UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE … · 2020. 7. 7. · Fernando, minha irmã Silvia, meu pai Fernando que hoje orgulhoso estaria, minha mãe Marina e meus sobrinhos Mário,

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSEFACULDADE DE MEDICINA

PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS CARDIOVASCULARES

Sandra Marina Ribeiro de Miranda

AVALIAÇÃO DA INERVAÇÃO ADRENÉRGICA CARDÍACA COM 123I-MIBG EM PACIENTES COM

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL E REDUZIDA ANTES E APÓS TERAPIA COM

BETABLOQUEADORES

Niterói/RJ,2015

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AVALIAÇÃO DA INERVAÇÃO ADRENÉRGICA CARDÍACA COM 123I-MIBG EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM

FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL E REDUZIDA ANTES E APÓS TERAPIA COM BETABLOQUEADORES

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Ciências Cardiovasculares. Área de concentração: Cardiologia/ Ciências Biomédicas.

Orientador: Prof. Dr. Cláudio Tinoco Mesquita

Coorientador: Prof. Dr. Antônio José Lagoeiro Jorge

Niterói/RJ,2015

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M672 Miranda, Sandra Marina Ribeiro de Avaliação da inervação adrenérgica cardíaca com ¹²³I-MIBG em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal e reduzida antes e após terapia com betabloqueadores / Sandra Marina Ribeiro de Miranda. - Niterói, 2015. 76 f.

Orientador: Cláudio Tinoco Mesquita. Coorientador: Antônio José Lagoeiro Jorge.

Tese (Doutorado em Ciências Cardiovasculares) – Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Medicina, 2015.

1. Insuficiência cardíaca. 2. 3-Iodobenzilguanidina.

3. Ventriculografia com radionuclídeos. 4. Antagonistas adrenérgicos beta. I. Titulo.

CDD 616.12

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AVALIAÇÃO DA INERVAÇÃO ADRENÉRGICA CARDÍACA COM 123I-MIBG EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM

FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL E REDUZIDA ANTES E APÓS TERAPIA COM BETABLOQUEADORES

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Ciências Cardiovasculares. Área de concentração: Cardiologia/ Ciências Biomédicas.

Aprovada em: 16 de outubro de 2015.

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Humberto Villacorta JuniorUniversidade Federal Fluminense

Prof. Dr. Wolney de Andrade MartinsUniversidade Federal Fluminense

Prof. Dr Berdj Aram MegueriamServiço de Medicina Nuclear da Rede D’Or

Prof. Dr. Jader Cunha de AzevedoCentro Universitário de Volta Redonda

Prof. Dr. Evandro Tinoco MesquitaUniversidade Federal Fluminense

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Aos meus amados irmãos Mário Fernando, Luiz Fernando e Sílvia Marina, pela profunda amizade que nos une. Aos meus filhos Fernando e Paula, pelo incentivo constante. À minha netinha Carolina, pela alegria que nos proporcionou com sua chegada.

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AGRADECIMENTOS

Ao meu amigo e orientador Prof. Dr. Cláudio Tinoco Mesquita, pela brilhante inteligência, coragem e visão inovadora da medicina nuclear em relação ao suporte diagnóstico e prognóstico da insuficiência cardíaca. Sua orientação foi fundamental para essa caminhada, desde o mestrado até a elaboração e conclusão deste trabalho.

Ao meu amigo e coorientador Prof. Dr. Antonio José Lagoeiro Jorge pela total dedicação que foi fundamental para a elaboração e conclusão desta tese.

À Profa. Dra. Maria Luiza Garcia Rosa pela grande contribuição na elaboração desta tese.

Ao Prof. Dr. Evandro Tinoco Mesquita, pelas orientações e ajuda além do grande incentivo para a conclusão deste trabalho.

Aos meus companheiros de doutorado, em especial ao Prof. Dr. Jader Cunha Azevedo, pela incansável na ajuda e discussão dos laudos dos exames relacionados a medicina nuclear.

Aos médicos do setor de medicina nuclear Drs. Leandro Messias, Gustavo Barbirato, Renata Félix, Aline Ribeiro, Wilcker dos Santos Kerr, Christiane Reis, Francisco Franco que, com grande compreensão conseguiram atender nossos pacientes para os exames de imagem, parte fundamental da pesquisa.

Aos demais colegas da medicina nuclear, Susane Garcia, Thalita Gonçalves do Nascimento Camilo, Anderson Vieira Pantoja, Profa. Enfa. Patrocinda Dela Torre; aos técnicos de enfermagem Carlos Henrique Moreira, Jailton Pereira de Souza e aos funcionários Katia Maudonet e Leonardo Queiroz Gomes pela paciência em atender a todas as nossas solicitações para a execução do trabalho.

Aos Drs. Jean Alan Costa, Alexandre Rocha, Ronaldo Campos Rodrigues, Fabiano Freire pelo profissionalismo e camaradagem na realização de todos os exames de ecocardiograma do estudo.

A Luana Marchese pela valiosa ajuda na formatação deste trabalho.

Aos funcionários da cardiologia, Sras Hellen Lucas e Miriam Costa e funcionários do Serviço de Hemodinâmica pela ajuda na realização dos exames.

Aos alunos da Universidade Federal Fluminense e demais investigadores que abriram mão de seus dias de descanso para tornar este projeto viável.

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Às Sras. Mônica Freitas Cardoso, Suely Queiroz e Elizabeth Miranda, peças fundamentais da Cardiologia na Universidade Federal Fluminense por todo o apoio recebido durante o curso.

Ao Instituto de Energia Nuclear do Rio de Janeiro pelo suporte com fornecimento das doses para os exames de MIBG, ao Hospital Pró-Cardíaco pelo suporte na realização dos exames de cintilografia, e à FAPERJ e à CAPES pelo suporte financeiro parcial deste projeto.

Ao meu amado filho, Prof. Dr. Fernando Gama de Miranda Netto, brilhante Professor da Universidade Federal Fluminense, pela revisão do texto em relação à língua portuguesa.

Ao meu saudoso marido José Rodrigues Vianna Sobrinho, que junto comigo iniciou esta caminhada. Aos nossos filhos, Fernando e Paula. Aos meus irmãos, Mário e Luiz Fernando, minha irmã Silvia, meu pai Fernando que hoje orgulhoso estaria, minha mãe Marina e meus sobrinhos Mário, Luiz, Sandra, Erik e Jürgen que mesmo de longe torceram e me apoiaram em todos os momentos dessa longa caminhada.

Aos pacientes envolvidos neste estudo e que confiaram em nosso trabalho.

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“Dentro de cada um de nós há um outro que não conhecemos. Ele fala conosco por meio dos sonhos”.

Carl Jung

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RESUMO

Miranda, Sandra Marina Ribeiro. Avaliação da inervação adrenérgica cardíaca com 123I-MIBG em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal e reduzida antes e após terapia com betabloqueadores. 2015. Tese (Doutorado em Ciências Cardiovasculares) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2015.

Fundamentos: A insuficiência cardíaca é reconhecida como um problema de saúde pública com altas taxas de morbimortalidade. A ativação do sistema nervoso autonômico desempenha papel fundamental na regulação da fisiologia cardiovascular e o seu desequilíbrio é fator fisiopatológico e prognóstico na IC. A neuroimagem através da metaiodobenzilguanidina (MIBG) é uma técnica complementar nos estudos da disfunção autonômica em diferentes doenças. Atribui-se aos estudos cintilográficos valor diagnóstico e prognóstico em pacientes portadores de IC. Objetivo: Avaliar a integridade da inervação e tônus simpático cardíaco pela cintilografia com 123I-MIBG em pacientes portadores de IC com fração de ejeção normal (ICFEN) comparando com a de pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFER), antes e após três meses de terapia com betabloqueadores. Métodos: Estudo prospectivo, longitudinal, que incluiu 52 pacientes (58,0±11,4 anos; 52% masculino) portadores de IC em classe funcional II e III do NYHA estratificados em dois grupos: 24 pacientes (46,0%) com o fenótipo ICFEN (FEVE≥50%), e 28 pacientes com o fenótipo ICFER (FEVE≤50%). Os pacientes receberam betabloqueadores por três meses: Grupo 1 (nebivolol) e grupo 2 (carvedilol). A alteração da neurotransmissão adrenérgica cardíaca foi quantificada através do 123I-MIBG e considerada anormal quando: 1) washout >27% ou 2) relação coração mediatisno (C/M) <1,8, tanto nas imagens precoces como nas tardias. O critério de significância adotado foi 5%. A análise estatística foi processada pelo software SPSS 21. Resultados: Melhora da captação do radiotraçador no grupo ICFER (MIBG C/M – 30 min 1,64±0,19 antes vs. 1,70±0,24, p<0,01 após tratamento; MIBG C/M – 4 horas 1,56±0,19 vs. 1,63±0,22, p<0,01), sem melhora estatisticamente significativa no grupo ICFEN (MIBG C/M – 30 min 1,80±0,21 vs. 1,77±0,22, p<0,14; MIBG C/M – 4 horas 1,56±0,19 vs. 1,65±0,22, p<0,07). Não há evidência de melhora na hiperatividade simpática em ambos os grupos: Grupo 1 – taxa de washout 0,32±0,14 vs. 0,34±0,16 p=0,10 e Grupo 2: 0,28±0,14 vs. 0,30±0,15, p=0,33. Melhora da função sistólica no grupo ICFER, traduzida pela melhora da FEVE e da FE medida pela cintilografia. Os valores para o washout cardíaco da 123I-MIBG foram mais elevados no grupo ICFER do que ICFEN (0,32 e 0,28; p=0,24, respectivamente). A disfunção autonômica cardíaca de pacientes com IC foi caracterizada por alterações da 123I-MIBG com a redução dos valores de captação nas imagens precoces nos pacientes com ICFER e a redução dos valores de captação tardia em ambos os grupos. A disfunção adrenérgica foi caracterizada pelo aumento do washout, sendo mais alterada em pacientes com ICFER. Após três meses de tratamento, houve melhora nas captações precoce e tardia dos pacientes com ICFER, não sendo observado o mesmo resultado nos pacientes com ICFEN. Conclusão: Resultados permitem afirmar que o emprego de betabloqueadores por três meses melhora a atividade simpática de pacientes com ICFER, porém não existe melhora naqueles com ICFEN.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca, 123I-Metaiodobenzilguanidina, Ventriculografia radionuclídica, betabloqueador

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ABSTRACT

Miranda, Sandra Marina Ribeiro. Evaluation of cardiac adrenergic innervation with 123I-MIBG in patients with heart failure with normal ejection fraction and reduced before and after beta-blocker therapy. 2015. Thesis (Doctor in Cardiovascular Science) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2015.

