UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE … · APENDICE B - Ficha de Identificação do paciente.....63 ANEXO A - Aprovação do comitê de ética.....65 ANEXO B – Dados brutos

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA

PÓS-GRADUAÇÃO EM CIRURGIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM CIRURGIA

KARLA PINHEIRO CAVALCANTE

PRÉ-CONDICIONAMENTO NUTRACÊUTICO UTILIZANDO ARGININA E

MISTURA DE ÓLEOS,SOBRE O ESTRESSE OXIDATIVO E PERFIL LIPÍDICOEM

PACIENTESSUBMETIDOS À PROSTATECTOMIA RADICAL

FORTALEZA-CE

2013



MISTURA DE ÓLEOS,SOBRE O ESTRESSE OXIDATIVO E PERFIL LIPÍDICO EM


Dissertação submetida ao Programade Pós-Graduação Stricto Sensu emcirurgia do Departamento deCirurgia da Faculdade de Medicinada Universidade Federal do Ceará,como requisito parcial para aobtenção do grau de Mestre emCiências Médico-Cirúrgicas.

Orientador: Profa. Dra. Lúcia Libanez Bessa Campelo Braga. Co-Orientador: Prof. Dr. Paulo Roberto Leitão de Vasconcelos.

FORTALEZA-CE

2013

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação Universidade Federal do Ceará Biblioteca de Ciências da Saúde

C364p Cavalcante, Karla Pinheiro. Pré-condicionamentonutracêuticoutilizando arginina e mistura de óleos, sobre o

estresse oxidativo e perfil lipídico em pacientes submetidos à prostatectomia radical / Karla Pinheiro Cavalcante. – 2013.

70 f. Dissertação (mestrado).– Universidade Federal do Ceará.Faculdade de Medicina.

Programa de Pós-Graduação em Cirurgia,Fortaleza, 2013. Orientação: Prof. Dra.LúciaLibanez Bessa Campelo Braga. Coorientação: Prof. Dr. Paulo Roberto Leitão de Vasconcelos. 1. Suplementos Dietéticos. 2. Estresse Oxidativo.3. Prostatectomia. I. Título. CDD 617.463



MISTURA DE ÓLEOS,SOBRE O ESTRESSE OXIDATIVO E PERFIL LIPÍDICO EM


Dissertação submetida ao Programade Pós-Graduação Stricto Sensu emcirurgia do Departamento deCirurgia da Faculdade de Medicinada Universidade Federal do Ceará,como requisito parcial para aobtenção do grau de Mestre emCiências Médico-Cirúrgicas.

BANCA EXAMINADORA

_________________________________________

Profa. Dra. Lucia LibanezBessa Campelo Braga (Orientadora)

Universidade Federal do Ceará

_______________________________________________

Prof. Dr.Paulo Roberto Leitão de Vasconcelos (Co-Orientador)

Universidade Federal do Ceará

__________________________________________

Dra.Ana Augusta Monteiro Cavalcante

Nutrimed Industrial

À Deus,que ilumina o meu saber, com saúde, para

discernir os caminhos a trilhar, nesta vida cheia de

buscas e riscos, ao proporcionar-me este trabalho

científico, dedico-lhe.

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Carlos Alberto Cavalcante e CeleidaPinheiro Cavalcante por

todo o amor e dedicação para comigo e por terem sido fundamentaisna minha

formação profissional. Obrigada.

Ao meu mestre, Professor Doutor Paulo Roberto Leitão de Vasconcelos,

pelos vários anos de ensinamentos, paciência eoportunidade de ter realizado esse

sonho.

À amiga e também mestranda Lílian de Lima Tavares, que foi minha

companheira eque muito contribuiu para a concretização desta pesquisa.

Ao doutorando Dr. Márcio Wilker Soares Campelo, por seu empenho e

dedicação na análise estatística, que contribuiu para finalização dessa pesquisa.

Muito, mas muito obrigada mesmo.

Ao amigo Nutricionista Raimundo Osmar Lima do Nascimento que por várias

vezes me incentivou. Sinceramente, não tenho palavras para agradecer toda

paciência e amizade que sempre teve por mim.

Ao Doutor Leonam Gomes Coutinho, pesquisador pela Universidade Federal

do Rio Grande do Norte, pela dedicação e disponibilidade em ajudar nas análises

dos kits, realizadas no Laboratório de Biologia Molecular e Genômica da UFRN.

Aos Hospitais Haroldo Juaçaba e Waldemar Alcântara, e a todos os pacientes

que voluntariamente aceitaram participar do estudo.

A todos os técnicos de laboratório do Hospital Geral Waldemar de Alcântara e

do Laboratório Pasteur

Aos amigos Nutricionistas da NUTRIMED Enteral e Parenteral LTDA e

NUTRIMED Industrial, principalmente Aline Matos Cunha, pela formulação dos

suplementos nutricionais orais e pelo incentivo para conclusão do estudo.

Às secretárias do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia, Sra. Maria

Luciene Vieira de Oliveira e Sra. Magda Gomes Fontenele, por sempre estarem

disponíveis a ajudar.

A CAPES, pelo apoio financeiro.

RESUMO

No presente estudo foram utilizadas misturas de óleos em concentrações

nutracêuticas com razão de ω6:ω3 baixa que favorece uma ação antiinflamatória

e a razão de ω9:ω6 alta com ação antioxidante. O objetivo do trabalho foi avaliar se

o suplemento nutricional oral, com alta relação ω9:ω6 e baixa relação ω6:ω3,

contendo os ácidos ω3 (ALA, EPA e DHA) e arginina, possui o efeito como pré-

condicionantenutracêutico sobre a modulação antioxidante e no perfil lipídico no

trauma cirúrgico, numa população de pacientes submetidos a prostatectomia

radical.Trata-se de um estudo clínico randomizado, duplo-cego e emparelhado. A

suplementação foi administrada em duas doses de 200 ml/dia, durante o período

pré-operatório (5 dias antes da cirurgia). A amostra foi distribuída em 3 grupos.G1 –

controle (suplemento 0% de gordura), G2 – arginina e (suplemento com relação

ω6:ω3 8:1), G3 – arginina e (suplemento com ω9:ω6 3,2:1 e ω6:ω3 1,4:1).

Foram analisados parâmetros antioxidantes (catalase, superóxido dismutase1, e

superóxido dismutase 2) e perfil lipídico. As avaliações laboratoriais foram realizadas

no períodopré-cirúrgico 5 dias antes do procedimento e na indução anestésica, e 2º

pós operatório. Não houve diferença estatística entre grupos e momentos nos

parâmetros antioxidantes. No perfil lipídico (colesterol, LDL, triglicerídeos, VLDL)

houve diferença estatística de momento e não de suplemento. No parâmetro HDL

não houve diferença estatística.

Palavras-chave:Suplementos Dietéticos.EstresseOxidativo.Prostatectomia.

ABSTRACT

In the present study were used mixtures of oils at nutraceutical concentrations of low

ω6: ω3 ratio that favors an anti-inflammatory action and high ω9: ω6 ratio that has

antioxidant activity. The aim was to assess whether oral nutritional supplement with

high ω9: ω6 ratio and low ω6: ω3 ratio, ω3 containing acids (ALA, EPA and DHA)

and arginine, has the effect as a pre-conditionant on the nutraceutical antioxidant

modulation and lipid profile in surgical trauma in a population of patients undergoing

radical prostatectomy. This is a randomized clinical trial, double-blind paired.

Supplementation was administered in two doses of 200 ml / day during the

preoperative period (5 days before surgery). The sample was divided into 3 groups.

G1 - control (0% fat supplement), G2 - arginine (supplement with ω6: ω3 ratio of 8:1),

G3 - arginine (supplement with ω9: ω6 ratio of 3.2:1 and ω6: ω3 ratio of 1.4: 1).

Parameter analyzed were antioxidants (catalase, superoxide dismutase 1, and

superoxide dismutase 2) and lipid profile. Laboratory evaluations were done in the

pre-surgery 5 days before the procedure and anesthesia, and 2 Postoperative. There

was no statistical difference between groups in the time parameter and antioxidants.

Lipid profile (cholesterol, LDL, triglycerides, VLDL) were statistically different in time

and not supplement. In parameter HDL showed no statistical difference.

Keywords: Dietary Supplements.Oxidative Stress.Prostatectomy.

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 Concentração de triglicerídeos nos grupos (G1, G2 e G3)

antesda administração do suplemento...............................................37

Gráfico 2 Concentração de triglicerídeos no G1, G2, G3 na

administração do suplemento (PRÉ), antes da

indução anestésica (IND) e no pós-operatório (POS)..........................38

Gráfico 3 Concentração de colesterol total nos grupos (G1, G2 e G3)

antes da administração do suplemento................................................39

Gráfico 4 Concentração de colesterol total nos grupos (G1, G2 e G3)na

administração do suplemento (PRÉ), antes daindução

anestésica (IND) e no pós-operatório (PÓS)........................................39

Gráfico 5 Concentração de HDL nos grupos (G1, G2 e G3)


Gráfico 6 Concentração de colesterol HDL no G1, G2, G3

na administração do suplemento (PRÉ), antes da

indução anestésica (IND) e no pós-operatório (POS)...........................41

Gráfico 7 Concentração de LDL nos grupos (G1, G2 e G3)


Gráfico 8 Concentração de LDL no G1, G2, G3 na administração

do suplemento (PRÉ), antes da indução anestésica

(IND) e no pós-operatório (POS).........................................................42

Gráfico 9 Concentração de VLDL nos grupos (G1, G2 e G3)

antes da administração do suplemento...............................................43

Gráfico 10 Concentração de VLDL no G1, G2, G3 na



Gráfico 11 Concentração de catalase nos grupos (G1, G2 e G3)

antes da administração do suplemento...............................................45

Gráfico 12 Concentração da catalase no G1, G2, G3 na



Gráfico 13 Concentração de SOD 1 nos grupos (G1, G2 e G3)


Gráfico 14 Concentração da SOD 1 no G1, G2, G3 na



Gráfico 15 Concentração de SOD 2 nos grupos (G1, G2 e G3)


Gráfico 16 Concentração da SOD 2 no G1, G2, G3 na



LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise

de triglicerídeos em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-

operatório...................................................................................................................37


de colesterol total em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-

operatório...................................................................................................................38


de HDL em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório....41


de LDL em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório....43


de VLDL em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório...44


da catalase em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-

operatório...................................................................................................................46


da SOD 1 em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório..47


da SOD 2 em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-

operatório...................................................................................................................49

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E SIGLAS

AA – Ácido Araquidônico

AGCL – Ácido Graxo de Cadeia Longa

AGE – Ácido Graxo Essencial

AGMI – Ácido Graxo Monoinsaturado

AGPI – Ácido Graxo Poliinsaturado

ALNA – Ácido Alfa-Linolênico

CT – Colesterol Total

DGLA – Ácido Dihomogamalinolênico

DHA – Ácido Docosahexaenóico

DNA – Ácido Desoxirribonucléico

ECO – Escola Cearense de Oncologia

EPA – Ácido Ecoisapentaenóico

HDL-C – Lipoproteína de alta densidade

HGWA – Hospital Geral Waldemar Alcântara

HPB – Hiperplasia Prostática Benigna

ICC – Instituto do Câncer do Ceará

IL - Interleucina

INCA – Instituto Nacional de Câncer

LT – Leucotrieno

LDL-C – Lipoproteína de baixa densidade

MFI – MedianFluorescentIntesity(Intensidade Média de Fluorescência)

