PVA 0
PVA 0,05
PVA 1
PVA 0,5
PVA 2
Tra
ns
mit
an
cia
(u
.a.)
33
30
10
32
1436
1562
1653
17
14
- 34 -
Tabela 04: Atribuições das bandas de vibração dos hidrogéis compósitos.
Além disso, na Figura 13 (b), o pico relacionado ao estiramento C=O não foi
verificado no hidrogel compósito com 0,5% de argila e, nas amostras com 0,05, 1 e 2 %
em peso de atapulgita, observa-se um ombro para o mesmo pico.
Uma vez que a interação entre PVA e atapulgita esteja ocorrendo na superfície,
esta interação parece ser mais pronunciada com a incorporação de 0,5% de atapulgita na
matriz polimérica.
Bandas (cm-1
) Atribuições
PVA0 PVA0,05 PVA0,5 PVA1 PVA2
3330 Deslocadas υ-OH
2934 2934 2926 2934 2934 υ- CH2
2856 2856 2836 2836 2890 υ-CH
1714 1714 1714 1714 υ C=O
1653 1656
1653 1653 υOH
1562
1563
1508
1562 1562 1562 υ COO-
1426 1408
1412 1426 1426
υ O=C-OR
υ C-H
1298 1234 δ COO-
1088 1080 1093/1032 1093 1083 υ C-O e δ OH
- 35 -
Figura 13: (b) Ampliação da região 2000-500cm-1
dos espectros da atapulgita
acidificada e dos hidrogéis compósitos contendo diferentes porcentagens de atapulgita
(PVA0; PVA0,05; PVA0,5; PVA1 e PVA2).
Outra evidência de interação dos hidrogéis compósitos preparados foi verificada
através de medidas da viscosidade. De acordo com Figura 14, a presença da atapulgita
proporciona um aumento da viscosidade da solução em relação a solução do polímero
puro. A viscosidade a 0% foi de 1047cP e a 2% aumentou para 1998cP. YIN et al.
(2010) encontraram resultado similar e sugeriram que o aumento da viscosidade com a
temperatura é devido à dispersão da argila
2000 1500 1000
Nْ de onda (cm-1)
Atapulgita Acidificada
Tra
nsm
itan
cia
(u.a
.)
103215
6216
52
1456
PVA 0
1714
PVA 0,05
PVA 0,5
PVA 1
(b)
PVA 2
- 36 -
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Vis
co
sid
ad
e (
cP
)
% argila
Figura 14: Medidas da viscosidade dos hidrogéis compósitos.
Após estas caracterizações, foi verificado se a quantidade de atapulgita possui
influência no comportamento de intumescimento dos hidrogéis.
4.2.2. INFLUÊNCIA DA ARGILA NO COMPORTAMENTO DE
INTUMENSCIMENTO DO POLÍMERO
O grau de intumescimento é uma medida da quantidade de líquido absorvido e
retido pelo hidrogel. A Figura 15 mostram o grau de intumescimento (GI) dos hidrogéis
compósitos (PVA 0; PVA 0,05;PVA 0,5;PVA 1 e PVA 2%) em função do tempo
variando o pH (5 e 7,4) a 37°C.
- 37 -
Figura 15: Grau de intumescimento à 37°C dos hidrogéis PVA0 e dos hidrogéis
compósitos ( 0,05-2%) com atapulgita. (a) pH_5 e (b) pH_7,4
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Tempo (min)
GI (%
)
PVA
PVA0,05
PVA 0,5
PVA1
PVA2
(a)
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
PVA
PVA0,05
PVA 0,5
PVA1
PVA2
GI (%
)
Tempo (min)
(b)
- 38 -
Observa-se (Figura 15) que todos os hidrogéis preparados possuem um alto grau
de intumescimento, acima de 600%, nos primeiros 60min de imersão. Nota-se que após
120min há uma redução no grau de intumescimento dos hidrogéis e seu comportamento
possui tendência ao equilíbrio. De acordo com HARAGUCHI (2007) e CAN et al.,
(2007) este comportamento pode ser explicado pelo rearranjo das cadeias poliméricas
emaranhadas e das partículas de argila durante o curso de intumescimento.