Background: Heart failure (HF) is recognized as a public health problem, accounting for high morbimortality rates. Autonomic nervous system (ANS) activation plays a key role in the cardiovascular physiology regulation, and its dysfunction represents an important physiopathological and prognostic factor in HF. Neuroimaging using metaiodobenzylguanidine (MIBG) is a complementary technique when studying autonomic dysfunction in different diseases. Scintigraphic assays may have diagnostic and prognostic value in HF patients. Objective: To evaluate the integrity of the innervation as well as the sympathetic tone by scintigraphy with 123I-MIBG in HF patients with preserved ejection fraction (HFPEF) as compared to those with reduced ejection fraction (HFREF) before and after three months of betablocker therapy. Methods: Prospective and longitudinal study, which included 52 patients (58.0±11.4 year-old; 52% masculine) presenting with HF, functional class II and III of the NYHA, stratified in two groups: 24 patients (46.0%) with the HFPEF phenotype (LVEF≥50%) (Group 1) and 28 patients (54.0%) with the HFREF phenotype (LVEF≤50.0%) (Group 2). All patients received betablockers for three months: Group 1 (nebivolol), Group 2 (carvedilol). Cardiac adrenergic neurotransmission was quantified by the 123|-MIBG and considered anormal when: 1) washout >27% or 2) H/M relationship <1.8, both in premature and in late images. The accepted significance level was 5%. Statistic analysis was processed by the software SPSS 21. Results: Improvement of the radiotracer in the HFREF group (MIBG C/M – 30 min 1,64±0,19 before vs. 1,70±0,24, p<0,01 after treatment; MIBG C/M – 4 hours 1,56±0,19 vs. 1,63±0,22, p<0,01), without statistically significant improvement in the HFPEF group (MIBG C/M – 30 min 1,80±0,21 vs. 1,77±0,22, p<0,14; MIBG C/M – 4 hours 1,56±0,19 vs. 1,65±0,22, p<0,07). There wasn’t any evidence of improvement in the sympathetic hyperactivity in both groups:Group 1 - washout rate 0,32±0,14 vs. 0,34±0,16 p=0,10 e Group 2: 0,28±0,14 vs. 0,30±0,15, p=0,33. Improvement of the diastolic function was observed in the HFREF group expressed by LVEF and EF improvement by scintigraphy. Washout cardiac values found in 123I-MIBG were higher in the HFREF group than in the HFPEF group (0.32 and 0.28; p=0.24, respectively). Cardiac autonomic dysfunction in patients presenting with HF was characterized by 123I-MIBG kynetic changes, with reduction values in the uptake of the precocious images (30 minutes) in HFREF patients, and reduction in the same uptake values of the late images in both groups. Adrenergic dysfunction was characterized by the cardiac washout increase, being more altered in HFREF patients. After a three-month betablocker trial it has been observed improvement in both precocious and late uptakes in HFREF patients, but not in HFPEF patients. Conclusion: Data allow us to conclude that a three-month administration of betablockers improves sympathetic activity of patients presenting with HFREF, however, no improvement occurs in HFPEF patients.

Keywords: Heart failure, 123I-metaiodobenzylguanidine, radionuclide ventriculography, beta-blockers.

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Internações no Brasil na população acima de 45 anos – período janeiro de 2012 a novembro de 2012 .................................................................... 2

Figura 2. O continuum da doença cardiovascular .................................................... 3

Figura 3. Diagrama ilustrativo da sinapse adrenérgica cardíaca .............................. 5

Figura 4. Estrutura química da norepinefrina e da metaiodobenzilguanidina ........... 6

Figura 5. Ativação sequencial do SNS e RAAS na IC .............................................. 9

Figura 6. Mudança receptores VE normal x IC ......................................................... 11

Figura 7. Seleção dos sujeitos da pesquisa.............................................................. 19

Figura 8. Ventriculografia radionuclídica: imagem planar ........................................ 24

Figura 9. Imagem Planar do tórax com definição das regiões de interesse (ROI) (Fórmula de Ogita) ................................................................................... 26

Figura 10. Classe funcional da NYHA dos grupos estudados antes e após três meses de tratamento .......................................................................................... 35

Figura 11. Parâmetros da cintilografia 123I-MBG dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento ............................................................... 41

Figura 12. Diferenças da FEVI (%), da redução de receptores de captação da norepinefrina e da hiperatividade simpática do grupo ICFER, antes e após três meses de tratamento .............................................................. 42

Figura 13. Diferenças da FEVI (%), da redução de receptores de captação da norepinefrina e da hiperatividade simpática do grupo ICFEN, antes e após três meses de tratamento .............................................................. 42

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Características demográficas e clínicas dos grupos estudados antes do tratamento .............................................................................................. 30

Tabela 2. Exames laboratoriais dos grupos estudados antes do tratamento ............ 31

Tabela 3. Medicamentos utilizados pelos grupos estudados antes do tratamento ...... 31

Tabela 4. Parâmetros ecocardiográficos dos grupos estudados antes do tratamento ... 32

Tabela 5. Parâmetros da ventriculografia radionuclídica, cintilografia cardíaca com 123I-MIBG e da quantificação do número de receptores da norepinefrina dos grupos estudados, antes do tratamento ............................................. 33

Tabela 6. Características demográficas e clínicas dos grupos estudados, após três meses de tratamento ................................................................................ 34

Tabela 7. Parâmetros ecocardiográficos dos grupos estudados após três meses de tratamento ................................................................................................ 36

Tabela 8. Parâmetros da ventriculografia radionuclídica, cintilografia cardíaca com 123I-MIBG e da quantificação do número de receptores da norepinefrina dos grupos estudados, após três meses de tratamento ........................... 36

Tabela 9. Parâmetros da ventriculografia radionuclídica e cintilografia cardíaca com 123I-MIBG e da quantificação do número de receptores da norepinefrina dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento .............. 37

Tabela 10. Parâmetros ecocardiográficos dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento .............................................................................. 38

Tabela 11. Parâmetros da cintilografia 123I-MIBG dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento .............................................................. 39

Tabela 12. Variação do percentual de receptores de norepinefrina em 30 minutos dos grupos estudados, segundo o ponto de corte de Ogita ................... 39

Tabela 13. Variação do percentual de receptores de norepinefrina em 4 horas dos grupos estudados, segundo o ponto de corte de Ogita .......................... 40

Tabela 14. Variação do percentual de hiperatividade dos grupos estudados, segundo o ponto de corte de Ogita ....................................................................... 40

Tabela 15. Coeficientes de regressão linear, segundo o ponto de corte de Ogita ... 40

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LISTA DE QUADROS

Quadro 1. Possíveis ações dos betabloqueadores .................................................. 8

Quadro 2. Estudos com betabloqueadores que avaliaram mortalidade na IC ......... 10

Quadro 3. Classes funcionais de IC da New York Heart Association ....................... 21

Quadro 4. Estágios da insuficiência cardíaca ........................................................... 21

Quadro 5. Diferentes publicações com 123I-MIBG ..................................................... 48

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ATP Trifosfato de adenosinaAV Atrioventriculara1 Alfa 1 receptor BB Betabloqueadorb1 Beta 1b2 Beta 2BNP Peptídeo natriurético tipo BC/M Coração/MediastinoCMD Cardiomiopatia dilatadaCOMT Catecol-o-methyl-transferaseDC Débito cardíacoDCV Doença cardiovascularDOPA DopaminaDVE Disfunção ventricular esquerdaECG EletrocardiogramaEPI EpinefrinaFC Frequência cardíacaFEVE Fração de ejeção do ventrículo esquerdo estimada pelo ecocardiogramaFEVI Fração de ejeção do ventrículo esquerdo estimada pela ventriculografia (método gated-SPECT)H/M Heart / MediastinumHVE Hipertrofia do ventrículo esquerdoIAM Infarto agudo do miocárdioIC Insuficiência cardíacaICC Insuficiência cardíaca crônicaIECA Inibidores da enzima conversora da angiotensinaIEN/CNEN-RJ Instituto de Energia Nuclear da Comissão Nacional de Energia Nuclear do Rio de Janeiro123I 123 Iodo123I-MIBG 123 Iodo metaiodobenzilguanidinaLVEF Left Ventricular Ejection FractionMAO Mono-amino-oxidaseMBq MegaBecquerelmCI MiliCurieNa NoradrenalinaNE NorepinefrinaNYHA New York Heart Association