NFkappaB – Nuclear Factor Kappa B (Fator Nuclear Kappa B)

NPP – Nutrição Parenteral Periférica

OMS – Organização Mundial de Saúde

ONA – Organização Nacional de Acreditação

PFA – Proteínas de Fase Aguda

PG – Prostaglandina

PGE 2 – Prostaglandina 2

PGE 3 – Prostaglandina 3

PPAR – PeroxissomeProliferatorActivatingReceptors(Receptores Ativadores da

Proliferação de Peroxissomos)

PR – Prostatectomia Radical

PSA – ProstaticSpecificAntigen(Antígeno Prostático Específico)

PTR – Prostatovesiculectomia Radical Retropúbica

PUFA – PolyunsaturatedFattyAcid(Ácido Graxo Poliinsaturado)

RNA – RibonuleicAcid(Ácido Ribonucléico)

ROS –Espécie Reativa de Oxigênio

SNO – Suplemento Nutricional Oral

SOD – Superóxido Dismutase

SUS – Sistema Único de Saúde

TBARS – ThiobarbituricAcidReactiveSubstances(Substâncias Reativas ao Ácido

Thiobarbitúrico)

TG - Triglicerídeos

TNF – α – Tumoral NecrosisFactor alfa (Fator de Necrose Tumoral)

TX – Tromboxano

UFC – Universidade Federal do Ceará

UFRN – Universidade Federal do Rio Grande do Norte

UTI – Unidade de Terapia Intensiva

VLDL – Lipoproteína de muito baixa densidade

ω – Ômega

ω3 – Ômega 3

ω6 – Ômega 6

ω9 – Ômega 9

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO..............................................................................15

1.2 Afecções da próstata..................................................................15

1.3 Prostatectomia Radical...............................................................17

1.4 Nutracêuticos...............................................................................18

1.4.1 Ácidos graxos..............................................................................18

1.4.2 Arginina........................................................................................22

1.4.3 Ácidos graxos e arginina............................................................23

1.5 Estresse oxidativo......................................................................24

2 OBJETIVOS..................................................................................27

3 MÉTODO.......................................................................................28

3.1 Casuística....................................................................................28

3.2 Desenho do estudo.....................................................................28

3.3 Critérios de inclusão e exclusão...............................................29

3.4 Suplemento nutricional oral......................................................30

3.5 Coleta de dados..........................................................................31

3.6 Sequência dos procedimentos..................................................32

3.7 Questionário................................................................................34

3.8 Riscos e benefícios.....................................................................35

3.9 Análise estatística.......................................................................35

3.10 Aspectos éticos...........................................................................36

4 RESULTADOS..............................................................................37

5 DISCUSSÃO.................................................................................50

6 CONCLUSÃO...............................................................................54

REFERÊNCIAS.............................................................................55

APENDICE A- Termo de consentimento livre e esclarecido...60

APENDICE B - Ficha de Identificação do paciente...................63

ANEXO A - Aprovação do comitê de ética................................65

ANEXO B – Dados brutos...........................................................66

1 INTRODUÇÃO

1.1 Próstata

A próstata é uma glândula do sistema reprodutor masculino, localizada no

abdômen inferior. É um órgão situado logo abaixo da bexiga e à frente do reto.

Considerada uma glândula exócrina, armazena e excreta um fluido incolor que

constitui o sêmen, juntamente com a secreção das vesículas seminais e os

espermatozóides. A próstata envolve a porção inicial da uretra, tubo pelo qual é

eliminada a urina armazenada na bexiga (INCA, 2013).

1.2 Afecções da Próstata

A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma das afecções mais comuns, e

sua incidência tem-se acelerado recentemente. Usualmente ocorre em homens por

volta dos 50 anos, sendo que80% dos homens com 70 anos sofrem com sintomas

de HPB relacionados ao trato urinário baixo. Embora não seja fatal, sua morbidade e

risco de complicação reduzem a qualidade de vida. No passado, idade, genética e

níveis de testosterona eram consideradas as causas primárias do aumento

prostático. Recentemente, dieta, exercícios, estilo de vida e síndrome metabólica

estão sendo reconhecidos como outras causas. A causalidade direta entre aumento

da próstata e inflamação não é evidente, contudo, entre a proliferação de células

epiteliais e do estroma sim (YOO; CHO, 2012).

Câncer é um conjunto de doenças caracterizado pelo progressivo acúmulo de

mutações no genoma de uma célula, que levam a alterações na expressão ou

função de genes-chave para manutenção da homeostasia celular. Um dos principais

fatores de risco para o desenvolvimento do câncer é a idade, quando aumenta a

probabilidade das mutações acumularem-se no material genético do indivíduo,

devido à exposição prolongada a fatores mutagênicos (BELTRÃO-BRAGA;

TEIXEIRA; CHAMMAS, 2006).

16

O câncer de próstata é uma das malignidades mais freqüentes nos homens,

ocorrendo, predominantemente, em idosos. (LIMA et al.,2002). Surge quando as

células do órgão passam a proliferar-se desordenadamente, levando à formação

detumores(INCA, 2009).Taxas mais elevadas foram encontradas na Europa,

América do Norte e Austrália (GARÓFOLO et al., 2004).

O câncer de próstata é uma doença extremamente heterogênea com

múltiplos loci contribuindo para sua susceptibilidade. A forma hereditária pode

explicar a grande proporção dessa doença entre os homens jovens, ocorrendo em

10% a 20% dos casos do câncer de próstata. O Brasil foi o responsável pela

segunda maior taxa de mortalidade por neoplasia em homens no período entre 2002

e 2004, com 10,31 mortes por 100 mil homens (BOING; VARGAS; BOING, 2007).

No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens

(atrás apenas do câncer de pele não-melanoma). Em valores absolutos, é o sexto

tipo mais comum no mundo e o mais prevalente em homens, representando cerca

de 10% do total de cânceres. Sua taxa de incidência é cerca de seis vezes maior

nos países desenvolvidos em comparação aos países em desenvolvimento. No

Estado do Ceará apresenta uma taxa estimada de 49,19 casos para cada 100 mil

homens (INCA, 2013).

Nos países mediterrâneos, a ocorrência de câncer de próstata é

consideravelmente baixa. Tal fato é atribuído ao consumo elevado de óleo de oliva

pela população, além do efeito do ácido oléico, vários agentes quimioprotetores

presentes nesse óleo tem atividade anti-carcinogênica, entre esses α-tocoferol e

compostos fenólicos com ação antioxidante potente (ERITSLAND, 2000).

Outro fator importante na etiologia desse tipo de câncer é a dieta. Dietas com

base em gordura animal, carne vermelha, embutidos têm sido associadas ao

aumento no risco de desenvolver câncer da próstata. Além disso, também contribui

como fator de risco a obesidade, em especial para aquelas neoplasias de

comportamento mais agressivo. Em contrapartida, dietas ricas em vegetais,

vitaminas D e E, licopeno e Ômega-3 aparecem como fatores protetores (INCA,

2013).

A obesidade e hábitos alimentares inadequados podem promover o

desenvolvimento de câncer de próstata. Um peso saudável e uma dieta com baixo

teor de gordura, saturada, monoinsaturada, poliinsaturada e rica em ômega-3,

17

vitamina C, vitamina E, licopeno, alfa-tocoferol, selênio, beta caroteno e quercetinas,

são considerados protetores em relação ao de câncer de próstata (CRAIG, 2009).

1.3 Prostatectomia Radical

A prostatectomia radical é uma intervenção cirúrgica indicada em situações

em que há um aumento do tamanho, displasia das células da próstata. Este

aumento de tamanho ou displasia pode ser devido à hiperplasia benigna ou maligna.

Assumiu-se como a terapêutica de eleição do carcinoma localizado da próstata nos

homens com uma esperança média de vida superior a dez anos. (CRAWFORD,

2003).

A prostatectomia radical é uma boa alternativa para o tratamento do câncer

de próstata localizado e quando aplicada em pacientes bem selecionados, propicia

um aumento na expectativa de vida (MATSUBARAet al., 2005). Além de objetivar o

controle do câncer, asprostatectomias radicais tentam preservar ao máximo a

continência urinária e a potência sexual, no entanto, o retorno aos níveis basais de

continência urinária e potência sexual após o procedimento cirúrgico podem não

seralcançados.

A referida afecção apresenta história muito variável, desde uma doença não

invasiva a rapidamente metastática na qual o tratamento pode ser cirúrgico ou

radiotérapico (LIMA et al., 2002; INCA, 2009). A cirurgia

radicalprostatovesiculectomia radical retropúbica (PTR) é considerada padrão-ouro

para tratamento de câncer da próstata localizado. O tratamento cirúrgico apresenta

algumas complicações como: incontinência urinária, disfunção erétil, estenose de

uretra ou colovesical, lesão de reto e outras complicações decorrentes de cirurgias

de grande porte (BRASIL, 2013).

As cirurgias de grande porte frequentemente causam complicações pós-

operatórias devido à disfunção da homeostase do hospedeiro, mecanismos de

defesa e resposta inflamatória, levando ao aumento das complicações pós-

operatórias, incidência de infecções, piora na cicatrização da ferida cirúrgica e

permanência hospitalar prolongada. Embora vários fatores influenciem a

recuperação do paciente, tais como drogas antimicrobianas, imunomoduladores,

técnicas de assepsia e habilidade cirúrgica, o suporte nutricional é uma estratégia

18

potencialmente benéfica para reduzir infecções e diminuir a morbidade. Estudos

prévios indicam que o estado nutricional pré-operatório é um importante fator

preditivo de complicações pós-operatórias, uma vez que este afeta de forma

considerável a imunidade e a resposta inflamatória (NAKAMURA et al., 2005; XU et

al., 2006; ZHENG et al., 2007).

1.4 Nutracêuticos

As evidências epidemiológicas têm mostrado a necessidade de mudanças

nos hábitos alimentares da população, no sentido de melhorar a qualidade de vida e

diminuir a incidência de doenças ligadas à alimentação inadequada (ANGELIS,

2001). O crescente aparecimento de doenças crônicas na população mundial tais

como a obesidade, a hipertensão, a aterosclerose, o diabetes, o câncer e a

osteoporose, tem preocupado os órgãos públicos de saúde, à medida que reduzem

a expectativa de vida e/ou aumentam os gastos públicos com internações ou outras

ações curativas (MORAES; COLLA, 2006). Assim, está surgindo uma nova

consciência, especialmente entre os consumidores, para melhorar a qualidade de

vida e reduzir tanto os danos à saúde quanto os gastos com tratamentos. Isso tem

contribuído para o desenvolvimento e aumento do uso dos alimentos funcionais e

dos nutracêuticos (ANJO, 2004).

Zeisel (1999) definiu nutracêuticos como sendo suplementos alimentares que

contêm a forma concentrada deum composto bioativocom a finalidadede melhorar a

saúde, em dosesque excedem aquelas que poderiamser obtidas de alimentos.