Percebe-se que os hidrogéis não mostram diferenças significativas no GI no
equilíbrio em pH 5. No entanto, quando o pH muda para 7,4 o GI aumenta a medida que
a quantidade de argila aumenta Figura 15 (b). Uma vez que o PVA é classificado como
um polímero neutro, ou seja, não pode se ionizar em solução aquosa, sugere-se que o
comportamento apresentado acima esteja relacionado a interação dos grupos OH- e H
+
presentes na superfície da atapulgita. Comportamento similar foi verificado por LI et al.
(2009) em seu estudo sobre o comportamento de intumescimento de hidrogéis
nanocompósitos poliacrilamida/laponita. Os resultados mostraram que os hidrogéis
nanocompósitos apresentaram menor grau de intumescimento em solução de pH 2 e 3.
De acordo com os autores, em solução ácida os íons H+ interagem com os íons OH
-,
presente na superfície da laponita, induzindo a redução da concentração iônica na rede,
o grau de intumescimento e o grau de intumescimento no equilíbrio.
4.2.3. ESTUDO CINÉTICO DO INTUMESCIMENTO DOS HIDROGÉIS
COMPÓSITOS
No sistema de hidrogéis, o processo inicial de absorção de água
(intumescimento) corresponde a difusão de moléculas de água para dentro do hidrogel.
Existem varios modelos cinéticos capazes de avaliar o comportamento de
intumencimento, embora o mais frequentemente utilizado na literatura esta representado
na equação 04 (SINGH 2007, SING 2010).
Equação 04
- 39 -
Onde, Wt e Wα são, respectivamente, a massa do hidrogel intumescido no tempo
t e a massa do hidrogel no equilíbrio de intumescimento. O expoente difusional (n)
fornece informações sobre o tipo de mecanismo de transporte que impulsiona a
liberação de um dado soluto. O valor de n é dependente da forma geométrica do
hidrogel (Tabela 06) o e (k) é conhecida como constante de difusão. (GUILHERME et
al., 2010, AOUADA et al., 2009).
Tabela 05: Valor de n em função da forma geométrica do hidrogel (GUILHERME et
al., 2010).
De acordo com literatura, a equação 04 pode predizer os primeiros 60% de água
absorvida. Dessa forma, o aumento do grau de intumescimento com o tempo é
praticamente linear, e após o estágio de 60%, o intumescimento não segue mais essa
tendência, ou seja, praticamente o grau de intumescimento não sofre mais variação com
o tempo (atingindo o estado de equilíbrio) (GUILHERME et al., 2010, AOUADA
2009).
Para identificar qual mecanismo de difusão do solvente nos hidrogéis, os
parâmetros cinéticos do intumescimento (n e k) foram obtidos através do GI em função
do tempo. Para cada curva, o expoente difusional (n) e a constante de difusão (k) foram
calculados utilizando a equação 04. Através do gráfico de log Wt/Wα contra log t
(Apêndice), os valores dos parâmetros cinéticos foram obtidos, sendo o valor do
expoente difusional (n) obtido através do coeficiente angular e (k) a partir do coeficiente
linear (PARANHOS et al., 2007, SINGH et al., 2008).
Expoente n Mecanismo de difusão
Filmes Cilíndrico Esférico
0,5 ≤0,45 ≤0,43 Difusão Fickiana
0,5<n<1,0 0,45<n<89 0,43<n<0,85 Transporte anômalo
1,0 0,89 0,85 Relaxação molecular
- 40 -
Estes parâmetros são importantes no entendimento do mecanismo de difusão de
água para o interior dos hidrogéis. Para cada curva, o mecanismo de difusão do solvente
nos hidrogéis foi determinado pela equação 04.
De acordo com os dados obtidos através da equação 4, obteve-se os valores de n
para cada hidrogel nos diferentes pHs a 37°C (Tabela 07). Observa-se que o
mecanismo de difusão para o hidrogel PVA0, independente do pH, é difusional. Por
outro lado, a constante difusional k aumenta com a variação do pH, ou seja a difusão da
água ocorre de maneira mais rápida em um pH 7,4.
Tabela 06: valores do GI, n e k para cada hidrogel nos diferentes pHs a 37°C.