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OMS Organização Mundial da SaúdePET Positron Emission Tomography (Tomografia por emissão de pósitron)PFR Peak Filling RateSNS Sistema nervoso simpáticoSPECT Single Photon Emission Computed Tomography (Tomografia por emissão de fótons únicos Tc TecnécioTPF Time to Peak FillingVDF Volume diastólico finalVE Ventrículo esquerdoVSF Volume sistólico final WR Washout rate

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SUMÁRIO

RESUMO ................................................................................................................. ixABSTRACT ............................................................................................................ xLISTA DE FIGURAS ................................................................................................ xiLISTA DE TABELAS ................................................................................................ xiiLISTA DE QUADROS .............................................................................................. xiiiLISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ................................................................... xiv1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 12. OBJETIVOS ......................................................................................................... 153. MÉTODOS ........................................................................................................... 17 3.1. Caracterização da pesquisa ...................................................................... 18 3.2. População amostral ................................................................................... 18 3.3. Procedimentos realizados ......................................................................... 20 3.3.1. Exames laboratoriais ...................................................................... 22 3.3.2. Telerradiografia de tórax .................................................................. 22 3.3.3. Eletrocardiograma (ECG) ................................................................ 22 3.3.4. Ecocardiograma com Doppler tecidual ........................................... 22 3.3.5. Ventriculografia ................................................................................ 23 3.3.6. Cintilografia Miocárdica com 123I-MIBG ........................................... 24 3.3.7. Definições e conceitos utilizados no estudo .................................... 26 3.4. Análise estatística ...................................................................................... 284. RESULTADOS ..................................................................................................... 29 4.1. Avaliação antes da terapia com betabloqueadores ................................... 30 4.2. Avaliação após a terapia com betabloqueadores ...................................... 335. DISCUSSÃO......................................................................................................... 43 5.1. Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Normal .............................. 44 5.2. Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida .......................... 47 5.3. Catecolaminas e MIBG .............................................................................. 52 5.4. Principais estudos com evidências da disfunção autonômica cardíaca .... 53 5.5. Limitações do estudo ................................................................................. 54CONCLUSÕES ........................................................................................................ 55 REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 57ANEXOS .................................................................................................................. 70 Anexo A: Aprovação no Comitê de Ética do Hospital Pró-Cardíaco ................ 71 Anexo B: Aprovação no Comitê de Ética da Universidade Federal Fluminense e adendo ao projeto .......................................................................................... 72 Anexo C: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .................................. 74

1 INTRODUÇÃO

2

1. INTRODUÇÃO

A insuficiência cardíaca (IC) é reconhecida como um problema de saúde pública, principalmente nos países com maior proporção de população idosa. É uma complexa síndrome clínica, considerada uma epidemia emergente, com prevalência de 5,8 milhões de casos nos Estados Unidos da América (EUA) e de 23 milhões em todo o mundo1.

No Brasil, as doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de internação hospitalar no Sistema Único de Saúde (SUS) e respondem por 22% das internações após os 45 anos de idade, tanto em homens como em mulheres (Figura 1). Entre as DCV, a IC apresenta prevalência em torno de 2% na população geral2, tem aumentado com o envelhecimento e responde por 23% de todas as internações realizadas em 20123. De acordo com o DATASUS3, em 2010, ocorreram no Brasil 898 115 óbitos na população acima de 45 anos, dos quais as DCV responderam por 306 997 óbitos (34%)3.

Figura 1: Internações no Brasil na população acima de 45 anos – período janeiro de 2012 a novembro de 2012.Fonte: DATASUS3 DIP – doenças infecciosas e parasitárias

A IC é consequência de diferentes formas de agressão ao sistema cardiovascular (hipertensão arterial, doença isquêmica do miocárdio, valvulopatias, miocardiopatias inflamatórias, infecciosas, tóxicas, metabólicas e pericardiopatias)4 e, frequentemente, há necessidade de exames complementares para o correto diagnóstico etiológico. Associa-se à alta morbimortalidade, responsável por elevado custo no Sistema Único de Saúde brasileiro3.

3

Os principais sintomas da IC são: (1) dispneia aos esforços; (2) fadiga e (3) edema de membros inferiores. São decorrentes de uma desordem estrutural ou funcional que leva à perda da capacidade do ventrículo esquerdo (VE) de ejetar ou receber sangue sob pressões de enchimento fisiológicas5. Inicialmente a IC foi relacionada à fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida, <50% (insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida - ICFER). No entanto, estudos realizados nas últimas décadas mostraram que muitos pacientes com sintomas e sinais de IC apresentam fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) normal (>50%), chamada de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN)6. A ICFEN ainda apresenta alguns problemas de definição e no entendimento da sua fisiopatologia, o que afeta as pesquisas para a descoberta de tratamentos eficazes. Independentemente do critério diagnóstico utilizado, a prevalência da ICFEN vem aumentando nos últimos anos e, atualmente, corresponde a mais de 50% dos casos de IC7. O conceito contemporâneo da IC está fundamentado no continuum cardiovascular (Figura 2) que tem seu início com a presença de fatores de risco, seguida de mudanças assintomáticas na estrutura e função cardíacas e que evolui para as formas sintomáticas e, finalmente, a evolução até seu estágio final (IC refratária)8.

Figura 2: O continuum da doença cardiovascular.Adaptado de Dzau e Braunwald9

DAC – doença arterial coronariana; HVE – hipertrofia do ventrículo esquerdo

A progressão natural da IC ocorre apesar dos mecanismos protetores adaptativos que envolvem o sistema nervoso autônomo, neuro-hormônios e mudanças estruturais e funcionais cardíacas mesmo sem injúria miocárdica recorrente. Essa progressão tem aumentado o interesse nos estágios pré-clínicos da IC. A diretriz do ACC/AHA10 para

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IC divide a síndrome em quatro estágios em que dois são assintomáticos (A/B) e dois sintomáticos (C/D). Estudos randomizados e placebo controlados têm demonstrado que terapia com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) em pacientes no estágio B podem atrasar ou prevenir o início de IC sintomática11,12.

O sistema nervoso autonômico influencia o sistema cardiovascular, uma vez que tanto a noradrenalina como a acetilcolina são liberadas no coração, modificam o débito cardíaco por alterar a força de contração das fibras miocárdicas e a frequência cardíaca. Nos vasos de resistência da circulação sistêmica, a liberação de noradrenalina modifica o estado contrátil do músculo liso vascular e, assim, a resistência vascular periférica. Além disso, o sistema nervoso simpático pode exercer efeito trófico sobre as células musculares lisas e miocárdicas13,14.

A ativação dos sistemas neuro-humorais, especialmente o sistema nervoso simpático, está envolvida na progressão e aumento da mortalidade da IC15. No início da lesão miocárdica, a ativação aguda do sistema nervoso simpático ocorre como resposta adaptativa e tem como finalidade a restauração ou manutenção dos níveis pressóricos e do débito cardíaco16.

Os neuro-homônios são liberados até as sinapses, que são zonas ativas de contato entre uma terminação nervosa e outros neurônios, células musculares ou ganglionares. Do ponto de vista anatômico e funcional, uma sinapse é composta por três grandes compartimentos: membrana da célula pré-sináptica, fenda sináptica e membrana pós-sináptica. No terminal nervoso simpático, o aminoácido tirosina é captado da circulação sanguínea, transportado para o citoplasma neuronal para ser transformado em dopa di-hidroxifenilalanina (dopa), e subsequente em dopamina. A dopamina é transportada para vesículas intraneuronais onde a partir desse precursor será sintetizada a noradrenalina. Com a chegada do potencial de ação, o terminal nervoso irá liberá-la na fenda sináptica por exocitose. O neurotransmissor irá ativar os receptores adrenérgicos pós-sinápticos, e o excesso de noradrenalina da fenda sináptica sofre recaptação através do receptor adrenérgico pré-sináptico α2, este último inibe a liberação de noradrenalina pelo terminal nervoso17.

A Figura 3 ilustra a sequência da síntese da tirosina até norepinefrina, sua posterior saída para a fenda sináptica, trajeto até o receptor pós-sináptico e a sua recaptação para o neurônio pré-sináptico.

A cintilografia com 123I-MIBG é a única técnica de imagem aprovada por várias agências reguladoras capaz de fornecer informações sobre a função adrenérgica pré-sináptica do coração, utilizando a metaiodobenzilguanidina marcada com ¹²³I (¹²³I-MIBG), que apresenta mecanismo de captação celular similar ao da norepinefrina no terminal nervoso simpático19.

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Figura 3: Diagrama ilustrativo da sinapse adrenérgica cardíaca. Fonte: Brito et al.18

A Medicina Nuclear é uma especialidade médica que utiliza pequenas doses de materiais radioativos para diagnóstico e tratamentos. Uma das suas mais marcantes características é a capacidade de avaliação de processos fisiológicos e funcionais. Diversos estudos têm demonstrado o valor da medicina nuclear para o diagnóstico e estratificação de risco das doenças cardiovasculares13. A tomografia por emissão de fóton único (SPECT - single photon emisssion computed tomography) e as imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET - positron emission tomography) geram imagens capazes de fornecer informações sobre a função ventricular global e regional, a presença de sincronismo intraventricular, a perfusão, o metabolismo e a inervação adrenérgica cardíaca13. Os radiotraçadores utilizados pela medicina nuclear, por terem afinidade por determinados tecidos, hormônios, proteínas, enzimas e componentes dos núcleos celulares, produzem imagens chamadas imagens moleculares13.