Os nutracêuticos podem ser classificados como fibras dietéticas, ácidos

graxospoliinsaturados, proteínas, peptídios, aminoácidos ou cetoácidos, minerais,

vitaminas antioxidantes e outrosantioxidantes (glutamina, selênio, arginina) Os

nutracêuticos atuam na prevenção e tratamentos de doenças(ANDLAUER; FÜRST,

2002).

1.4.1 Ácidos graxos ômegas 3,6 e 9

Os lipídios dietéticos são componentes essenciais das células, sendo

especialmente importantes para integridade das estruturas lipídicas das membranas

celulares (ALEXANDER, 1998). Os polyunsaturated fatty acids (PUFAs) são

19

encontradas na maioria das membranas e exercem um papel essencial no

desenvolvimento e homeostase normais, influenciando a comunicação célula-célula

e expressão gênica (DAHELE; FEARON, 2006). Os PUFAs armazenados na

membrana também afetam a produção de eicosanóides, incluindo prostaglandinas,

leucotrienos e tromboxanos, que atuam como mensageiros intermediários de fatores

de crescimento, controlando o crescimento e diferenciação de células epiteliais

(CAPONE; BAGGA; GLASPY, 1997).

Componentes lipídicos, principalmente os Ácidos Graxos (AG), se encontram

distribuídos em todos os tecidos, principalmente nas membranas celulares e células

de gordura(PERINI et al., 2010).Ácidos graxos são ácidos orgânicos de moléculas

lineares que podem ter de 4 a 22 carbonos em sua estrutura. Os ácidos graxos

insaturados, por possuírem duplas ligações, são considerados quimicamente mais

instáveis (MOREIRA; CURI; MANCINI FILHO, 2002).

Os ácidos graxos são classificados pelo grau de saturação de suas cadeias

de carbono: saturados, sem duplas ligações; monoinsaturados, com uma dupla

ligação; ou poliinsaturados, com mais de uma dupla ligação (DAHELE; FEARON,

2006). Os ácidos graxos insaturados (AGCL) podem ser divididos em 3 famílias

dependendo do sítio da primeira dupla ligação (ω3, ω6, ω9). Os ácidos ômega 3 (ω

3) e ômega 6(ω6) são poliinsaturados, enquanto os ω9 são monoinsaturados. Os

humanos são capazes de sintetizar todos os lipídios necessários para boa saúde

com exceção dos pertencentes às famílias dos ácidos graxos de cadeia longa ω3e

ω6 (ALEXANDER, 1998).

Durante as duas últimas décadas foi percebido que a quantidade e tipo de

ácidos graxos de cadeia longa (AGCL) podem influenciar profundamente as

respostas imunológicas (ALEXANDER, 1998).

Os ácidosgraxos ω3facilitam a conversão da PGE2 em PGE3, sendo a última

efetiva em aliviar a imunossupressão. Altos níveis de ω3podem reduzir a síntese de

PGE2 e inibir a formação de TNF-alfa. O nível de PGE2 e a maturação dos linócitos

T são inversamente proporcionais. A PGE2, em níveis altos, irá deprimir a

citotoxidade dos macrófagos, linfócitos e células natural killers (XU et al., 2006).

O ômega 3, dentre outras substância lipofílicas como ácidos graxos,

esteróides (vitaminas A e D) e drogas, é um agonista do PPAR (peroxissome

20

proliferator activantig receptors) α e γ com ação hipolipêmica e antiinflamatória por

inibir o NFkappaB. Os PPAR são receptores nucleares cujos efeitos nos processos

celulares e metabolismo inclui aumento da proliferação peroxissomal, aumento da

oxidação de ácidos graxos e níveis plasmáticos reduzidos de triglicerídeos. (UAUY;

VALENZUELA, 2000).

O ácido linoléico é o PUFA mais encontrado na dieta ocidental e é

metabolizado em ácido araquidônico (AA) por reações de dessaturacão e

elongação, via ciclooxigenase, em prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série

4, que provocam crescimento tumoral e agressividade em modelos de tumores em

ratos wistar. Os níveis desses eicosanóides encontraram–se aumentados no tecido

tumoral quando comparado com o normal. O ácido eicosapentaenóico e

docosahexaenóico, ambos encontrados no óleo de peixe, podem agir como

competidores pela mesma via metabólica do AA, inibindo sua oxidação e suprimindo

a produção de eicosanóides (mediadores inflamatórios derivados dos ácidos graxos

ω6). Além disso, alguns dos mediadores derivados dos ácidos graxos ω3 incluem os

leucotrienos da série 5 e tromboxano da série 3 que produzem menos inflamação e

não promovem crescimento tumoral e metástase (CAPONE; BAGGA; GLASPY,

1997; NAKAMURA et al., 2005).

De modo geral, osω6foram os mais estudados e apresentam efeitos similares

aos observados em outras neoplasias, pois parecem atuar como promotores da

tumorgênese na próstata. Os ácidos graxosω6 (linoléico) estimulam a proliferação

de células cancerosas de próstata humana em cultura, enquanto os ω3 (DHA e

EPA) inibem(WOULTERSENet al., 1999).

Os metabólitos dos ácidos linoléico e araquidônico parecem mediar a invasão

de células tumorais, uma vez que os inibidores da síntese de prostaglandinas

reduzem a disseminação da neoplasia (NETTLETON, 1995).

Estudos demostraram que uma infusão de lípides ricos em ω6 em pacientes

em Nutrição Parenteral Periférica (NPP) domiciliar indicaram um aumento na

peroxidação lipídica, que pode levar a aumento da atividade do NFkappaB, já que os

fatores de transcrição estão ativados nas células endoteliais cultivadas com o ácido

linoléico, cujo efeito é inibido por vitamina E. Uma mudança no estado redox da

célula em direção a condições mais oxidativas irá levar diretamente à ativação de

NFkappaB. Os antioxidantes irão contrabalancear a tendência em direção a ativação

21

do NFkappaB. Assim o ambiente antioxidante da célula pode exercer efeito oposto

sobre os fatores de transcrição associados à inflamação tais como (NFkappaB). A

suplementação de altas doses de antioxidantes otimiza síntese e liberação de IL-2 e

melhora a imunidade celular pela redução de Thiobarbituric Acid Reactive

Substances (TBARS) no plasma, que poderiam estar aumentados pelo estado pró-

inflamatório (GRIMBLE, 2006).

Os ácidos graxos monoinsaturados são oriundos de fontes vegetais (óleo de

oliva extra-virgem, canola, açafrão e amendoim). No óleo de oliva predomina o ácido

oléico ω9, além do alto teor de α-tocoferol, isômero ativo da vitamina E. O fato de a

estrutura molecular o ácido oléico ter somente uma dupla ligação, juntamente com a

presença de vitamina E, confere ao óleo de oliva maior proteção contra a

peroxidação lipidíca. Os ácidos graxos polinsaturados como AA, EPA, DHA que

contém 4, 5 e 6 duplas ligações respectivamente, são muito menos estáveis que o

ácido linoléico e linolênico (duas e três duplas ligações respectivamente), isso se

deve a força de ligação dos hidrogênios vizinhos a duplas ligações na cadeia

carbônica, a qual diminui com o aumento do número de duplas ligações (LIMA;

CARATIN; SOLIS, 2002). O uso de formulações ricas em lípides na forma

monoinsaturada, comparado ao uso de polinsaturados no pós-operatório de câncer,

evidenciou menor resposta inflamatória e menor produção de radicais livres com

fórmula rica em monoinsaturados (WAITZBERG; BORGES, 2006).

As membranas que são ricas em ácidos graxos monoinsaturados (AGMI) são

menos susceptíveis a oxidação por radicais livres do que as membranas ricas em

ácidos graxos saturados, possivelmente porque o maior número de insaturações

aumenta a probabilidade das duplas ligações do que em espécies reativas do

oxigênio (BITTENCOURT; SENNA, 2002).

As concentrações dos óleos com relação entre ω9 e ω6maior que 1 (ω9: ω6 >

1), existe predominância na função antioxidante. Já a relação entre ω6 e ω3menor

que 4 (ω6:ω3<4), há predomínio da função anti-inflamatória.

As dietas ancestrais eram ricas em vegetais, frutas, carnes e peixes e

continham proporções similares de ω6e ω3. As dietas ocidentais atuais

apresentamuma razão mais próxima de 10 a 20 para 1 devido, principalmente, ao

aumento do consumo de óleos vegetais e gordura saturada e redução do consumo

22

de peixe (DAHELE; FEARON, 2006). Em uma dieta norte-americana consome-se

89% dos ácidos graxos poliinsaturados como ácido linoléico, enquanto 9% é ácido

alfa-linolênico (GARÓFOLO; PETRILLI, 2006). Membros da família ω6 de AGCL são

mais prevalentes na dieta do que osω3. Estes ácidos graxos nos óleos vegetais são

primariamente encontrados na forma de ácido alfa-linolênico, já oóleo de peixe

marinho possui um conteúdo consideralvemente maior de ω3, mas principalmente

na forma de ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA)

(ALEXANDER, 1998).

Vários estudos clínicos e experimentais mostraram efeitos benéficos da

nutrição enteral precoce em condições críticas, quando comparados à nutrição

parenteral ou enteral tardia. Resultados promissores foram obtidos adicionando

nutrientes específicos à formulas enterais e parenterais padrões. Os mecanismos de

proteção do hospedeiro são mediados pela capacidade dos imunonutrientes em

modular mecanismos de defesa, resposta inflamatória, oxigenação de tecidos,

metabolismo de nitrogênio e lesão de isquemia/reperfusão. Dentre os mais

interessantes e cuidadosamente investigados, estão justamente os ácidos graxos

poliinsaturados derivados do óleo de peixe, potentes agentes antiinflamatórios,

atuando na modulação da síntese de eicosanóides e regulando positivamente a

respota imune (BRAGA et al., 1998).

Desde os anos 90, a nutrição padrão vem sendo modificada pela adição de

imunonutrientes em ensaios clínicos. Os imunonutrientes investigados e de interesse

incluem ácidos graxosω3, arginina, glutamina, pois aumentaram a função imune em

experimentos in vitro e animais. As funções dos PUFA ω3já foram elucidadas

anteriormente (ZHENG et al., 2007).

1.4.2 Arginina

A arginina é um aminoácido não essencial em condições fisiológicas, tem

papel no crescimento e desenvolvimento celulares. Assim como a glutamina torna-

se condicionalmente essencial em situações de estresse. A síntese e o aporte da

arginina mostram-se diminuídos no paciente submetido à cirurgia. Algumas das

ações mais importatntes são a liberação de hormônio do crescimento (GH),

23

prolactina e insulina. Acredita-se que estes hormônios promovem anabolismo após o

trauma, estimulando a proliferação de células-T, a produção de IL-2, os efeitos

citotóxicos das células natural killer e geração de linfocinas. A arginina é substrato

do óxido nítrico que aumenta os efeitos dos macrófagos e atividade bactericida,

além de melhorar a cicatrização da ferida cirúrgica e proteger contra infecção e

injúria por isquemia-reperfusão. Estudos sugerem que a suplementação com

arginina deverá ocorrer durante cinco a sete dias antes da cirurgia e a dose diária

preconizada entre 7 a 14g/dia (XU et al., 2006; WAITZBERGet al., 2006; ZHENG et

al., 2007).