GI(eq) Expoente n Constante k
Amostras pH pH pH
5,0 7,4 5,0 7,4 5,0 7,4
PVA 0 644,3±0,62 574,7±2,31 0,20 0,34 0,28 0,50
PVA 0,05 637,4±6,17 431,2±4,10 0,18 0,27 0,29 0,42
PVA 0,5 641,55±8,41 492,1±7,51 0,13 0,27 0,29 0,42
PVA 1 640,3±0,62 568,1±7,30 0,22 0,34 0,29 0,39
PVA 2 687,8±12,56 702,1±5,74 0,23 0,36 0,36 0,45
Os valores encontrados para o expoente de difusão (n) dos hidrogéis compósitos
(Tabela 06) foram menores que 0,5, indicando que a difusão da água nos hidrogéis
ocorre por difusão fickiana. Percebe-se que mudanças no pH não possuem efeito sobre o
mecanismo de intumescimento (n<0,5), isto implica que o processo de intumescimento
dos hidrogéis compósitos pode ser compreendido através das interações físico-química
entre o solvente e os hidrogéis. Comportamento similar observado por GUILHERME et
al. (2010)
Com relação à constante de difusão (k), observa-se um aumento com a variação
do pH, indicando que o processo de absorção de água ocorre mais rápido em pH 7,4. Já
em relação a variação da argila, mudando o pH, o valor de k aumenta. A presença da
argila faz com que o hidrogel absorva água rapidamente, mas em quantidades menores.
De acordo com a (Tabela 07) observa-se que este fato está em concordância com os
valores de grau de intumescimento no equilíbrio para os hidrogéis compósitos.
Por outro lado, analisando o pH individualmente em relação ao hidrogel PVA0,
(Tabela 07) o parâmetro k ,em pH 5, permanece constante até 1% de atapulgita,
- 41 -
observando um acréscimo em 2% . Já em pH 7,4, o valor de k diminui com o
incremento da argila, ou seja, a velocidade de difusão das moléculas de água diminuem
com o aumento da quantidade de argila.
4.3- CARACTERIZAÇÃO DOS HIDROGÉIS COMPÓSITOS
PVA/ATAPULGITA CONTENDO SULFATO DE GENTAMICINA.
No estudo anterior, todos os hidrogéis compósitos apresentaram um alto grau de
intumescimento. Esta característica possibilita a aplicação desses materiais em sistemas
de liberação de fármacos. Para este fim, os hidrogéis preparados contendo o fármaco
foram caracterizados por DRX e FTIR e as condições escolhidas para avaliar o
comportamento de intumescimento e consequente liberação do sulfato de gentamicina
foram em um pH 7,4 a uma temperatura 37°C similar ao do corpo humano.
Na Figura 16 encontram-se os padrões de raio X dos hidrogéis contendo
diferentes concentrações do sulfato de gentamicina. Os hidrogéis sem o fármaco foram
utilizados a título de comparação. Observa-se que a incorporação do sulfato de
gentamicina(SG) nos hidrogéis contendo 5mg/ml, não altera a cristalinidade do PVA.
No entanto, quando 40mg/ml são incorporados na matriz do hidrogel compósito
(PVA1_40) o pico de difração do PVA aparenta estar mais largo. Nota-se que nos
hidrogéis compósitos PVA1_5 e PVA1_40 que o pico característico da atapulgita não é
encontrado.
- 42 -
Figura 16: Difratogramas dos sulfato de gentamicina (SG), do hidrogéis compósitos
(PVA0 e PVA1) e dos hidrogéis contendo 5mg/ml do SG ( PVA0_5 e PVA1_5) e
40mg/ml (PVA0_40 e PVA1_40.
De modo a verificar a mudança da cristalinidade do polímero, o tamanho de
cristalito foi determinado de acordo com a equação 03. De acordo com os resultados
(Tabela 08) o tamanho de cristalito do hidrogel compósito PVA1_40 é mais afetado
com a incorporação do sulfato de gentamicina.
Tabela 07: tamanho de cristalito dos hidrogéis contendo sulfato de
gentamicina.