Estudos da inervação simpática cardíaca avaliada pela cintilografia miocárdica com metaiodobenzilguanidina marcada com iodo 123 (123I-MIBG)19-27 demonstraram que a imagem precoce representa a integridade dos terminais nervosos pré-sinápticos e a densidade dos betarreceptores. A captação neuronal pré-sináptica contribui para a imagem tardia, combinando informações da função neural, incluindo captação, recaptação, liberação e estocagem da noradrenalina nas vesículas pré-sinápticas28. A taxa de clareamento ou tônus da atividade simpática (washout rate - WR) é um índice que avalia as imagens precoces e tardias, e que mensura o tônus da atividade simpática26.

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A Figura 4 mostra a estrutura química da norepinefrina e sua similaridade com a da metaiodobenzilguanidina.

Figura 4: Estrutura química da norepinefrina e da metaiodobenzilguanidina.NE – norepinefrina; MIBG – metaiodobenzilguanidina

Pacientes com IC podem apresentar: (1) reduzida captação do traçador devido à perda de neurônios simpáticos e/ou distúrbios na captação primária de noradrenalina; e (2) aumento da WR, refletindo o transbordamento de noradrenalina para a corrente sanguínea25,29-31. Tanto uma taxa de captação cardíaca tardia corrigida pela intensidade de atividade mediastinal <1,6 como uma WR com valor ≥27% são associadas com menor sobrevida cardiovascular31. O tratamento da IC passou por grandes mudanças nas duas últimas décadas, movendo a terapia baseada em modelo hemodinâmico para um modelo neuroendócrino e para o processo de remodelamento. Nesse contexto destaca-se a utilização dos betabloqueadores como terapia antiadrenérgica, que vem bloquear receptores β1 e β2 e, inclusive, receptores α1, ou tratamento utilizando os betabloqueadores β1 específicos32. Há uma vasta documentação mostrando que os betabloqueadores adicionados à terapia-padrão reduzem, de maneira muito significativa, a morbidade e a mortalidade dos portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida33-37, com a divulgação dos estudos US-Carvedilol33-38, CIBIS-II38, MERIT-HF39, COPERNICUS40,41, CAPRICORN42 e CARMEN43. Dentre os betabloqueadores avaliados, destaca-se o carvedilol, um betabloqueador (BB) de terceira geração com propriedades bloqueadoras para α1, β1 e β2, e com atividade antioxidante que foi extensivamente testado em vários estudos em IC por disfunção sistólica32. O estudo US-Carvedilol37 constituiu-se de quatro estudos independentes, com 1 094 pacientes incluídos, cujos dados foram combinados para avaliar o efeito da terapia com carvedilol na progressão clínica da IC. Os pacientes com FEVE ≤35%, com IC das classes funcionais II a IV da NYHA e que toleravam a dose de 6,25 mg de carvedilol, duas vezes ao dia, foram eleitos para

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o estudo. A mortalidade foi reduzida em 65% e o risco combinado de hospitalização e morte foi reduzido em 38%33.

O tratamento com carvedilol demonstrou ser capaz de melhorar a atividade simpática cardíaca, conforme avaliado por 123I-MIBG em pacientes submetidos ao tratamento com insuficiência cardíaca33-42. Paralelo a essa melhora na atividade adrenérgica, observou-se melhora da função sistólica ventricular esquerda. No entanto, a maioria dos trabalhos avaliou os pacientes a longo prazo, isto é, de seis meses a um ano de tratamento34-37,39,40,42-44.

Pouco se sabe dos efeitos a curto prazo da terapia com carvedilol na atividade adrenérgica cardíaca e na função sistólica em pacientes com IC, com fração de ejeção normal e/ ou reduzida.

A mudança de paradigma do uso dos betabloqueadores de agentes de absoluta contraindicação para indicação na insuficiência cardíaca pode-se dizer que teve início com a descoberta dos subtipos de betabloqueadores por Levy e Alquist44; e a habilidade de seletivamente bloqueá-los foi descoberto por Sir James Black45 nos anos 1960, considerado na época o maior avanço farmacêutico para tratamento das doenças cardíacas desde a descoberta do digital, 200 anos antes46.

O papel do sistema nervoso simpático (SNS) referente à função e disfunção cardíaca não era bem compreendido e o uso dos betabloqueadores na IC e disfunção ventricular esquerda foi apresentado como absoluta contraindicação47.

Em 1975, os cardiologistas suecos do grupo de Waagstein et al.48 demonstraram que baixas doses de metropolol melhoravam a função ventricular esquerda e o prognóstico dos pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMD)48. Baseados em observações não controladas, esse e outros estudos com relativo pouco número de pacientes levantaram controvérsias, uma vez que demonstraram resultados contraditórios. A única hipótese na época foi baseada na restauração da responsividade betabloqueadora adrenérgica através da baixa regulação dos receptores beta-adrenérgicos submetidos a betabloqueio49-51. As evidências clínicas que se seguiram a favor dos betabloqueadores foram acumuladas através de ensaios clínicos pós-infarto agudo do miocárdio, entretanto, os pacientes incluídos nesses estudos não apresentavam sintomas clínicos de IC51-53.

Ao mesmo tempo, os benefícios do uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) com relação à morbidade e mortalidade foram progressivamente estabelecidos baseados nos resultados do CONSENSUS Trial54 e do SOLVD54-58 em 1987, em 1991 e em 1992.

O conceito de bloqueio neuro-hormonal foi estendido a partir do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona para bloqueio do SNS, baseado na observação dos efeitos deletérios da estimulação beta-adrenérgica crônica57.

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O exato modo de ação dos betabloqueadores na IC ainda não está totalmente esclarecido, apesar de mais de 30 anos de pesquisa, mas, provavelmente, inclui efeitos antiarrítmicos, efeitos benéficos hemodinâmicos (especialmente a variação da frequência cardíaca), prevenção da toxicidade das catecolaminas a nível celular e remodelamento reverso58. É possível que os betabloqueadores atuem através de múltiplos mecanismos, incluindo redução do tônus simpático, aumento do tônus vagal, melhora do trabalho miocárdico/taxa consumo de oxigênio, aumento da variabilidade da frequência cardíaca, redução da dispersão do QT, redução da liberação de renina, redução da produção e liberação de endotelina, aumento da recaptação da norepinefrina e efeito antioxidante, entre outros59 (Quadro 1).

Quadro 1 Possíveis ações dos betabloqueadores

• Reduz o tônus simpático• Aumenta o tônus vagal• Melhora a relação força-frequência• Melhora o trabalho miocárdico/taxa consumo de oxigênio• Reduz a isquemia subendocárdica• Aumenta a variabilidade da frequência cardíaca• Reduz a dispersão do QT• Reverte a deterioração da frequência cardíaca• Normaliza o alto desequilíbrio do fósforo energético• Reduz a liberação de renina• Reduz a produção e liberação de endotelina• Aumenta a recaptação de norepinefrina• Sobrerregula os receptores beta-adrenérgicos• Reduz as citocinas inflamatórias• Antagoniza os autoanticorpos contra receptores B1

• Efeito antioxidante

Adaptado de Waagstein59

Ao longo dos anos, observa-se que o uso prolongado dos betabloqueadores na IC reduz os sintomas, melhora a capacidade ao exercício e a função ventricular60. No início da IC, a queda do débito cardíaco leva ao declínio da perfusão do órgão, ocorrendo então aumento do estímulo adrenérgico e a consequente liberação de neuro-hormônios, como a norepinefrina (NE).

A NE estimula a contração ventricular e aumenta a resistência vascular, aumentando assim o débito cardíaco e a pressão sanguínea. Esse aumento do estímulo adrenérgico, inicialmente mecanismo compensatório na IC, é uma das primeiras respostas mensuráveis, ocorrendo enquanto os pacientes estão assintomáticos58.

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A ativação crônica do SNS leva a vários efeitos potencialmente deletérios do coração. Ativação adrenérgica sustentada e liberação da NE aumentam o débito cardíaco e a frequência cardíaca, que então aumentam a demanda miocárdica de oxigênio, aumentando a vasoconstrição periférica, pré-carga e pós-carga, causando estresse adicional no ventrículo em falência. Esse estresse mecânico continuado em conjunto com fibrose cardíaca e necrose, estimulados pela NE, contribuem para o remodelamento, dilatação e menor contratilidade da câmara cardíaca60.

A baixa regulação da NE para o receptor adrenérgico β1e o desacoplamento do receptor β2 levam o miócito a uma baixa responsividade para o estímulo adrenérgico, causando ainda maior diminuição da contratilidade. Portanto, a ativação prolongada do sistema adrenérgico mal adaptado causa progressiva deterioração da função miocárdica, levando a pior prognóstico46.

No curso natural da IC o sistema nervoso simpático é ativado mais cedo e precede a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona61,62 (Figura 5).

Figura 5: Ativação sequencial do SNS e RAAS na ICAdaptado de Anker62 IC – insuficiência cardíaca; SNS – sistema nervoso simpático; RAAS – sistema renina-angiotensina-aldosterona

O primeiro estudo do uso de betabloqueadores na ICC que avaliou mortalidade como principal desfecho foi o Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS)63 com o betabloqueador bisoprolol. O estudo mostrou uma redução não significativa de 20% para todas as causas de mortalidade do grupo bisoprolol (p=0,22) e significativa melhora de sobrevida em alguns subgrupos e conduziu a um grande estudo chamado CIBIS II64,65 .

CIBIS II64,65 foi o primeiro estudo controlado, randomizado que mostrou significativa redução de todas as causas de mortalidade com o uso de um betabloqueador na

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IC64. Seguiram-se mais dois estudos como ponto de referência: The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT–HF)66 e o Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial (COPERNICUS) com Carvedilol41

(Quadro 2).