A arginina é segura e benéfica para pacientes em estado grave, desde que

estejam hemodinamicamente estáveis e que tolerem bem dieta oral ou enteral.

Pacientes cirúrgicos que recebem arginina no pré-operatório apresentam menores

taxas de complicações infecciosas no pós-operatório, pois aumentam efeitos de

macrófagos e atividade bactericida, assim devem ser candidatos a suplementação

no pré- operatório (PAN et al., 2004).

A arginina está presente na composição de fórmulas específicas de nutrição

enteral, sendo utilizadas em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, nos que

sofreram traumatismo grave, naqueles com úlceras por pressão ou

imunosuprimidos. A arginina está também está associada a outros nutrientes com

ação imunomoduladora (vitamina E, ômega 3 e glutamina)(WAITZBERGet al., 2006).

1.4.3 Ácidos graxos e arginina

O momento mais indicado para se iniciar a suplementação parece ser antes

do evento traumático, ou seja, no pré-operatório. Desde o clássico estudo de Braga,

Gianotti et al.(2002), vários outros ensaios mostraram efeito benéfico da

suplementação de substâncias como arginina, AGE em período de 5 a7 dias da

cirurugia, provocando diminuição de 30% a 50% nas taxas de complicações.

Entretanto, após iniciado o evento traumático, não se tem consenso sobre o

melhor momento para se iniciar a imunonutrição nesses pacientes. Esse momento

24

vai depender de vários fatores, como a via de administração, a dosagem, o tipo de

nutriente e a quantidade possível de administração (GARRABOU, 2012).

A suplementação perioperatória com dietas enterais imunomoduladoras foram

relacionadas ao aumento dos linfócitos totais e linfócitos T, e ao decréscimo dos

níveis circulantes de interleucinas 6 e fator de necrose tumoral α (TNF- α) após a

cirurgia (NAKAMURA et al., 2005). Um estudo publicado por Zhenget al. (2007)

afirma que a imunonutrição é segura e eficiente para reduzir infecções pós-

operatórias e o tempo de permanência hospitalar, aumentando a imunidade celular e

humoral quando comparada à nutrição padrão sem imunonutrientes.

1.5 Estresse Oxidativo

O estresse oxidativo decorre de um desequilíbrio dos compostos oxidantes e

a atuação dos sistemas de ação antioxidante, em favor da geração excessiva de

radicais livres ou em detrimento da velocidade de remoção desses. Tal processo

conduz a oxidação de biomoléculas com consequente perda de suas funções

biológicas ou desequilíbrio homeostático, cuja manifestação é o dano oxidativo

contra células e tecidos. É o estado de uma célula o qual é caracterizado por um

excesso de produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) ou uma redução nas

defesas antioxidantes responsáveis pelo metabolismo. As ERO são formadas como

um subproduto natural do metabolismo do oxigênio (BARZILAIet al., 2002).

A produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) constitui uma

característica intrínseca ao metabolismo aeróbico e pode ser deletéria aos

organismos devido à oxidação de biomoléculas, tais como ácido desoxirribonucléico

(DNA), proteínas e lipídeos, levando, por exemplo, a mutações genéticas, disfunção

e agregação de protéinas e comprometimento de membranas biológicas

(HALLIWELL; GUTTERIDGE, 2007). Como sugere sua pluralidade o termo ERO,

não constitui uma espécie única, mas sim várias espécies com diferente reatividade

química frente às biomoléculas e difusão no meio bioquímico (WINTERBOURN,

2008).

Espécies reativas de oxigênio estão envolvidas no processo de

carcinogênese e indução de alterações genéticas e epigenéticas. As ERO induzem

25

eventos por metilação do DNA, onde o mecanismo mais frequente na regulação

epigenética da expressão gênica por ROS desempenha um papel crucial no

desenvolvimento do câncer (ZIECHet al., 2011).

Os radicais de oxigênio podem causar danos estruturais ao DNA

ecromossomos, induzindo alterações epigenéticas, emoncogenese genes

supressores de tumores, bem como conferir alterações nos mecanismos

imunológicos (ARSOVA-SARAFINOVSKAet al., 2009).

A lipoperoxidação pode ser definida como uma cascata de eventos

bioquímicos resultante da ação de radicais livres sobre os lipídios das membranas

celulares, gerando principalmente radicais alcoxila e peroxila, levando a destruição

de sua estrutura, falência dos mecanismos de troca metabólica numa condição

extrema.

A catalase é uma enzimaendógena antioxidante que catalisa a decomposição

do peróxido de hidrogênio extracelular e intracelular (H2O2) e desempenha um papel

essencial na proteção das células contra as espécies reativas de oxigênio (GUPTA

et al., 2001),logo desempenha um papel crucial na proteção das células contra ERO,

no entanto, a exposição prolongada a ERO proporciona uma baixa regulação da

expressão da catalase.

Dados sugerem que a expressão da catalase diminuiu em carcinoma

hepatocelular, bem como em outros tipos de câncer. A perda de atividade da

catalase durante o câncer está associada com a formação de tumor e metástases. A

cronicidade do processo em questão tem relevantes implicações sobre o processo

etiológico de numerosas enfermidades crônicas não transmissíveis, como

aterosclerose, diabetes, obesidade, transtornos neurodegenerativos e câncer

(FREDERIKS et al., 2010).

Segundo HalliwelleGutteridge (2007) uma das principais enzimas

antioxidantes em eucariotas é a enzima superóxido dismutase (SOD), que catalisa a

conversão de superóxido em peróxido de hidrogênio, o qual pode ser ainda

convertido em água. Existem três isoformas de SOD diferentes encontrados em

mamíferos. A SOD Cu/Zn (Cu/ZnSOD ou SOD1) é uma enzima codificada pelo gene

no citosol, sendo aSOD1predominante na maioria das células e dos tecidos,

representando 70-80% da atividade da SOD celular total. A superóxido

26

dismutasemanganase (MnSOD ou SOD2) é uma enzima antioxidante chave

mitocondrial codificada pelo gene SOD 2. E por fima SOD Cu/Zn extracelular

(SOD3), uma SOD secundária codificada pelo geneSOD3, só é expressa num

número limitado de tecidos (pulmão, rim e tecido adiposo).

Diante dos possíveis efeitos benéficos supracitados, e considerando a

alta incidência de HPB e câncer de próstata, percebe-se que a suplementação com

arginina e ácidos graxos ω3 pode ter um papel importanteem pacientes submetidos

à prostatectomia radical (PTR), reduzindo o estresse metabólico em resposta ao

trauma cirúrgico, modulando a resposta inflamatória e possibilitando um pós-

operatório com menor risco de complicações.

27

2 OBJETIVO

Avaliar o suplemento nutricional oral, com alta relação ω9:ω6 e baixa relação

ω6: ω3, contendo os ácidos ω3 (ALA, EPA e DHA) e arginina, possui efeito como

pré-condicionantenutracêutico sobre a modulação antioxidante e do perfil lipídicono

trauma cirúrgico, numa população de pacientes a serem submetidos a

prostatectomia radical.

28

3 MÉTODO

3.1 Casuística

No período entrefevereiro de 2012 amarço de 2013foram selecionados e

acompanhados um grupo de 30 pacientes adultos submetidos à prostatectomia

radical. Estes receberam suplemento nutricional oral (SNO) e foram alocados por

randomização (CICONELLI, 2003), sendo o procedimento realizado noHospital

Geral Waldemar Alcântara.Dessa amostra 4 pacientes foram excluídos (por

problemas cardíacos descoberto no centro cirúrgico, por desistência da cirurgia, por

alta antecipada para o 1º pós operatório), portanto 26 pacientes completaram o

estudo.

Figura 1 - Fluxogramas dos pacientes no início e ao final do estudo

30 pacientes

Alta antecipada para 1º PO Desistência da Cirurgia

Alta antecipada para 1º PO Problema Cardíaco descoberto no CC

26 pacientes

Os pacientes foram distribuídos de forma aleatória, utilizando-se para este fim

uma tabela de randomização, dividida em três grupos: Grupo I – Controle: bebida

láctea desnatada (0% de gordura). Grupo II – Grupo arginina: suplemento

hiperlipídico com relação ω9:ω6 de 3,2:1, ω6:ω3 de 8:1, ), Grupo III – Grupo

arginina e óleos: suplemento hiperlipídico com relação ω9:ω6 de 3,2:1, ω6:ω3 de

1,4:1.

3.2 Desenho do Estudo

Trata-se de um estudo clínico randomizado, duplo-cego e emparelhado, cujo

objetivo foi identificar se existiu efeito pré-condicionantenutraceutico dos ácidos

29

graxos ω3 (EPA, ALA e DHA- 4,0g/dia) e arginina (10g/dia)sobre o estresse

oxidativo e lipidograma.A SNO foi administrada em duas doses de 200 ml ao dia,

durante o período pré-operatório (5dias), em pacientes a serem submetidos à

prostatectomia radical (PR) no Hospital Geral Waldemar Alcântara e no Instituto do

Câncer do Ceará em Fortaleza – CE. O suplemento foi fornecido pela Nutrimed

Industrial LTDA, sem representar custos para o pesquisador ou hospital. A mesma

empresa foi responsável pelo caráter duplo-cego do produto. As embalagens do

suplemento foram idênticas, diferindo apenas o número de série controlado pela

nutricionista responsável pela formulação do produto, que foi a única capaz de

identificar qual o tipo do suplemento, que só foi revelado após as análises

laboratoriais.

As avaliaçõeslaboratoriais foram realizadas em três momentos: no pré-

cirúrgico (5dias), na indução anestésica e no 2º pós-operatório.Foram preenchidas

fichas de identificação para cada paciente, incluindo dados sócio-econômicos e de

identificação geral. O período de 5 dias foi atribuído por acreditar-se que é tempo

suficiente para permitir que a imunonutriçãofuncione completamente (XU et al.,

2006), sendo o padrão de 5 dias de terapia nutricional pré-operatória seguido na

maior parte dos estudos (WAITZBERG et al., 2006).

3.2.1 Critérios de Inclusão e Exclusão

Inclusão

Ter indicação para realização da prostatectomia radical (PR);

Estar hemodinamicamente estável e com contagem de plaquetas dentro da

faixa de normalidade;

Ser maior de 18 anos;

Concordar em participar da pesquisa.

Exclusão

Pacientes com choque séptico;

Pacientes submetidos à terapia imunossupressora

30

Plaquetopênicos e/ou utilizando medicamentos antiagregantesplaquetários

potentes (Clopridogrel, heparina, Aspirinacom uso crônico)

Pacientes com Diabetes melittus;

Pacientes com insuficiência renal;

Pacientes com insuficiência hepática;

Pacientes cardiopatas e/ou submetidos à angioplastia com stent

Em uso de estatina;

Pancreatite;

IMC <16 e IMC > 30kg/m2

Os critérios de inclusão e exclusão foram observados também no decorrer da

pesquisa. Os pacientesforam reavaliados continuamente considerando-se a sua

evolução clínica, com a finalidade de observar qualquer modificação que possa

ocorrer. Caso o paciente apresente alguma ocorrência ou se apresente

hemodinamicamente instável foi imediatamente excluído do estudo, conforme os

critérios previamente estabelecidos.