Amostras β (radiano) Tamanho de cristalito (Å)
PVA 0 0,052 ±0,00057 26,50 ±0,28
PVA 1 0,049 ±0,0015 28,11 ±0,86
PVA0_5 0,051 ±0,0011 26,84 ±0,58
PVA1_5 0,055 ±0,00057 25,05 ±0,25
PVA0_40 0,057 ±0,00057 24,04 ±0,24
PVA1_40 0,069 ±0,00057 19,86 ±0,36
10 20 30 40 50
PVA0
8,6°
PVA1
SG
PVA0_5
2
PVA0_40
Inte
nsid
ade (
u.a.)
PVA1_40
PVA1_5
- 43 -
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
PVA
PVA0_ 5
SG
1556
Nْ de onda (cm-1)
Tra
snm
itân
cia
(u.a
.)
PVA1_40
PVA0_40
1632
PVA1_5
PVA1
As possíveis modificações químicas dos hidrogéis com a incorporação do SG
foram acompanhadas também por FTIR. De acordo com ilustração da estrutura do
sulfato de gentamicina (Figura 04) observa-se que as principais bandas de absorção
esperadas são as vibrações entre 3600 à 2500cm-1
uma banda larga, mostrando a
presença de grupos OH, NH e CH. Em 1632cm-1
relacionado a presença de deformação
de NH2 e em 1105cm-1
referente a estiramento C-O-C.
Percebe-se (Figura 17) que a região referente aos grupos OH do PVA é afetada
com a presença do sulfato de gentamicina, o perfil da banda, na região entre 3000 a
3600 cm-1
é bastante similar quando comparado ao do SG. Este comportamento é
verificado em todas as amostras. A banda de vibração em 1566 cm-1
pertencente ao
PVA0 não é verificada nos hidrogéis PVA0_40 e PVA1_40.
Figura 17: Espectro dos hidrogéis compósitos (PVA0 e PVA1), do sulfato de
gentamicina (SG) e dos hidrogéis contendo 5mg/ml do SG ( PVA0_5 e PVA1_5) e
40mg/ml (PVA0_40 e PVA1_40).
4000 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400
Tras
nmitâ
ncia
(u.a
.)
PVA0
Nْ de onda (cm-1)
PVA0_ 5
PVA1_40
PVA1_5
PVA0_ 40
PVA1
SG
- 44 -
A banda em 1632 cm-1
correspondente ao estiramento de grupos N-H do SG é
observada nos hidrogéis PVA1_5 e PVA0_40. Já na amostra PVA0_5 ocorre um
alargamento da mesma banda. Provavelmente, esteja ocorrendo sobreposição de bandas.
Após esta etapa, os hidrogéis contendo o sulfato de gentamicina foram
submetidos a testes de intumescimento para investigar se a presença do mesmo provoca
alterações no GI dos hidrogéis compósitos, como também verificar a viabilidade desse
material como suporte para liberação de fármaco.
4.3.1 Perfil de liberação do sulfato de gentamicina
Para a quantificação do sulfato de gentamicina liberado, uma curva de
calibração foi construída (Figura 18) tamando os valores de absorção máxima na região
UV (λ= 249nm) para cada concentração de sulfato de gentamicina analisado. As
respectivas bandas de absorção das concentrações utilizadas para curva de calibração
encontram-se na Figura 19
- 45 -
Figura 18 : Curva de calibração do sal sulfato de gentamicina (SG).
250 300 350
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Ab
so
rbâ
nc
ia
Comprimento de onda (nm)
5mg_ml
4mg_ml1
3mg_ml
2mg_ml1
1mg_ml2
0.5mg_ml3
0.4mg_ml4
0.3mg_ml
0.2mg_ml1
0.1mg_ml2
249nm
Figura 19: Bandas de absorção das concentrações utilizadas na construção da curva de
calibração do sulfato de gentamicina em tampão fosfato salino 7,4.
0 1 2 3 4 5
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
Ab
so
rbâ
nc
ia
Concentraçao (mg/mL)
Curva de calibraçao do Sulfato de Gentamicina
r= 0,99881
- 46 -
Observa-se também através do espectro de absorção dos filmes contendo sulfato
de gentamicina Figura 20 uma banda de absorção em 249nm. De acordo com a figura
20 os filmes do polímero puro (PVA0) possuem uma banda em 249nm mais definida
em comparação aos filmes contendo a atapulgita (PVA1). Este comportamento sugere
que o sulfato de gentamicina incorpora mais na ausência da argila.