Quadro 2Estudos com betabloqueadores que avaliaram mortalidade na IC

Fonte: Willenheimer et al.58

IC – insuficiência cardíaca

Todos os três estudos mostraram extraordinário efeito consistente com a redução de todas as causas de mortalidade de 34-35% quando um betabloqueador é associado à terapia básica (diuréticos, IECA, e glicosídeo digitálico opcional).

Todos os maiores estudos para avaliar mortalidade na IC: CIBIS II64,65, MERIT-HF39 e COPERNICUS41 usaram baixa dose inicial de betabloqueadores (comparou com a dose usada em pacientes sem IC), com baixa e individualizada titulação até alcançar a dose máxima tolerada para total betabloqueio67,68.

Para se ter sucesso no tratamento da IC com uso dos betabloqueadores deve-se “iniciar devagar e seguir devagar”, como um progresso e individualizado método de administração até atingir a ocupação completa do receptor58.

Ativação simpática já está presente nos pacientes com leve IC69 e precede o desenvolvimento de sintomas em todos os pacientes com disfunção ventricular esquerda (DVE)70. Além disso, a NE plasmática é um dos maiores preditores de mortalidade precoce na ICC71,72. Os betabloqueadores têm pronunciada ação protetora contra a elevação da NE.

Há evidências a partir do estudo CARMEN73 ─ Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodeling Mild Heart Failure Evaluation ─ que o betabloqueador carvedilol pode também ser efetivo no remodelamento reverso em pacientes com leve a moderada ICC.

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Os receptores β1 correspondem a 77% dos receptores adrenérgicos em corações humanos não insuficientes74; entretanto, há uma relativa redistribuição de receptores adrenérgicos na IC.

O aumento da estimulação pelas catecolaminas resulta na seletiva down-regulation dos receptores β1. Em contraste, o número de receptores β2 dos cadiomiócitos permanecem inalterados e há um pequeno aumento dos receptores α175 (Figura 6).

Figura 6: Mudança receptores VE normal x ICAdaptado de Bristow et al.75

VE – ventrículo esquerdo; IC – insuficiência cardíaca

O neurotransmissor NE associa-se primariamente ao receptor β1 que é um poderoso mediador de hipertrofia cardíaca e dano miocárdico na insuficiência cardíaca. A relativa potência da NE para receptores β1:β2:α1 é 20:1:2. Então, apesar de recebida, o remodelamento ocorre na IC, e 88% a 90% do total do receptor ocupado é do subtipo β1 até que altas concentrações de NE ocorram na IC76.

Estudos em animais transgênicos mostram que a via receptor β1 tem maior potencial cardiomiopático que as vias β2 e α1. São necessárias 10 vezes maiores expressões de receptores β2 para atingir o mesmo grau de cardiomiopatia quando comparado com a expressão de receptor β177,78. Além disso, em corações humanos insuficientes o remodelamento reverso e a disfunção associada com reindução dos programas de genes fetais é mediado por bloqueio do receptor β1, com uso óbvia contribuição via receptores β2 ou α177. Semelhantes achados podem explicar porque a redução de mortalidade obtida no estudo clínico placebo-controlado com bloqueadores seletivos para receptores β1 bisoprolol e succinato de metropolol são virtualmente idênticos aos obtidos com carvedilol, que é bloqueador β1/β2 e α177,78.

A relação entre catecolaminas circulantes, classe funcional e mortalidade na ICC está bem estabelecida. Entretanto a percepção que a ativação simpática é mera reflexão da deterioração da força hemodinâmica pode ser enganoso. No estudo

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ATRAMI76-78 (Tônus autonômico e reflexos após o infarto do miocárdio), paciente com piora da função do VE (FEVE <35%) tem diferentes alterações autonômicas resultando em preservar ou deprimir o controle cardíaco vagal.

Essa evidência sugere duas importantes considerações: 1) A alteração autonômica não é mera consequência da disfunção hemodinâmica, mas reflete bastante os aspectos individuais da função autonômica; 2) Todas as vezes que ocorre perda da atividade vagal, mostrada por depressão da sensibilidade barorreflexa, resulta em aumento do risco de arritmia77,78.

Outro betabloqueador que recentemente tem sido avaliado é o nebivolol, um betabloqueador de terceira geração, cardiosseletivo, com elevada capacidade de bloqueio dos receptores β1 e com propriedades vasodilatadoras, por liberação da oxidonitricosintase (eNOS)79. Em pacientes com ICFEN a ativação simpática parece não ocorrer com a mesma intensidade e tem sido pouco estudada até então o que levou à sua inclusão no presente estudo, e assim como, da mesma forma que na ICFER, avaliar sua resposta à terapia betabloqueadora.

Em 2009, Münzel e Gori80 publicaram revisão sobre alguma diferença entre nebivolol e outros betabloqueadores, particularmente nebivolol vs. carvedilol. Concluíram que ambos preservam a função do VE, causam vasodilatação periférica, mantêm o volume sistólico e débito cardíaco e preservam o cronotropismo cardíaco durante o esforço80.

Vários mecanismos são combinados para determinar os efeitos hemodinâmicos induzidos pelo nebivolol, e esses incluem: efeito cronotrópico negativo, inibição da estimulação simpática para os centros vasomotores cerebrais, inibição periférica dos receptores adrenérgicos α1, supressão da atividade da renina e, o mais importante, a redução da resistência vascular periférica80. O isômero-D é o responsável pelo efeito betabloqueador, enquanto que o isômero-L é responsável pela propriedade vasodilatadora, e apenas em dosagem alta é que exerce efeito betabloqueador80.

O nebivolol diminui a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC), melhorando a função sistólica e diastólica. O perfil hemodinâmico do nebivolol difere um pouco dos demais betabloqueadores, decorrente do aumento do volume sistólico pela redução da resistência vascular periférica, aumento inclusive da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). Tem um efeito neutro no débito cardíaco, e pode aumentar a capacidade funcional81. Teoricamente existem várias razões para acreditar que o nebivolol melhora a função diastólica: diminuição da FC prolongando o tempo de enchimento, melhorando o metabolismo e a perfusão miocárdica, e a liberação de ON melhora o enchimento precoce81.

Lombardo et al.82 avaliaram os efeitos do nebivolol vs. carvedilol em 70 pacientes portadores de ICFER e concluíram após seis meses de tratamento que ambas as

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drogas são efetivas em pacientes com IC crônica com fração de ejeção reduzida, não tendo encontrado diferenças significantes de eventos adversos nos dois gupos82.

Em 2010, Lipsic e Van Veldhuisen83 concluíram que betabloqueadores específicos podem ter efeitos distintos em vários subgrupos de pacientes com IC e que nebivolol é o único betabloqueador que mostra efetividade em pacientes idosos com IC independentemente da FEVE83.

Em 2012, Conraads et al.84 publicaram o ELANDD study em que avaliaram, durante seis meses, 116 pacientes em classe funcional II e III da NYHA, com FE ˃45% pelo ecoDopplercardiograma e com disfunção diastólica; os pacientes foram randomizados para tratamento com nebivolol ou placebo. Após seis meses de tratamento, comparado com o placebo, não se observou melhora na capacidade de exercício em pacientes com ICFEN, tendo sido imputado o fato ao efeito inotrópico negativo84.

Em estudo publicado em 2013, em que compararam a ação dos betabloqueadores: carvedilol, bisoprolol e nebivolol por dois meses em 61 pacientes com IC moderada, Contini et al.85 concluíram que os betabloqueadores afetam as funções cardiopulmonares de forma diferente: a difusão de gases pulmonares e performance no exercício é menos intensa nos pacientes em uso de nebivolol e bisoprolol e mais eficiente nos pacientes que usaram carvedilol, não se observando diferenças na evolução clínica, na qualidade de vida avaliada pelo Minnesota questionnaire, nos achados laboratoriais, incluindo função renal e BNP, e nem na mecânica pulmonar84.

Em publicação de 2014, Taneja et al.86 estudaram os efeitos do nebivolol em pacientes idosos com IC e concluíram que há tendências sem mudanças claras nos neuro-hormônios, citocinas e marcadores de atividade do ON, porém ressalta a necessidade de mais estudos para compreender os mecanismos dos betabloqueadores na IC86.

O aumento dos níveis de ON apresenta alguns benefícios no tratamento de pacientes com ICFEN: 1) A vasodilatação periférica pode contribuir para seu efeito anti-hipertensivo87; 2) O aumento da disponibilidade de ON para os vasos da musculatura periférica, aumentando sua capacidade de vasodilatação e assim permitindo uma melhor perfusão muscular durante o exercício; 3) O ON é um dos mais potentes agentes lusitrópico endógeno87. Esses fenômenos causam um desvio da curva de pressão-volume VE para baixo e para a direita, aumentando a pré-carga e, consequentemente, o volume sistólico86-88. Portanto, pacientes com HVE podem apresentar benefícios com os efeitos do ON sobre a função diastólica89.

Após administração oral, o nebivolol é rapidamente absorvido, alcançando seu pico plasmático 0,5-4 horas após a administração. A alimentação tem pouco impacto sobre a absorção, podendo o fármaco ser administrado concomitantemente com alimentos. Sobre metabolização hepática e sua biodisponibilidade, depende do

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citocromo P450 2D6. Sua meia-vida é de 10 horas, podendo ser estendido a um período maior em virtude dos seus metabólitos ativos. A despeito da diversidade ética, exerce efeito similar entre as etnias90.