3.2.2 Suplemento Nutricional Oral

A suplementação foi feita conforme mostra a seguir:

Grupo I: Grupo controle – bebida láctea desnatada (0% de gordura),

hipercalórica com 54% de proteína(70% proteína de soro do leite hidrolisada –

WheyProteinHydrolyzed – WPH, 30% de proteína isolada de soja)e 46 % de

Carboidrato (maltodextrina: 76,5g em 400mL).

Grupo II: Grupo arginina – suplemento hipercalórico e hiperlipídico com

relação ω6:ω3 de 8:1 (relação neutra, sem propriedades antiinflamatórias ou

antioxidantes), sendo 40% de lipídeos (36g de óleo de soja e óleo de milho), 25% de

proteína (55,6% proteína de soro do leite hidrolisada – WheyProteinHydrolyzed –

31

WPH, 23,8% de proteína isolada de sojae 20,6% L - arginina - 10g por 400mL), e

35% de Carboidrato (maltodextrina: 60g em 400mL).

Grupo III: Grupo arginina e óleos –Suplemento hipercalórico e hiperlipídico

com ômega 3 - 40% de lipídeos (óleo de girassol de alto teor oléico, canola, peixe e

triglicerídeos de cadeia média – TCM, sendo 36g de lipídeos no total e 4g de ω3 na

forma de ALA, EPA e DHA, com relação ω9:ω6 de 3,2:1 (ação antioxidante) e

ω6:ω3 de 1,4:1 (ação antiinflamatória), 25% de proteína (55,6% proteína de soro do

leite hidrolisada – WheyProteinHydrolyzed – WPH, 23,8% de proteína isolada de

sojae 20,6% L - arginina - 10g por 400mL), e 35% de Carboidrato (maltodextrina:

60g em 400mL).

3.2.3 Coleta de Dados

Foi feito um contato prévio com o médico cirurgião responsável pelo

procedimento. A partir de então, verificou-se o encaixe nos critérios de inclusão. O

paciente apto a participar da pesquisa foi imediatamente esclarecido a respeito

desta, por meio de contato pessoal do pesquisador com o mesmo, nos hospitais

supracitados, quando foi explicado o objetivo do estudo, e se autorizado, foi coletada

a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (APÊNDICE A). O

paciente que aceitou participar da pesquisa foi novamente contactado por meio de

telefone, cinco dias depois, para estabelecer como seria a administração do

suplemento (duas doses de 200 mL ao dia). Ressaltou-se que essa administração

foi sempre na feita na presença do pesquisador ou colaborador, de forma que seja

assegurada a real ingestão diária das duas doses do suplemento.

A partir de então, para análise dos parâmetros avaliados foram retiradas

amostras sangüíneas de 4mL em três momentos distintos: no pré-cirúrgico (5 dias

antes do procedimento), na indução anestésica e no 2° pós-operatório, no total de

24mL no decorrer de aproximadamente 7 dias, para dosagem

deCatalase,Superóxido dismutase 1, Superóxido dismutase 2, e análise do perfil

lipídico.

32

3.2.4 Sequência dos Procedimentos

Exames Laboratoriais

Coleta de Sangue

Os procedimentos de coleta de sangue foram realizados por auxiliares de

laboratório próprios dos hospitais, devidamente habilitados e treinados para este fim,

sob a supervisão do investigador. Tanto as coletas realizadas pelo técnico quanto as

análises laboratoriais foram custeadas pelo próprio pesquisador, e realizadas em

Laboratório particular habilitado (selecionado conforme características de cada

exame, sob indicação do orientador, durante o andamento do projeto, mantendo a

escolha do laboratório até o término do estudo, salvo motivo de força maior). Para

cada momento (pré-operatório, indução anestásica e 2° PO) foram coletados 2

tubosvacutainer de 4mL cada, sendo um de soro para análise de Lipidograma e um

com anticoagulante ácido etilenodiamino-tetra-acético (EDTA) para o plasma.

Análise dos Parâmetros:

Estresse Oxidativo: Catalase, SOD1 e SOD2.

Perfil lipídico: Lipidograma

Dosagem de Proteínas (Catalase, SOD 1, SOD 2)

- Coletou-se sangue total em tubos de ensaio de 4mLheparinizado (BD Vacutainer

K2 EDTA);

- Agitou-se ligeiramente o tubo para misturar/homogeneizar;

- Centrifugou-se (centrífuga Excelsa IIModelo 206 BL) por 10 minutos para separar

o plasma;

- Separar o plasma e soro obtido com pipetas de Pasteur em criotubos de 5ml;

- Armazenou-se em Nitrogênio Líquido (temperatura de -70°C).

33

Métodos de Análise

-Dosagem de proteínas

Para dosagens dos parâmetros supracitrados utilizou-se o kit

MILLIPLEX®MAP HumanOxidative stress Painel Bead Magnética (H0XSTMAG-

18K) que está disponível em formato de pré-mistura e é utilizado para a

quantificação simultânea dos seguintes amostras: catalase, superóxido dismutase1

e superóxido dismutase 2.

O Procedimento de análise de acordo com fabricante

1.A concentração de proteínas exigidas para o ensaiofoi 5 a 20 µg do

totalproteína/poço (25 µL/poço de 200 a 800 µg/mL;

2.Adicionou-se 200 µL de Tampão de Ensaio em cada poço da placa. Vedou-se e

misturou-se num agitador de placas durante 10minutos à temperatura ambiente (20-

25°C);

3. Decantou-se o Tampão de ensaio efoi removida a quantidade residual de todos os

poços invertendo a placa e batendo suavemente em toalha absorvente várias vezes;

4. Adicionou-se 25 µL de tampão de ensaio nos poços de controle;

5. Adicionou-se 25 mL do lisado de controlenos poços;

6. Adicionou-se 25 µL da amostra de plasma nos poços;

7. Misturou-se em vórticeo frasco da microesfera e adicionou-se 25 µL

dasmicroesferas pré-misturada em cada poço. (Nota: durante a adição das

microesferas agitou-se o frascointermitentemente, para evitar sedimentação);

8. Selou-sea placa com o selador de placa, cobriu-se com a tampa. Enrolou-se a

placacom papel alumínio e incubou-se num agitador de placas durante 2 horas em

temperatura ambiente (20-25°C);

9. Com cuidado, retirou-se o conteúdo e lavou-se a placa 3vezes seguindo as

instruções do fabricante;

10.Adicionou-se 50 µL de anticorpos de detecção em cadapoço. (Nota: Permitiu-se

que os anticorpos de detecçãoatingissem a temperatura ambiente antes da adição);

34

11.Vedou-se, cobriu-se com a tampa e incubou-se em um agitador de placas

durante 1 horatemperatura ambiente (20-25°C);

12.Removeu-se o conteúdo dos poços e lavou-se a placa 3vezes seguindo as

instruções do fabricante;

13.Adicionou-se 50 µL de estreptavidina-ficoeritrina em cada poço;

14.Vedou-se, cobriu-se com a tampa e incubou-se em agitador de placas durante 30

minutos temperatura ambiente (20-25°C);

15.Removeu-se gentilmente o conteúdo de cada poço e lavou-se a placa 3 vezes

seguindo as instruções do fabricante;

16.Adicionou-se 100 μL do fluido do invólucro em cada poço. Agitou-seas

microesferas por 5 minutos;

17.Executou-se a placa em Luminex 200TM, HTS, FLEXMAP3D®ou MAGPIX® com

Xponent®software;

18.Salvou-se e analisou-se os dados de Intensidade Fluorescente Média (MFI).

Dosagem do Lipidograma

- Coletou-se sangue total em tubos de ensaio de 4mLheparinizado (BD Vacutainer

K2 EDTA);

- Agitou-se ligeiramente o tubo para misturar/homogeneizar;

- Centrifugou-se (centrífuga Excelsa IIModelo 206 BL) por 10 minutos para separar

o plasma do soro;

- Separouo soro e foi analisado o lipidograma ;

3.2.5 Questionário

Foram preenchidas fichas com dados do paciente e sua evolução clínica.

Estes dados foram obtidos pelos investigadores, a partir do médico, do enfermeiro e

do nutricionista responsáveis pelo paciente, bem como dados do prontuário

(APÊNDICE B).

35

3.3 Riscos e Benefícios

Vários estudos clínicos e experimentais mostraram efeitos benéficos do pré-

condicionamento nutricional em condições críticas. Os mecanismos de proteção do

hospedeiro são mediados pela capacidade dos imunonutrientes em modular

mecanismos de defesa, resposta inflamatória, oxigenação de tecidos, metabolismo

de nitrogênio e lesão de isquemia/reperfusão. Dentre os mais interessantes e

cuidadosamente investigados, estão justamente os ácidos graxos poliinsaturados

derivados do óleo de peixe, potentes agentes antiinflamatórios, atuando na

modulação da síntese de eicosanóides e regulando positivamente a respota imune

(BRAGA et al., 1998).

Acredita-se que o pré-condicionamento com suplemento hiperlipídico com alta

relação ω9:ω6 de 3,2:1 (ação antioxidante) e baixa relação ω6:ω3 de 1,4:1 (ação

antiinflamatória), pode ser capaz de reduzir o estresse metabólico em resposta ao

trauma cirúrgico, modulando a resposta inflamatória e possibilitando um pós-

operatório com menor risco de complicações.

Não houve qualquer tipo de risco para os envolvidos no desenvolvimento do

trabalho.

3.4 Análise Estatística

Os dados do estudo foram digitados no Excel for Windows, versão 2007 da

Microsoft e analisados no software GraphpadPrism versão 5.0 para Windows.

Utilizado para avaliar se os dados obedecem à curva de normalidade o teste

estatístico Kolmogorov-Smirnov.

Dados que obedeceram a curva de normalidade foram submetidos a testes

paramétricos (Análise de variância – ANOVA e pós-teste de comparação múltipla de

Tukey) e osresultados apresentados com média + desvio padrão (média + DP) em

gráficos de barra. Os dados que não obedeceram a curva de normalidade foram

analisados por meio de teste não paramétricos (Kruskal-Wallis e pós-teste de

comparação múltipla de Dunn) e os resultados apresentados em mediana e

intervalos interquatis. Sempre realizando comparações entre todos os grupos.

Quando o teste ANOVA 2 WAY foi utilizado para comparação de duas ou mais

variáveis.

36

O nível de significância foi estabelecido em 5% para todos os casos.

3.5 Aspectos Éticos

Este estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Escola

Cearense de Oncologia e da Universidade Federal do Ceará (UFC).

O paciente foi informado e esclarecido sobre os objetivos, bem como a forma

de execução deste trabalho, sendo o termo de consentimento apresentado a este, e

solicitada, então, a autorização por escrito para que o paciente possa participar

deste estudo. Foi solicitada a assinatura do familiar ou responsável no termo de

consentimento livre e esclarecido, quando se tratar de paciente sem condições de

assiná-lo, ou incapaz de decidir por si próprio (em virtude de estado demencial

característico de pacientes idosos ou outro estado semelhante).

A participação do estudo foi voluntária e conferiu-se o direito ao paciente, por

meio dos seus representantes, recusar-se a participar ou retirar-se do estudo a

qualquer momento, sem qualquer prejuízo para as partes envolvidas (APÊNDICE

A).

37

4 RESULTADOS

A seguir são apresentados os dados resultantes da análise do lipidograma e

das proteínas endógenas antioxidantes.