300
Comprimento de onda (nm)
PVA0_5
PVA0_40
PVA0
PVA1_5
PVA1_40
249nm
Ab
sorb
ânci
a
PVA1
Figura 20: espectro de absorbância dos filmes ausência ( PVA0 e PVA1) com pequena
presença do sulfato de gentamicina (PVA0_5; PVA1_5; PVA0_40 e PVA1_40)
De acordo com essas informações o grau de intumescimento dos hidrogéis
contendo diferentes concentrações de sulfato de gentamicina (SG) foi analisado. Na
Figura 21, observa-se que o grau de intumescimento dos hidrogéis contendo SG, nos
primeiros 60min de imersão, obteve maiores valores para os hidrogéis PVA0_5 e
PVA1_5, alcançando aproximadamente 700%, e para os hidrogéis PVA0_40 e
PVA1_40 próximo a 750% em comparação aos hidrogéis sem o SG os quais alcançam
- 47 -
0 100 200 300 400 500 600
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
900(b)
Tempo (min)
GI (%
)
PVA0_40
PVA1_40
PVA0
PVA1
o máximo de 600%. Uma possível explicação é que a alta polaridade desse fármaco
aumenta a interação da matriz polimérica com o solvente aumentando o grau de
intumescimento.
Figura 21: Grau de intumescimento dos hidrogéis compósitos PVA0; PVA1 e dos
hidrogéis contendo diferentes concentrações de sulfato de gentamicina em tampão pH
7,4 a 37°C. (a) PVA0_5 e PVA1_5 e (b) PVA0_40 e PVA1_40.
Observa-se que ocorre um comportamento previsível em relação a liberação do
sulfato de gentamicina. Quando a concentração de sulfato de gentamicina (SG) nos
hidrogéis aumenta, a quantidade de SG liberada aumenta. Os valores dos parâmetros
cinéticos n e k diminuem. Isto implica que o mecanismo não é alterado quando a
concentração do SG aumenta, no entanto a velocidade de difusão é mais lenta.
Tabela 08: Parâmetros cinéticos do comportamento de intumescimento e liberação do
sulfato de gentamicina
37°C Concentração da solução de sulfato de gentamicina (mg/ml)
5 40
Amostras n K r n K R
PVA0 0,30 0,50 0,9286 0,10 0,13 0,99212
PVA1 0,37 0,40 0,97293 0,22 0,39 0,9264
0 100 200 300 400 500 600
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
Tempo (min)
GI (%
)
PVA0_5
PVA1_5
PVA0
PVA1
(a)
- 48 -
Após os estudos do grau de intumescimentos dos hidrogéis compósitos contendo
diferentes concentrações de sulfato de gentamicina (5mg/ml (PVA0_5 PVA1_5) e
40mg/ml (PVA0_40, PVA1_40)) foi avaliado a viabilidade da utilização desses
materiais no processo de liberação do referido fármaco. Este comportamento pode ser
observado na Figura 22.
0 100 200 300 400 500 600-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Tempo (min)
Co
ncen
traçao
(m
g/m
l)
PVA0_5
PVA1_5
PVA0_40
PVA1_40
Figura 22: perfil de liberação do sulfato de gentamicina a partir dos hidrogéis contendo
5mg/ml (PVA0_5 PVA1_5) e 40mg/ml (PVA0_40, PVA1_40).
O perfil gráfico de liberação do sulfato de gentamicina a partir dos hidrogéis
PVA0 e PVA1 possui tendência de aumentar com o acréscimo da sua concentração. O
sulfato de gentamicina é altamente solúvel em pH 7,4. Desse modo, quanto mais
elevada a concentração, maior será a quantidade de moléculas disponíveis para o meio.
Este fato é mais pronuciado para o hidrogel compósito 40mg/ml (PVA0_40, PVA1_40)
devido a maior quantidade de grupos hidrofílicos presentes nos componentes (PVA,
atapulgita e SG) fato este que aumenta sua interação com a água facilitando a liberação
do fármaco. Já para a concentração de 5mg/ml não foi perceptível uma diferença
significativa quanto à adição da argila, isso corrobora com os resultados do grau de
intumescimento.