Vários estudos randomizados mostraram a eficácia do nebivolol no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS)89-95. Punzi et al.96 compararam o efeito do nebivolol na redução da PA em pacientes hipertensos estágio II, provando que o fármaco é eficaz no tratamento da HAS. Van Bortel97 estudou pacientes diabéticos com HAS, conseguindo provar a eficácia do fármaco, inclusive na melhora dos níveis sanguíneos de glicose e LDL-colesterol.

Segundo o estudo SENIORS79, o nebivolol foi eficaz e bem tolerado no tratamento da IC em pacientes idosos. Em um braço do estudo SENIORS, van Van Veldhuisen et al.98 demonstraram que o nebivolol obteve efeito similar em pacientes com ICFEN e com ICFER.

Esta revisão de literatura identifica o tema deste estudo como relevante, e vem ao encontro da necessidade de diagnósticos corretos auxiliados pela imagem molecular, de modo a enfrentar a atual crescente epidemia desta síndrome. Este trabalho consiste em avaliar a inervação adrenérgica cardíaca nos pacientes portadores de ICFEN e comparar com a inervação adrenérgica de pacientes portadores de ICFER, a performance sistólica e diastólica do coração basal e após curto prazo (três meses) da introdução dos betabloqueadores.

2 OBJETIVOS

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2. OBJETIVOS

Objetivo primário

Quantificar a atividade simpática cardíaca basal e após três meses de tratamento com betabloqueadores pela cintilografia com 123I-MIBG em pacientes portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN) e reduzida (ICFER), comparando nos dois grupos a variação da atividade adrenérgica.

Objetivo secundário

Mensurar o efeito da terapia com betabloqueadores sobre a função ventricular esquerda medida pela ventriculografia radionuclídica e pela ecocardiografia com Doppler tecidual antes e após três meses de terapia com betabloqueadores.

3 MÉTODOS

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3. MÉTODOS

3.1. Caracterização da pesquisa

Estudo prospectivo, longitudinal, que incluiu 59 pacientes consecutivos, admitidos no ambulatório de IC do Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) no período de julho de 2006 a janeiro de 2014, com diagnóstico de IC, sem tratamento ou em tratamento para IC sem uso de betabloqueadores.

O estudo foi desenhado para avaliar a inervação cardíaca em pacientes com IC, estimando-se uma prevalência de 9,0% na população com idade entre 40-90 anos. O cálculo amostral foi realizado utilizando-se o programa Epi Infotm e estimou-se em 23 indivíduos para cada fenótipo de IC para se alcançar um poder estatístico de 80% e significância de 5%.

Este estudo foi conduzido de acordo com os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinki e revistos em 2000 (Escócia 2000). O protocolo do estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa Médica da Faculdade de Medicina/Hospital Universitário Antônio Pedro e aprovado sob o registro nº 014/06 (Anexo A). Foi submetido também à Comissão Científica do Hospital Pró-Cardíaco, tendo sido aprovado em 06/03/2006. Houve um adendo que objetivava a inclusão de pacientes portadores de ICFER aprovado pelo CEP no ano de 2010 (Anexo B).

3.2. Caracterização amostral

Estudados 59 pacientes (59,16±11 anos, 49,0% mulheres) em classe funcional II e III da NYHA, estratificados em dois grupos de acordo com a fração de ejeção (FE): Grupo ICFEN (G1) - pacientes com FEVE ≥50%, portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal, composto por 24 pacientes, sendo 7 (29,0%) do sexo masculino; e Grupo ICFER (G2) - pacientes com FEVE <50%, portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, composto por 28 pacientes, sendo 18 (64,0%) do sexo masculino.

Todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo C).

Para os pacientes portadores de ICFEN, considerou-se a diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia97 que estabelece três condições obrigatórias para o diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal: (1) presença de sinais ou sintomas de IC; (2) presença de função sistólica do VE normal ou levemente alterada e (3) evidências de disfunção diastólica do VE99.

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Os pacientes do grupo ICFEN foram reestudados após três meses de uso da terapia padrão associada a betabloqueadores. Com relação aos pacientes do grupo ICFER, dois pacientes após realizarem todos os exames iniciais e iniciarem a terapêutica, mesmo com melhora, abandonaram o tratamento. Uma paciente foi internada por doença não cardiovascular e foi excluída; dois pacientes apresentaram broncoespasmo durante a terapia betabloqueadora, tendo sido também excluídos; dois pacientes evoluíram com angina instável após os exames iniciais e foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica; e uma paciente foi submetida à angioplastia percutânea com colocação de endoprótese. O fluxograma da seleção da população amostral encontra-se na Figura 7.

Figura 7: Seleção dos sujeitos da pesquisaAI – angina instável; CRM – cirurgia de revascularização miocárdica; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEN – insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal

Os critérios de inclusão adotados no estudo foram:

• Presença de insuficiência cardíaca CFII e III da NYHA (New York Heart Association);

• Idade entre 40 anos e 90 anos;

• Ecocardiograma evidenciando FE ≥50% pelo método de Simpson e confirmada pela ventriculografia radioisotópica para inclusão no Grupo ICFEN e <50% para o Grupo ICFER;

• História e exame físico compatíveis com IC.

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Os critérios de exclusão adotados no estudo foram:

• Mulheres grávidas e que estivessem amamentando;

• Fibrilação atrial;

• Marca-passo cardíaco artificial;

• Valvulopatia mitral orgânica;

• Uso abusivo de álcool (mais que três vezes por semana);

• Frequência cardíaca <60 bpm;

• Uso prévio de betabloqueadores;

• Bloqueio atrioventricular do 2º ou 3º grau;

• História de broncoespasmo;

• Glicemia em jejum ≥125 mg/dL;

• Presença de sinais e sintomas de doença neurológica (Doença de Parkinson);

• Pacientes com CFI ou IV do NYHA;

• Presença de outras doenças que afetassem o sistema nervoso simpático;

• Não concordância com assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

3.3. Procedimentos realizados

Foram realizados os seguintes procedimentos:

• Consulta clínica e exame físico

• Exames laboratoriais (sangue)

• Eletrocardiograma de repouso

• Telerradiografia de tórax

• Ecocardiograma com Doppler tecidual em repouso

• Avaliação antropométrica (peso e altura)

• Ventriculografia radionuclídica

• Cintilografia cardíaca com 123I-MIBG

Todos os pacientes foram avaliados clinicamente, mediante protocolo de exame clínico padronizado. Foram realizados eletrocardiograma (ECG), telerradiografia de tórax, exames laboratoriais (hemograma, ureia, creatinina, glicemia em jejum, sódio, potássio, ácido úrico e catecolaminas séricas) e ecocardiograma com Doppler tecidual, quando foi avaliada a fração de ejeção do VE pelo método de Simpson e confirmada pela ventriculografia radionuclídica.

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Os sintomas de IC foram caracterizados através de perguntas diretas aos indivíduos: falta de ar aos esforços; cansaço; ortopneia; dispneia paroxística noturna. Os sinais de IC foram caracterizados através do exame dos indivíduos: pressão venosa elevada; presença de B3; hepatomegalia; presença de terceira bulha; crepitações pulmonares e edema de membros inferiores.

Os pacientes foram classificados em classes funcionais de acordo com a definição New York Heart Association (NYHA)100 (Quadro 3).

Quadro 3 Classes funcionais de IC da New York Heart Association

Estrato Definição

Classe I Pacientes com doença cardíaca, mas sem limitações de atividade física. Atividade física habitual não causa fadiga, palpitação, dispneia ou dor anginosa.

Classe II Pacientes com doença cardíaca com leve limitação de atividade física. Eles estão assintomáticos em repouso. Atividade física habitual resulta em fadiga, palpitação, dispneia ou angina.

Classe III Pacientes com doença cardíaca com marcada limitação de atividade física. Eles estão assintomáticos em repouso. Atividade física menor que a habitual resulta em fadiga, palpitação, dispneia ou angina.

Classe IV Pacientes com doença cardíaca com limitação para realização de qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas podem estar presentes mesmo em repouso. Se qualquer atividade física é realizada o desconforto irá aumentar.

IC – insuficiência cardíaca

Os pacientes também foram avaliados, considerando-se o estágio da IC101

(Quadro 4). Somente os pacientes em estágio C foram convidados a participar do presente estudo.

Quadro 4Estágios da insuficiência cardíaca101

Estágio Descrição

Estágio APacientes de alto risco de desenvolver insuficiência cardíaca, ainda sem lesão estrutural.

Estágio B Pacientes com doença estrutural, porém sem sintomas de IC.

Estágio C Pacientes com doença estrutural, porém com sintomas de IC.

Estágio D Pacientes refratários ao tratamento convencional.

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3.3.1. Exames laboratoriais

Os exames de laboratório incluíram hemograma completo, glicose, ureia, creatinina, perfil lipídico, ácido úrico, catecolaminas e amostra simples de urina.

Para a dosagem de catecolaminas séricas, houve o seguinte preparo: três dias antes do exame, os pacientes foram submetidos a uma dieta que excluía os seguintes alimentos: café, chá, baunilha, chocolate, frutas e sucos de frutas, refrigerantes. Antes da coleta do sangue, os pacientes ficaram em jejum por oito horas e ao chegarem ao laboratório permaneceram em decúbito dorsal por 30 minutos. Para a dosagem das catecolaminas procedeu-se da seguinte maneira: colhida a amostra de sangue – 5 mL – foram realizadas as dosagens simultâneas de Epinefrina (Epi), Noreprinefrina (NE) e Dopamina (Dopa) por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Os valores considerados normais são: para a NE até 370 pg/mL; para a Dopa até 200 pg/mL; e para a EPI até 150 pg/mL.

Todos os exames foram realizados no Rio de Janeiro, tendo seguido a mesma metodologia de execução.