4.1 Lipidograma

4.1.1 Triglicerídeos

Comparando a concentração inicial de triglicerídeos dos pacientes em cada

grupo, não observou diferença estatisticamente significante (p>0.05). Gráficos1 e 2.

Gráfico 1 – Concentração de triglicerídeos nos grupos (G1, G2 e G3) comparados no pré-operatório

Triglicerídeos- comparação entre grupos no pré-operatório.

p>0.05 (G1vsG2; G1vsG3; G2vsG3).

G1

G2

G3

PRE PRE

PRE

38

Gráfico2 - Concentração de triglicerídeos no G1, G2, G3 comparação na administração do

suplemento (PRÉ), antes da indução anestésica (IND) e no pós-operatório (POS).

Triglicerídeos- comparação entre grupos e momentos

Tabela 1 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise de triglicerídeos

em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório.

PRÉ IND PÓS PRÉ IND PÓS PRÉ IND PÓS

Mínimo 60 59 42 89 90 28 80 75 48

Percentil 25 73,5 67 57,5 97,5 102 93 95,5 88,75 59,25

Mediana 121 146 86 134 147 102 146,5 154 86

Percentil 75 177 171,5 127 182 188 145,5 202 190 114,5

Máximo 241 186 230 210 260 237 247 198 160

4.1.2 Colesterol Total

Comparando a concentração inicial de colesterol total dos sujeitos em cada

grupo, não observou diferença estatisticamente significante (p>0.05). Gráficos3 e 4.

G1

G2

G3

G1

G2 G2 G1

G3 G3

39

Gráfico 3 – Concentração de colesterol total nos grupos (G1, G2 e G3) comparação antes da

administração do suplemento.

Colesterol total- comparação entre grupos no pré operatório


Gráfico 4 - Concentração de colesterol total no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ),

antes da indução anestésica (IND) e no pós-operatório (POS).

Colesterol total- comparação entre grupos e momentos

G1 G2

G3

PRE PRE PRE

G1

G2

G3

G1 G2

G3

G1

G2

G3

40

Tabela 2 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise de colesterol total

em cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório.

CT GRUPO 1 CT GRUPO 2 CT GRUPO 3

PRE IND POS PRE IND POS PRE IND POS

Mínimo 131 129 86 114 121 89 127 141,6 100

Percentil 25 145 144 92,5 155 147 113 168,5 149,8 109,8

Mediana 172 160 140 181 184 148 178,8 166,3 129

Percentil 75 191 188,5 158 211 213 193 237,8 202,5 153,8

Máximo 226 234 181

238 218

250 274 259 170,6

4.1.3 HDL

Comparando a concentração inicial de HDL dos sujeitos em cada grupo, não

observou diferença estatisticamente significante (p>0.05). Gráficos5 e 6.

Gráfico 5 – Concentração de HDL nos grupos (G1, G2 e G3) antes da administração do suplemento.

HDL- comparação entre grupos no pré operatório


G1 G2

G3

PRE PRE PRE

41

Gráfico 6 - Concentração de HDL no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ), antes da

indução anestésica (IND) e no pós-operatório (POS).

HDL- comparação entre grupos e momentos

Tabela 3 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise de HDL em cada

grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório.

HDL GRUPO 1 HDL GRUPO 2 HDL GRUPO 3


Minimo 25 25 19 23 24 26 26 36 25,8

Percentil 25 32,4 28,75 26,85 33,5 29,5 34 39,45 40,25 30

Mediana 36,7 36,7 34 40 35 51 45 45 37

Percentil 75 47 57,5 44 49,5 52 75,2 53,75 62,75 51,25

Máximo 63 73 50 66 60 89,8 81 124,8 69,3

4.1.4 LDL

Comparando a concentração inicial de LDL dos sujeitos em cada grupo, não

observoudiferença estatisticamente significante (p>0.05). Gráficos7 e 8.

G3

G2 G1

G3

G2

G3

G2

G1

42

Gráfico 7 – Concentração de LDL nos grupos (G1, G2 e G3) antes da administração do suplemento.

LDL- comparação entre grupos no pré operatório

P>0.05 (G1vsG2; G1vsG3; G2vsG3).

Gráfico 8 - Concentração de LDL no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ), antes da


LDL- comparação entre grupos e momentos

G1 G2 G3

PRE PRE PRE

G1 G2

G3

G1 G2

G3

G1

G2

G3

43

Tabela 4 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise de LDL em cada


4.1.5 VLDL

Comparando a concentração inicial de VLDL dos sujeitos em cada grupo, não

observou diferença estatisticamente significante (p>0.05).Gráficos9 e 10.

Gráfico 9 – Concentração de VLDL nos grupos (G1, G2 e G3) antes da administração do suplemento.

VLDL- comparação entre grupos no pré operatório

LDL GRUPO 1 LDL GRUPO 2 LDL GRUPO 3


Minimo 70 43 37 58 62 19 76 85 51

Percentil 25 83,1 81,5 47 95,5 88,5 31 101 90,5 61,78

Mediana 101,2 93 75 111 114 65,6 104,7 103,8 72,6

Percentil 75 122,1 120,6 100,1 128,5 128,5 116 133,7 121,1 83,75

Máximo 165 165 115 171 150 172 191 169 100

G1

G2

G3

PRE PRE PRE

44

Gráfico 10 - Concentração de VLDL no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ), antes da


VLDL- comparação entre grupos e momentos

P>0.05 (G1vsG2; G1vsG3; G2vsG3).

Tabela 5: Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise de VLDL em cada


VLDL GRUPO 1 VLDL GRUPO 2 VLDL GRUPO 3


Minimo 12 12 8 18 18 6 16 16 10

Percentil 25 17,5 13,5 11,1 19,3 20,5 18,5 19 23,5 12

Mediana 24 29 17 27 29 19 29,5 30,8 17,5

Percentil 75 35,5 34,2 25,5 36,5 37,5 31,5 40,5 38 22,75

Máximo 48 37 46 42 52 52 49 40 32

4.2 Proteínas endógenas antioxidantes

4.2.1 Catalase

Comparando a concentração inicial de catalase dos pacientes em cada grupo,

observou diferença estatisticamente significante (p<0.05).Gráficos11 e 12.

G1

G2

G3

G1

G2

G3

G1

G2

G3

45

Gráfico 11 – Concentração de catalase nos grupos (G1, G2 e G3) antes da administração do

suplemento

Catalase- comparação entre grupos no pré operatório

p<0.05)(G1vsG2; G1vsG3; G2vsG3.

Não houve diferenças estatísticas significantes (p>0,05), por meio do teste

estatístico de Kruskal-Wallis e pós-teste de comparações múltiplas de Dunn

(comparação intergrupos) para a variável catalase.

Gráfico 12 - Concentração da catalase no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ), antes

da indução anestésica (IND) e no pós-operatório (POS).

Catalase- comparação entre grupos e momentos

G1 G2 G3

PRE PRE PRE

G1 G2 G3

G1G2 G3

G1 G2 G3

46

Tabela 6 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise da catalase em

cada grupo no pré-operatório, indução anestésica e pós-operatório.

Catalase GRUPO 1 (MFI) Catalase GRUPO 2 (MFI) Catalase GRUPO 3 (MFI)

PRÉ IND PÓS PRÉ IND PÓS PRÉ IND PÓS

Mínimo 23777 17330 20822 19680 1111 15471 3765 9542 8309

Percentil 25 24797 21963 22092 21951 22522 21094 18577 12752 21285

Mediana 25702 24934 24226 23999 24643 24116 23046 21237 24867

Percentil 75 26557 26653 26519 24997 26595 26075 25482 24802 26590

Máximo 28016 28146 28073 26956 28105 28777 25638 26953 28058

4.2.2 Superóxido dismutase1 (SOD 1)

Comparando a concentração inicial de SOD 1 dos pacientes em cada grupo,

não observou diferença estatisticamente significante (p>0.05).Gráficos 13 e 14.

Gráfico 13 – Concentração de SOD 1 nos grupos (G1, G2 e G3) antes da administração do

suplemento (p>0.05) (G1vsG2; G1vsG3; G2vsG3). 3 8:1), G3 – arginina e (suplemento com ω9:ω6

3,2:1 e ω6:ω31,4:1).

SOD 1- comparação entre grupos no pré operatório

G1

G2

G3

PRE PREPRE

47

Não houve diferença estatisticamente significante (p>0,05), por meio do teste


(comparação intergrupos) para a variável SOD 1.

Gráfico 14 - Concentração da SOD 1 no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ), antes da


SOD 1- comparação entre grupos e momentos

Tabela 7 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise da SOD 1 em


SOD 1 GRUPO 1 (MFI) SOD 1 GRUPO 2 (MFI) SOD 1 GRUPO 3(MFI)


Minimo 76 126 31,5 43,5 9 24,5 74,5 52,5 89,5

Percentil 25 143,5 164 62,75 47,5 105,4 106 128 68,5 110,5

Mediana 617 287,3 329,5 144 155,5 126 283,5 124,5 615,5

Percentil 75 2088 521,8 882,8 352,5 319,6 538,5 547,8 452,5 785,5

Máximo 3447 1858 4279 1635 441,5 1317 645 18626 824,5

G1

G2

G3

G1

G3 G1

G2

G2

G3

48

4.2.3 Superóxido dismutase2 (SOD 2)

Comparando a concentração inicial de SOD 2 dos sujeitos em cada grupo,

não observou diferença estatisticamente significante (p>0.05). Gráficos 15 e 16.

Gráfico 15 – Concentração de SOD 2 nos grupos (G1, G2 e G3) antes da administração do

suplemento (p>0.05) (G1vsG2; G1vsG3; G2vsG3).

SOD 2- comparação entre grupos no pré operatório

Não houve diferença estatisticamente significante (p>0,05), por meio do teste


(comparação intergrupos) para a variável SOD 2.

G1 G2 G3

PRE PREPRE

49

Gráfico 16 - Concentração da SOD 2 no G1, G2, G3 na administração do suplemento (PRÉ), antes da


SOD 2- comparação entre grupos e momentos

Tabela 8 -Valores mínimo, máximo, percentil 25, percentil 75 e mediana da análise da SOD 2 em


.

SOD 2 GRUPO 1 (MFI) SOD 2 GRUPO 2 (MFI) SOD 2 GRUPO 3(MFI)


Minimo 15001 10285 15624 21487 2343 22467 22286 13522 23983

Percentil 25 25081 24422 23205 24781 24164 24712 23905 19314 25833

Mediana 25732 26457 25761 25266 25602 25229 25631 23001 26440

Percentil 75 26950 27437 26690 26817 26169 26499 26000 26694 27035

Máximo 28159 28457 27400 27703 26715 28848 27174 29540 29367

G1 G2

G3 G1

G2

G3 G1

G2 G3

50

5 DISCUSSÃO

O presente estudo foi desenhado para avaliar se o suplemento nutricional

oral, com alta relação ω9: ω6 e baixa relação ω6: ω3, contendo os ácidos ω3 (ALA,

EPA e DHA) e arginina, possui o efeito como pré-condicionantenutracêutico sobre a

modulação do lipidograma e ação antioxidante no trauma cirúrgico, numa população

de pacientes submetidos àprostatectomia radical.