- 49 -
Observa-se que a adição de 1% em peso da atapulgita na matriz polimérica não
possui notável influência no processo de liberação do sulfato de gentamicina em relação
ao polímero puro.
A porcentagem de sulfato de gentamicina liberada para o PVA0_5 PVA1_5,
PVA0_40 e PVA1_40 foram de 5,6, 7,9, 1,7 e 2,3%, respectivamente. CHANGEZ et al
2003, obteve como melhor resultado uma liberação de 85 % do sulfato de gentamicina
nos primeiros sete dias do experimento. Assim, o comportamento de liberação do
sulfato de gentamicina pelo hidrogel compósito desse trabalho poderia ser mais
conclusivo se o tempo do processo fosse mais longo. Todavia, apesar de ser um estudo
preliminar, o material desenvolvido mostra-se promissor na liberação de fármacos
hidrofílicos.
CONCLUSÕES
- 51 -
5. CONCLUSÕES
A atapulgita in natura e ácida foi devidamente caracterizada por fluorescência
de Raios-X, difração de Raios-X (DRX) e espectroscopia no infravermelho
(FTIR). Os resultados de DRX e FTIR mostraram que não ocorrem mudanças
significativas na estrutura da atapulgita após tratamento ácido;
A presença da atapulgita nos hidrogéis compósitos, pelos resultados de DRX e
tamanho de cristalito, não altera a cristalinidade do PVA. No entanto, os
resultados de DSC mostraram que sua presença altera as temperaturas de fusão e
cristalização do polímero. A formação de ligação de hidrogênio, verificada pelo
FTIR, mostra interação da atapulgita com o polímero;
O grau de intumescimento para o hidrogel de PVA0 não mostrou ser sensível a
variação de pH, ao contrário dos hidrogéis compósitos. De acordo com a cinética
de intumescimento, o mecanismo de difusão da água para o interior dos
hidrogéis foi classificado como difusional (n<0,5). A presença da atapulgita não
possui influência no valor de n, mas interfere na velocidade de difusão da água;
Verificou-se que a presença do sulfato de gentamicina (SG) altera a
cristalinidade do hidrogel compósito PVA1_40, mostrado pelo DRX e tamanho
de cristalito. O grau de intumescimento apresentou maior valor após a
incorporação do SG. Fato mais pronunciado com a maior concentração do
fármaco liberado. O mecanismo de absorção de água foi classificado como
difusional (n<0,5). Os resultados preliminares da liberação do sulfato de
gentamicina a partir dos hidrogéis preparados mostraram a viabilidade do uso
dos mesmos em sistema de liberação de fármacos hidrofílicos.
TRABALHOS FUTUROS
- 53 -
6. TRABALHOS FUTUROS
Concluir as caracterizações dos hidrogéis por microscopia eletrônica de
varredura e transmissão;
Realizar os ensaios mecânicos dos filmes antes e após o intumescimento;
Avaliar a liberação do sulfato de gentamicina em tempos mais longos variando a
concentração de argila;
- 54 -
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- 55 -
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62
Apêndice
63
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6
-0,35
-0,30
-0,25
-0,20
-0,15
-0,10
-0,05
0,00
PVA0
PVA0,05%
PVA0,5%
PVA1%
PVA2%
log (t)
log
(M
t/M
)
Apêndice 1
Parâmetros cinéticos (n e k)
Figura 23: gráficos obtidos na determinação dos valores dos parâmetros cinéticos n e k
para os hidrogéis intumescidos em pH 5
Figura 24: gráficos obtidos na determinação dos valores dos parâmetros cinéticos n e k
para os hidrogéis intumescidos em pH 7,4.
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6
-0,22
-0,20
-0,18
-0,16
-0,14
-0,12
-0,10
-0,08
-0,06
-0,04
-0,02
0,00
0,02
0,04
PVA0
PVA0,05%
PVA0,5%
PVA1%
PVA2%
log (t)
log
(M
t/M
)
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0,0
0,2
0,4
0,6
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1,2
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Mt/
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