3.3.2. Telerradiografia de tórax

Realizada nas projeções posteroanterior e perfil para avaliar presença ou não de cardiomegalia, sinais de congestão pulmonar, doença pulmonar.

3.3.3. Eletrocardiograma (ECG)

Todos os pacientes foram submetidos ao exame de ECG (GE MAC 800 1,2,4 12 SLtmV239, Milwaukee, USA) em 12 derivações simultâneas em repouso e os laudos foram dados por cardiologista.

3.3.4. Ecocardiograma com Doppler tecidual

Foram utilizados dois equipamentos para realização dos exames de ecocardiograma com Doppler tecidual (Cypress 20 Acuson/Siemens / AU-3 partner da Esaote Germany Mountain View), realizados por dois ecocardiografistas experientes, sem o conhecimento prévio dos resultados dos outros exames. Os exames foram realizados segundo as recomendações para quantificação de câmaras da ASE/EAE102.

A função sistólica foi avaliada pela medida da FEVE pelo método de Simpson. A medida do volume do átrio esquerdo foi obtida através do método biplanar de discos (regra de Simpson modificada) com a utilização do corte apical quatro e duas câmaras em sístole ventricular esquerda final, indexado à superfície corporal103. Os parâmetros da função diastólica foram estimados pela média de cinco batimentos consecutivos. O

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fluxo transmitral inicial (E) e tardio (A) e o tempo de desaceleração da onda E foram medidos. A velocidade do relaxamento miocárdico no início da diástole (E’) foi medida pelo EDT no segmento septal do anel mitral.

3.3.5. Ventriculografia

O objetivo do exame era avaliar a função global e regional do ventrículo esquerdo, incluindo movimentação anômala do septo ventricular. Foi utilizado o radiofármaco 99mTc-pirosfofato na dose de 15-20 mCi obtido através de um gerador de 99Molibdênio (99Mo), fabricado pelo IPEN-SP.

O exame é realizado 20/30 minutos após a injeção de pertecnetato, seguindo ou não injeção em bolus para aquisição de ventriculografia de primeira passagem. O paciente é posicionado em decúbito dorsal. Há sincronização com o eletrocardiograma com 24 quadros. São realizadas duas imagens planares do tórax: anterior e oblíqua anterior esquerda. Ambas são empreendidas com o detector 1, pelo período de 10 minutos com matriz 128x128 e zoom 2,0. A imagem oblíqua anterior esquerda é feita com o detector 1 na posição de 45o. O detector pode ser colocado em inclinação de 10o, se permitir melhor individualização do septo interventricular.

A imagem tomográfica é realizada com matriz 64x64, 32 paradas de 20s cada, utilizando os dois detectores configurados em ângulo de 90o entre si.

O processamento da ventriculografia planar é feito através do desenho semiautomático de região de interesse em torno do ventrículo esquerdo. São observados: a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, o tempo para pico de enchimento do ventrículo esquerdo (função diastólica), imagens de amplitude (magnitude da contração segmentar) e de fase (sincronia da contração ventricular) (Figura 8).

Imagens tomográficas (Gated Tomo Bloodpool) “ para o processamento das imagens no ajuste dos ângulos do coração nos eixos horizontais longo, vertical longo e transverso, tomando como parâmetro o ventrículo esquerdo. Há a reconstrução tridimensional dos ventrículos através do programa Gated Bloodpool SPECT. É possível análise segmentar e global de ambos os ventrículos.

Pode haver raramente reação alérgica ao pirofosfato, sendo importante a assinatura de Termo de Consentimento antes da realização do exame.

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3.3.6. Cintilografia Miocárdica com 123I-MIBG

Foi utilizado o radiofármaco numa dose de 5 mCi de MIBG marcada com iodo-123, fabricado no Instituto de Energia Nuclear do Rio de Janeiro (IEN-RJ) e doado para este projeto de pesquisa.

Os exames cintilográficos foram realizados no Serviço de Medicina Nuclear do Hospital Pró-Cardíaco - RJ, em câmara de cintilação tipo Anger tomográfica (Single Photon Emission Computed Tomography) digital da marca Siemens, modelo E-Cam

(Bradenburg/ Alemanha) de detector duplo, com colimador de baixa energia e alta resolução; e no Hospital Universitário Antônio Pedro, em gama-câmara de 1 detector, da marca GE, modelo Millenium MPR (Georgia, USA). Acoplado à gama-câmara E-Cam, foi utilizado um sistema de processamento (computador Esoft ), capaz de subtrair as radiações de fundo, compor curvas, desenhar áreas de interesse, subtrair e adicionar imagens, fazer contagens sob estas e projetar imagens em cores no Hospital Pró-Cardíaco, enquanto que no HUAP foi utilizada a estação de trabalho Xeleris 3.0.

O registro de imagens foi feito em papel A4 comum, através de uma impressora de tinta sólida, colorida, marca Xerox Phaser 8400 (Kansas, USA).

As doses do radiofármaco foram calibradas em um medidor de doses (contador de poço) da marca Capintec CRC 172X (Pittsburgh, USA). Após a administração oral de iodeto de potássio por 72 horas, foram injetados por via intravenosa 5 mCi de 123I-MIBG.

Figura 8: Ventriculografia radionuclídica: imagem planarFonte: International Atomic Energy Agency (IAEA)

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Imagens cintilográficas planares e tomográficas do coração foram realizadas 20/30 minutos (imagem precoce) e 4 horas (imagem tardia) após a administração do radiofármaco. Uma janela de 20% foi usada, centrada em torno de 159-KeV do fotópico do 123I. Foram adquiridas em projeções anterior e oblíqua anterior esquerda (OAE) a 45º do tórax e estocadas em matriz de 128x128103.

O protocolo de aquisição das imagens cintilográficas seguiu o descrito pela maioria dos autores, utilizando-se colimador de baixa energia e alta resolução104-106. Não foram empregados métodos de correção de atenuação da radiação pela falta de validação de algoritmos para o 123I, em concordância com estudos publicados105-108.

No presente estudo o washout cardíaco da 123I-MIBG foi avaliado através da imagem planar e SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography), usando como radiotraçador a metaiodobenzilguanidina marcada com o isótopo radioativo Iodo-123 (123I-MIBG), em atividade padrão de 5 mCi, fornecido pelo Instituto de Energia Nuclear do Rio de Janeiro.

Foram adquiridas imagens planares precoces (20/30 minutos) e tardias (4 horas), nas projeções anterior e oblíqua, através das quais foram calculadas a relação coração/mediastino (C/M) e a taxa de depuração (washout). Valores para C/M, tanto na imagem precoce como tardia ≥1,80 e taxa de washout <0,27 foram considerados normais, enquanto relações C/M <1,80 e taxa de washout ≥0,27 consideradas alteradas, significando a relação C/M <1,80 redução dos receptores adrenérgicos e a taxa de washout ≥0,27 hiperativação adrenérgica cardíaca109,110.

Considerando-se que os métodos de avaliação da cinética dos radiofármacos nos organismos são de baixa reprodutibilidade, foram adotadas as seguintes medidas objetivando minorar essa situação: as mensurações das regiões de interesse (ROI) foram obtidas a partir das imagens planares e não das oblíquas anteriores; padronizou-se o tamanho e a posição da região de interesse (ROI) do mediastino, tomando como base os trabalhos de Verschure et al.111 e prolongou-se o tempo de aquisição tomográfica (40 segundos/imagem) com o objetivo de aumentar a estatística das contagens. A seguir, imagem planar do tórax com definições das regiões de interesse (ROI) e cálculo do washout rate (WR) (Figura 9).

A captação do MIBG é semiquantificada através do cálculo da taxa do coração para mediastino após traçado das regiões de interesse em torno do mediastino em posição anterior e OAE. A média de contagens por pixel do miocárdio é dividida pela média de contagens por pixel do mediastino. A variabilidade intraobservador para coração/mediastino (C/M) é abaixo de 2% e interobservador abaixo de 5%. Uma relação C/M >1,8 é considerada normal, tanto para imagem precoce quanto para imagem tardia, e a relação imagem precoce para imagem tardia, conhecida como taxa de washout considerada normal é abaixo de 27%109.

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3.3.7. Definições e conceitos utilizados no estudo

- Disfunção sistólica Disfunção sistólica foi definida pela medida da FEVE pelo método de Simpson, sendo considerada alterada as medidas <50% e confirmada pela ventriculografia radionuclídica. A variável S’ obtida pelo EDT foi utilizada para identificar indivíduos que apresentavam disfunção sistólica na presença de FEVE ≥50%. S’ foi considerado alterado quando <8 cm/s112.

- Disfunção diastólica Disfunção diastólica foi definida pela presença de alterações do relaxamento ventricular avaliada pela medida da onda E’ septal <8 cm/s e/ou pela presença de aumento das pressões de enchimento do VE pela relação E/E’ ≥15 e pelo aumento do volume do átrio esquerdo indexado ≥34 mL/m2 113.

Figura 9: Imagem planar do tórax com definição das regiões de interesse (ROI) (Fórmula de Ogita)Fonte: Ogita et al.109

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A medida do volume do átrio esquerdo indexado (VAE-I) foi mensurada e é considerada um parâmetro importante porque existe uma relação significativa entre o remodelamento do AE e os índices de função diastólica. As medidas da velocidade do tempo de enchimento diastólico (EDT) refletem as pressões de enchimento no momento da avaliação enquanto o VAE-I sempre reflete os efeitos acumulativos das pressões de enchimento ao longo do tempo113.