As cirurgias de grande porte como a prostatectomia radical, frequentemente

causam complicações pós-operatórias devido à disfunção da homeostase do

hospedeiro, mecanismos de defesa e resposta inflamatória, levando ao aumento das

complicações pós-operatórias, incidência de infecções, piora na cicatrização da

ferida cirúrgica e permanência hospitalar prolongada. Em um estudo prévio

Nakamuraet al. (2005) observou-se que o suporte nutricional é uma estratégia

potencialmente benéfica para reduzir infecções e diminuir a morbidade.

Nos últimos 200 anos, com a revolução industrial e, consequente,

industrialização de produtos, passamos a consumir muito mais gorduras saturadas e

óleos de grãos que contem ω6. Ao mesmo tempo, houve acentuada redução do

consumo do ácido graxo ω3 na dieta, o que tem sido relacionado ao aparecimento

de diversas doenças (ROSE; CONNOLY, 1991; CAYGILL et al., 1994). Curiet al.

(2002), relataram que os ácidos graxos ω3 são hábeis em modificar a produção de

eicosanóides, alterar a expressão gênica, metabolismo energético, função

imunitária, fluidez de membranas,fonte de energia alternativa à glicose, a fim de

evitar disfunção glicêmica e efeitos antiinflamatórios.

No experimento em questão foram utilizadas misturas de óleos

emconcentrações nutracêuticas com razão de ω6:ω3 baixa que favorecesse uma

açãoanti-inflamatória e a razão de ω9:ω6 alta com ação antioxidante conformedados

paralelos. Quando a relação entre ω9 e ω6 é maior que 1 (ω9:ω6 >1), tem função

antioxidante.Quando a relação entre ω6 e ω3 é menor que 4 (ω6:ω3<4), tem função

anti-inflamatória. (ALLAYEE; ROTH; HODIS,2009; SIMOPOULOS,2008), sendo este

o primeiro trabalho em que essas razões de óleos sãoadministradas em pacientes

no pré-operatório deprostatectomial radical.

Cerca de 2 a 4g de ω3 ao dia pode diminuir triglicerídeos séricos em 20%

a 40%, com isso levar efeitos positivos na redução da formação de placas

ateroscleróticas. Assim o ômega 3melhora a função endotelial e pode reduzir: risco

51

para trombose, níveis de triglicerídeos e outras lipoproteínas, crescimento da placa

aterosclerótica, discretamente a pressão sanguínea e respostas inflamatórias.

(WAITZBERG; BORGES, 2006). No referido estudo foi utilizado 4g/dia de ω3.

Desde o clássico estudo de Bragaet al. (2002), vários outros ensaios

mostraram efeitos benéficos da suplementação de substâncias como arginina, AGE

em período de 5 a 7 dias da cirurgia, provocando diminuição de 30% a 50% nas

taxas de complicações. Neste trabalho optou-se o período de 5 dias antes da

cirurgia, e todos os pacientes completaram o protocolo sem nenhuma intercorrência

registrada.

Vários estudos clínicos e experimentais sugerem que o ω3 tem ação no perfil

lipídico. O colesterol e triglicerídeo plasmáticos são reduzidos com o consumo de

óleo de peixe em pacientes normolipidêmicos e hiperlipidêmicos. (SCOTT et

al.,1982)

Segundo Zuliani (2009) a relação da dieta com ω3é acreditado ser

parcialmente mediada por seus efeitos sobre o perfil de lipoproteínas do plasma. O

ω3 tem-se mostrado eficaz na reduçãodo colesterol. No presente estudo observou-

se por meio do lipidograma que os níveis de colesterol total nos pacientes dos três

grupos G1, G2 e G3apresentaram reduções significativas no momento pré-

operatório comparado com o pós-operatório e indução anestésica com o pós-

operatório.

Na análise da variável triglicerídeos nos grupos G1 e G2 houve redução

significativa dos níveis de triglicerídeos no momento da indução anestésica para o

pós-operatório, uma vez que no grupo G3 observou-se significância no momento

pré-operatório para o pós-operatório, assim como, da indução anestésica para o

pós-operatório. Na variável HDL, não foi observada influência significativa nos

grupos G1, G2 e G3 nos três momentos avaliados, uma vez que alguns estudos

sugerem que o aumento sérico nos níveis de HDL está relacionado principalmente à

prática de atividade física (DENKE, 2002). No que se refere aos níveis de LDL

observou-se que nos grupos G1, G2 e G3 foiidentificada significativa diferença no

momento pré-operatório e indução anestésica, como também, na indução

anestésica e pós-operatório, portanto não tiveram diferença dos suplementos, e sim

de momentos.

52

No que se refere aos níveis de VLDL no G1 observou-se uma redução no

momento pré-operatório quando comparado na indução anestésica, no G2 não

houve influência significativa, já no G3 se observou uma redução nos níveis de

VLDL quando foi comparado no momento da indução anestésica e no pós-

operatório.

Observou-se que nas variáveis LDL, VLDL, Triglicerídeos e CT houve

redução nos três grupos e nos três momentos sugerindo ter ocorrido o efeito trauma

em virtude do recrutamento dos lipídios para formação de membranas leucocitárias

para atenuar a resposta inflamatória e regeneração tecidual. Assim não podemos

afirmar que houve um pré-condicionamento da arginina e óleos.

O estresse oxidativo decorre de um desequilíbrio dos compostos oxidantes e

a atuação dos sistemas de ação antioxidante. É o estado de uma célula a qual é

caracterizada por excesso de produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e/ou

uma redução nas defesas antioxidantes responsáveis para o metabolismo. ERO são

formados como um subproduto natural do metabolismo do oxigênio (BARZILAIet al.,

2002).

Segundo Halliwell e Gutteridge(2007) uma das principais enzimas

antioxidantes em eucariotas é a enzima superóxido dismutase (SOD), que catalisa a

conversão de superóxido em peróxido de hidrogênio, o qual pode ser

subsequentemente convertido em água. Logo, desempenha um papel crucial na

proteção das células contra as espécies reativas de oxigênio que estão envolvidas

no processo de carcinogênese e induzindo alterações genéticas e epigenéticas por

metilação do DNA, mecanismo mais frequente na regulação da expressão gênica.

Vários estudos em outros modelos neuronais indicam que a superexpressão

de SOD 1 protege contra diferentes agentes oxidantes, porém mais estudos são

necessários para elucidar as circunstâncias e mecanismos pelos quais a SOD 1

pode atuar como antioxidante celular (SCHWARTZ; COYLE, 1998)

Outro estudo demonstrou que a SOD 2 está diminuída em neoplasia intra-

epitelial da próstata e tumor câncer de próstata sugerindo um risco aumentado para

o desenvolvimento do tumor de próstata em virtude da supressão de SOD 2.

(SACHDEVA et al., 2001).

Neste estudo quando analisadas as concentrações deSOD 1 e SOD 2 nos

grupos G1, G2 e G3 não apresentaram diferença estatisticamente significante

53

(p>0,05) entres os momentos: no pré–operatório, antes da administração do

suplemento; na indução anestésica e no pós–operatório.

Outra enzima antioxidante endógena é acatalase que catalisa a

decomposição do peróxido de hidrogênio extracelular e intracelular (H2O2) e

desempenha um papel essencial na proteção das células contra as espécies

reativas de oxigênio (GUPTAet al., 2001). No estudo de (FREDERIKS et al., 2010),

mostram que a expressão da catalase diminui em carcinoma hepatocelular, bem

como em outros tipos de cânceres. A perda de atividade da catalase durante o

câncer está associada com a formação de tumor e metástases. No referido estudo

quando analisada a variável catalase observou-se que a concentração de tal enzima

nos gruposG1, G2 e G3 não apresentou diferença estatística significante (p>0,05)

entres os momentos: no pré-operatório, antes da administração do suplemento; na

indução anestésica e no pós-operatório.

Provavelmente, esses achados devam-se à limitação do número de pacientes

do presente estudo, pois houve algumas desistências e desmarcações de cirurgias.

Conforme estudos relatados, apesar de não obtermos resultados com

significância estatística, vários autores recomendam imunonutrição pré-

operatória.Assim, a ingestão do suplemento pode ter ocasionado alguns benefícios

como melhora da cicatrização da ferida cirúrgica, balanço nitrogenado positivo,

menor tempo de internação hospitalar.

Sugere-se que novos ensaios clínicos poderão ser realizados para confirmar

que a imunonutrição pré-operatória modula o estresse oxidativo no pós-

traumacirugico.

54

6 CONCLUSÃO

No presente estudo, o suplemento nutricional oral, com alta relação ω9: ω6 e

baixa relação ω6: ω3, contendo os ácidos ω3 (ALA, EPA e DHA) e arginina, não

demostra efeitos como pré-condicionantenutracêutico sobre a modulação da ação

antioxidante no trauma cirúrgico. O perfil lipídico é modificado pelo efeito trauma

com a redução de triglicerídeos, colesterol total, LDL e VLDL.

55

REFERÊNCIAS

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60

APÊNDICE A – Termo de consentimento livre e esclarecido

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIRURGIA

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Familiares ou Responsáveis pelo paciente

Você está sendo convidado a participar como voluntário de uma pesquisa. Você não

deve participar contra a sua vontade. Leia atentamente as informações abaixo e faça

qualquer pergunta que desejar, para que todos os procedimentos desta pesquisa

sejam esclarecidos.

A pesquisa “Pré-condicionamento nutricional utilizando suplementação oral

hiperlipídica, com elevada relação ômega 9:ômega 6 e baixa relação ômega

6:ômega 3 em pacientes submetidos a prostatectomia radical” tem por

objetivoidentificar, após a cirurgia, se existe benefício na ingestão de um suplemento

nutricional recebido durante os 5 dias antes da cirurgia, analisando parâmetros

(inflamatórios, de peroxidação lipídica, estresse oxidativo, perfil lipídico e pré-

condicionamento), medidos por exames de sangue, que podem ter melhorado nos

primeiros dias após a cirurgia. Tais informações são importantes porque poderão

contribuir para melhorar a sua resposta inflamatória após a cirurgia, e é importante

também conhecer seu efeito para que outros pacientes possam se beneficiar. Em

outros estudos, esses benefícios refletiram em menores complicações cirúrgicas e

menor tempo de permanência hospitalar. Assim, convidamos você a participar desta

pesquisa, na qual você receberá duas doses de 200 ml ao dia, de um produto que

poderá conter o nutriente relacionado aos benefícios acima citados durante o

período pré-operatório (5 dias), na presença de um responsável pela pesquisa.

Entretanto, não saberemos (nem o pesquisador, nem o participante) qual produto

será ofertado (se contém o nutriente ou não). Por esse motivo os candidatos não

serão escolhidos, sendo a distribuição do produto realizada de forma aleatória.

Nenhum produto oferecido lhe causará mal, pelo contrário, poderá reduzir a

inflamação e estresse após a cirurgia. Você deverá permitir a retirada de pequenas

61

amostras do seu sangue (10ml) em três momentos: 5 dias antes da cirurgia, no

momento da operação e no 2° dia pós-operatório, para dosagem dos parâmetros já

descritos acima de avaliação. Essa coleta já fará parte de sua rotina no hospital, e

será realizada por técnico de laboratório habilitado, com material descartável, sendo

o procedimento padrão de retirada de sangue, sem acarretar nenhum risco ou

desconforto maior ao participante. O seu cirurgião também está informado sobre

todo o estudo. Informamos que a pesquisa não traz risco à sua saúde e que você

poderá se recusar a continuar participando e, também retirar seu consentimento,

sem que isso lhe traga qualquer penalidade ou prejuízo.Por ser uma participação

voluntária, você não receberá pagamento nem pagará nada por esta

participação.Garantimos que as informações conseguidas através da sua

participação não permitirão a identificação da sua pessoa, exceto aos responsáveis

pela pesquisa, e que a divulgação das mencionadas informações só será feita entre

os profissionais estudiosos do assunto.

Agradecemos sua colaboração e estamos à sua disposição para qualquer

esclarecimento sobre a pesquisa, os quais poderão ser prestados por:

Endereço dos responsáveispela pesquisa:

Nome: Prof. Dr. Paulo Roberto Leitão de Vasconcelos (Orientador)

Instituição: Programa de Pós-Graduação em Cirurgia

Endereço: R. Prof. Costa Mendes, 1608

Telefones p/contato: (85) 3366-8063

Nome: Karla Pinheiro Cavalcante (Mestranda)

Instituição: Programa de Pós-Graduação em Cirurgia

Endereço: Av.Rui Barbosa, 1450

Telefones p/contato: Residência (85) 3248-0507 / 8809-7999

ATENÇÃO: Para informar qualquer questionamento durante a sua participação no estudo, dirija-se ao:

Comitê de Ética da Escola Cearense de Oncologia (ECO)

Rua Papi Júnior, 1222– 6 °andar – Anexo 1 - Rodolfo Teófilo

Telefone: 32884653 6 Consentimento Livre e Esclarecido

62

O abaixo-assinado, _____________________________, ___ anos, RG

nº____________ declara que é de livre e espontânea vontade que está participando

como voluntário da pesquisa. Eu declaro que li cuidadosamente este Termo de

Consentimento Livre e Esclarecido e que, após sua leitura tive oportunidade de fazer

perguntas sobre o conteúdo do mesmo, como também sobre a pesquisa e recebi

explicações que responderam por completo minhas dúvidas. E declaro ainda estar

recebendo uma cópia assinada deste Termo.

Fortaleza, ____/_____/_____

Nome do voluntário Data Assinatura

Nome do pesquisador Data Assinatura

Nome da Testemunha (se o voluntário

não souber ler) ou Familiar/

Responsável

Data Assinatura

Nome do profissional que aplicou o

TCLE

Data Assinatura

63

APÊNDICE B – Ficha de identificação do paciente

FICHA DE IDENTIFICAÇÃO

IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE Ficha n°: _______

Nome:__________________________________________________________

Nome do Médico:_________________________________________________

Data de nascimento: ______/_____/_____ Telefone: ____________________

Endereço:___________________________________________________________

___________________________________________________________

Data da primeira coleta:_____/_____/_____

Data da segunda coleta:_____/_____/_____

Data da terceira coleta:_____/_____/_____

ASPECTO CLÍNICO-NUTRICIONAL

1) IMC: _______________ 2) Estado Nutricional: ________________

3) Morbidade referida durante o acompanhamento:

Diarréia( ) Febre ( ) Vômitos ( ) Processos inflamatórios ( ) Choque ( )

SRIS ( ) Outras ( ) Especificar:_____________________________

5) Exames laboratoriais realizados cinco dias antes da intervenção e os resultados:

Tipo Resultado

6) Exames laboratoriais realizados na indução anestésica e resultados:

64

Tipo Resultado

7) Exames laboratoriais realizados no 2° pós-operatório e resultados:

Tipo Resultado

65

ANEXO A - Aprovação do comitê de ética

66

ANEXO B – Dados da pesquisa

LIPIDOGRAMA

Grupo I: controle negativo

Triglicerídeos CT HDL LDL VLDL

1 A 175 185 34,8 101,2 35

1 A 121 197 36,7 136,1 24

1 A 60 160 63 85,2 12

1 A 97 226 42 165 19

1 A 179 131 25 70 36

1 A 241 182 30 103,8 48

1 A 65 140 46 81 19

1 A 125 150 36 89 25

1 A 82 172 48 108 16

1 DI 186 167 31,5 98,3 37

1 DI 167 206 36,7 136,2 33

1 DI 59 160 63 85,2 12

1 DI 146 234 40 165 29

1 DI 166 136 25 77,8 33,2

1 DI 176 154 26 93 35,2

1 DI 64 129 73 43 13

1 DI 137 152 36 88,6 27

1 DI 70 171 52 105 14

1 D 125 151 36 90 25

1 D 86 151 33,7 100,1 17

1 D 42 86 41 37 8

1 D 94 181 47 115 19

1 D 129 95 20 49 26

1 D 230 140 19 75 46

1 D 54 90 34 45,2 10

1 D 61 95 34 48,8 12,2

1 D 75 165 50 100 15

67

LIPIDOGRAMA

Grupo II: teste


A 142 168 39 101 28

A 150 177,6 42 105,6 30

A 219 189 40,8 104,4 44

A 143 274 54 191 29

A 80 170 53 101 16

A 80 127 48 76 16

A 247 180 26 105 49

A 151 254 81 143 30

DI 75 166,5 40 101,5 25

DI 140 180 46 106 28

DI 195 124,8 41,6 124,8 39

DI 168 259 56 169 33,6

DI 115 152 44 85 23

DI 80 149 41 92 16

DI 198 166 36 90 40

DI 175 210 65 110 35

D 160 170,6 38,6 100 32

D 75 124 35,4 73,2 15

D 116 100 25,8 51 23

D 48 150 53 87 10

D 54 131 46 74 11

D 79 105 29 60 16

D 110 127 33 72 22

D 93 155 69,3 67,1 19

68

LIPIDOGRAMA

Grupo III: controle neutro


3 A 210 218 52 124 42

3 A 89 181 66 97 18

3 A 164 114 23 58 33

3 A 200 204 35 129 40

3 A 126 166 43 97,8 25

3 A 92 144 32 94 18

3 A 103 179 47 111 20,6

3 A 161 197 36 128 32

3 A 134 238 40 171 27

3 DI 200 216 56 120 40

3 DI 104 184 60 103 21

3 DI 176 121 24 62 35

3 DI 260 210 30 128 52

3 DI 90 176 44 114 18

3 DI 116 132 29 80 23

3 DI 147 162 35 97 29

3 DI 154 193 33 129 30

3 DI 100 218 48 150 20

3 D 237 216 60 125 52

3 D 94 170 61 90 19

3 D 102 89 26 43 20

3 D 114 162 32 107 23

3 D 28 106 51 49 6

3 D 92 120 36 65,6 18

3 D 96 148 89,8 19 19

3 D 141 39 89,4 19 19

3 D 150 250 38 172 40

69

CATALASE

Grupo 1 Controle Negativo

Pre-treat Mid-treat Pos-cirurgic

Paciente 3 28015.8 28145.8 28072.8

Paciente 6 25290.8 26242.8 23109.8

Paciente 7 26469.8 19639.8 20821.8

Paciente 13 26643.8 24794.8 27451.8

Paciente 18 25897.3 24934.3 25586.8

Paciente 19 25577.8 24286.8 21179.3

Paciente 20 24302.3 25033.8 23004.8

Paciente 25 25702.3 27063.8 25160.8

Paciente 26 23777.3 17329.8 24225.8

Grupo 3 Grupo Neutro

Pre-treat Mid-treat Pos-cirurg

Paciente 1 3765.3 15226.3 20324.8

Paciente 4 22960.8 20516.3 26150.8

Paciente 5 25637.8 24163.8 28057.8

Paciente 8 25468.8 25014.3 24769.8

Paciente 12 18557.8 21957.3 24165.3

Paciente 14 18635.8 9542.3 8309.3

Paciente 16 23130.8 11927.8 24963.3

Paciente 17 25486.8 26952.8 26736.8

Grupo 2 Grupo Teste


Paciente 2 21289.3 28104.8 28776.8

Paciente 9 26956.3 21420.8 25749.8

Paciente 10 24245.8 24113.8 22229.3

Paciente 11 22612.3 26044.8 26400.3

Paciente 15 19679.8 25823.8 20516.3

Paciente 21 23575.8 23622.8 21671.3

Paciente 22 24288.3 1111.3 24115.8

Paciente 23 23998.8 24642.8 15470.8

Paciente 24 25704.8 27144.8 25023.8

70

SOD 1



Paciente 3 430.5 126.0 759.0

Paciente 6 233.5 467.0 229.5

Paciente 7 113.5 254.5 31.5

Paciente 13 803.5 239.0 390.5

Paciente 18 3446.5 1858.0 4278.5

Paciente 19 888.5 320.0 67.5

Paciente 20 76.0 139.0 58.0

Paciente 25 2487.5 540.0 329.5

Paciente 26 -1.5 -8.0 1006.5

Grupo 2 Grupo Teste


Paciente 2 352.5 441.5 1317.0

Paciente 9 1634.5 170.5 538.5

Paciente 10 144.0 -44.0 -42.5

Paciente 11 47.5 137.5 106.0

Paciente 15 43.5 140.5 174.0

Paciente 21 65.5 9.0 119.5

Paciente 22 184.5 -203.0 24.5

Paciente 23 *** 279.0 126.0



Paciente 1 -92.5 149.5 89.5

Paciente 4 -30.5 52.5 418.5

Paciente 5 283.5 75.5 615.5

Paciente 8 181.5 452.5 757.0

Paciente 12 -77.0 -88.0 824.5

Paciente 14 450.5 124.5 -21.5

Paciente 16 74.5 68.5 110.5

Paciente 17 645.0 18625.5 785.5

71

SOD 2



Paciente 3 25077.0 27540.0 25890.0

Paciente 6 25085.0 26457.0 21993.0

Paciente 7 26909.0 25416.5 27399.5

Paciente 13 28159.0 28456.5 25761.0

Paciente 18 25731.5 24483.5 25053.0

Paciente 19 25194.0 24360.0 24416.0

Paciente 20 26283.0 27333.0 26912.5

Paciente 25 26991.0 26768.0 26468.0

Paciente 26 15001.0 10285.0 15623.5

Grupo 2 Grupo Teste


Paciente 2 25033.0 25602.0 28848.0

Paciente 9 24697.5 25516.0 24685.0

Paciente 10 27703.0 26233.0 27258.0

Paciente 11 21487.0 25064.0 25306.0

Paciente 15 25463.0 26104.5 24738.0

Paciente 21 25069.0 26715.0 25740.0

Paciente 22 25803.0 2343.0 25097.0

Paciente 23 *** 25843.0 22467.0

Paciente 24 27155.5 23263.0 25229.0



Paciente 1 22285.5 21071.5 29367.0

Paciente 4 25958.0 19481.0 27091.0

Paciente 5 24125.0 19258.5 26837.0

Paciente 8 26014.5 27034.0 26868.0

Paciente 12 23831.0 24929.5 26043.5

Paciente 14 27173.5 25675.0 23983.0

Paciente 16 25901.0 13522.0 25832.0

Paciente 17 25360.0 29540.0 25834.0

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE … · APENDICE B - Ficha de Identificação do paciente.....63 ANEXO A - Aprovação do comitê de ética.....65 ANEXO B – Dados brutos