A medida pelo EDT da velocidade do anel mitral no início da diástole na parede septal (onda E’) reflete o relaxamento do ventrículo esquerdo e em conjunto com a medida do fluxo transmitral no início da diástole (onda E), relação E/E’ pode ser usado para prever as pressões de enchimento do VE. Usando as medidas obtidas em parede septal, uma relação E/E’ <8 é usualmente associada com pressões normais de enchimento ventricular enquanto que uma relação E/E’ >15 está associada com pressões de enchimento elevadas113.

Os graus de disfunção diastólica (DD) foram estabelecidos de acordo com os seguintes critérios113:

• Grau I (leve) - presença de E’ <8 e/ou VAE-I ≥34 mL/m2 com uma relação E/E’ <8;

• Grau II (moderada) - presença de E’ <8 e/ou VAE-I ≥34 mL/m2 com uma relação E/E’ ≥ 8 e <15;

• Grau III (grave) - presença de uma relação E/E’ ≥15.

- Alterações estruturais cardíacas

Aumento da massa e dilatação do VE: presença de hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) foi definida em mulheres pela presença de massa do VE indexada ≥95 g/m2 e ≥115 g/m2 em homens102. Em pacientes sem HVE, o remodelamento concêntrico foi definido pela relação massa do VE-I dividida pelo VDF-I. Foram considerados alterados valores ≥1,75102.

Dilatação do ventrículo esquerdo: definida pela presença do volume diastólico final (VDF) indexado ≥97 mL/m2.

Aumento do volume do átrio esquerdo indexado foi considerado quando o VAE-I ≥29 mL/m2 e classificado em três graus, de acordo com os critérios ASE100: Leve - de ≥29 mL/m2 a <34 mL/m2; Moderado - de 34 mL/m2 a <40 mL/m2; Grave - >40 mL/m2.

Alterações da motilidade e espessamento das paredes do VE: os dados referentes a alterações da parede do VE foram obtidos através do laudo do ecoDopplercardiograma. As alterações utilizadas pelo estudo foram aquelas relacionadas ao movimento da parede (hipocinesia, discinesia ou acinesia)102.

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- Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER)

O diagnóstico de ICFER foi confirmado em pacientes com história prévia de IC e FEVE <50%. Pacientes sem história prévia, porém na presença de sinais e/ou sintomas de IC no momento da inclusão no estudo, IC classe II ou superior da NYHA e com FEVE <50% também foram considerados como portadores de ICFER114.

- Insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN)

O diagnóstico de ICFEN foi confirmado em pacientes com história prévia de IC e FEVE ≥50% com presença de DD115. Pacientes sem história prévia, porém na presença de sinais e ou sintomas de IC no momento da inclusão no estudo, classe II ou superior da NYHA com FEVE ≥50%, com presença de DD ou alterações estruturais também foram considerados como portadores de ICFEN115.

- Uso de betabloqueadores

Inicialmente o estudo foi desenvolvido para uso do betabloqueador seletivo nebivolol nos dois grupos de pacientes, após a finalização dos exames na linha de base. O uso desse medicamento no grupo ICFEN transcorreu sem problemas. Quando se iniciou o uso deste betabloqueador no ICFER, foram observados efeitos colaterais indesejáveis, como hipotensão significativa e bradicardia importante, o que levou a usar o betabloqueador carvedilol neste grupo de pacientes. Paralelamente, a indicação do betabloqueador nebivolol que constava na diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia para tratamento dos pacientes com ICFER foi revisto e retirado.

3.4. Análise estatística

A análise estatística foi processada pelo software SPSS v 21.0 (Chicago, Illinois, USA). Para a comparação entre grupos empregaram-se os testes do qui-quadrado e o teste t de Student. As variáveis contínuas foram expressas em média±desvio-padrão e foi utilizado o teste ANOVA. O coeficiente de correlação de Spearman foi usado para medir o grau de associação entre diferentes variáveis numéricas no basal.

Foram utilizados métodos não paramétricos, pois as variáveis não apresentaram distribuição normal (distribuição gaussiana) devido à dispersão dos dados, falta de simetria da distribuição e o número reduzido de casos na subamostra analisada. O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%.

4 RESULTADOS

30

4. RESULTADOS

4.1. Avaliação antes da terapia com betabloqueadores

O estudo incluiu uma amostra de 52 pacientes (58,0±11,4 anos; 52,0% masculino) que completaram a avaliação inicial. Desses 52 pacientes, 24 pacientes (46,0%) pertenciam ao fenótipo ICFEN e formaram o Grupo 1; e 28 pacientes (54,0%) apresentavam o fenótipo ICFER e constituíram o Grupo 2. As características demográficas e clínicas dos grupos estudados, avaliadas no início, antes do tratamento estão na Tabela 1.

Tabela 1Características demográficas e clínicas dos grupos estudados antes do tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

Idade (anos) 60,6±10,9 55,8±11,5 0,13

Sexo masculino n (%) 7 (29,0) 18 (64,0) 0,01

Pressão arterial sistólica (mmHg) 152,5±22,7 124,4±20,8 <0,0001

Pressão arterial diastólica (mmHg) 97,6±20,6 81,9±15,0 <0,0001

Pressão pulso (mmHg) 54,9±7,9 42,5±12,5 <0,0001

Frequência cardíaca (bpm) 68,3±8,7 81,3±11,9 <0,0001

Índice de massa corporal (kg/m2) 32,2±8,1 27,4±5,1 0,012

Classe funcional NYHA II n (%) 13 (54,0) 13 (46,0) 0,58

Classe funcional NYHA III n (%) 11 (46,0) 15 (54,0) 0,58

HAS n (%) 24 (100,0) 16 (57,1) <0,0001

Obesidade n (%) 13 (54,2) 8 (28,6) 0,06

DAC n (%) 6 (25,0) 8 (28,6) 0,77

IRC n (%) 6 (25,0) 8 (28,6) 0,77

Variáveis contínuas expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; NYHA – New York Heart Association; HAS – hipertensão arterial sistêmica; DAC – doença arterial coronariana; IRC – insuficiência renal crônica. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média e teste do qui-quadrado de Pearson para comparar proporções.

Observa-se que no grupo ICFEN predominaram mulheres, índice de massa corporal (IMC) mais elevado e hipertensão arterial, traduzida por maior média de frequência cardíaca e maior pressão de pulso (p<0,05) (Tabela 1).

31

O perfil laboratorial dos grupos estudados, antes do tratamento, encontra-se na Tabela 2.

Tabela 2Exames laboratoriais dos grupos estudados antes do tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

Glicose (mg/dL) 93,1±14,8 94,4±20,8 0,87

Creatinina (mg/dL) 1,1±0,4 1,0±0,4 0,59

Colesterol (mg/dL) 204,2±44,1 176,9±36,6 0,02

Ácido úrico (mg/dL) 5,5±1,7 6,9±1,9 0,01

TFG (mL/minuto) 86,0±39,2 99,7±57,9 0,33

Norepinefrina (pg/mL) 343,8±217,2 228,5±122,7 0,04

Valores expressos em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; TFG – taxa de filtração glomerular. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média.

Observam-se diferenças significativas entre os grupos: maior média dos níveis de colesterol e de norepinefrina no grupo ICFEN, enquanto os valores médios de ácido úrico foram maiores no grupo ICFER (Tabela 2).

Na Tabela 3 encontram-se os principais medicamentos cardiovasculares usados pelos grupos estudados, antes do tratamento.

Tabela 3 Medicamentos utilizados pelos grupos estudados antes do tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

IECA ou BRA 19 (72,2) 20 (71,4) 0,52

Diuréticos 12 (50,0) 22 (78,6) 0,03

BCC 8 (33,3) 4 (14,3) 0,10

Estatina 12 (50,0) 9 (32,1) 0,19

Hidralazina 2 (8,3) 2 (7,1) 0,87

Nitratos 6 (25,6) 8 (28,6) 0,77

Aspirina 7 (29,2) 10 (35,7) 0,62

Digoxina 1 (4,2) 17 (60,7) <0,0001

Valores expressos em frequências: n (%)ICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; IECA – inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BRA – bloqueadores dos receptores de angiotensina; BCC – bloqueadores dos canais de cálcio. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste do qui-quadrado de Pearson para comparar proporções.

32

Observam-se diferenças significativas entre os grupos em relação ao uso de diuréticos e digitálicos que foram mais utilizados pelo grupo ICFER.

As diferenças entre os parâmetros ecocardiográficos dos grupos ICFEN e ICFER podem ser observadas na Tabela 4.

Tabela 4 Parâmetros ecocardiográficos dos grupos estudados antes do tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

FEVE (%) 66,0±9,0 27,0±8,0 <0,0001

VDF-I (mL/m2) 55,6±15,6 78,7±28,3 0,002

MVE-I (g/m2) 107,8±27,1 155,8±40,3 <0,0001

E (cm/s) 87,8±20,0 89,4±22,5 0,81

E linha (cm/s) 6,3±1,3 6,4±1,9 0,78

S linha (cm/s) 7,3±1,2 5,1±1,1 <0,0001

A (cm/s) 73,7±20,4 67,8±26,6 0,37

Relação E/E linha (-) 15,5±3,1 14,6±4,3 0,98

Relação E/A (-) 1,3±0,4 2,2±2,8 0,14

VAE-I (mL/m2) 40,0±9,6 45,3±13,9 0,18

Valores expressos em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVE (%) – fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF-I – volume diastólico final indexado; MVE-I – massa ventricular esquerda indexada; E – pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole; E linha – velocidade do anel mitral no início da diástole; A – pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no final da diástole; Relação E/E linha – relação entre o pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole e velocidade do anel mitral no início da diástole; Relação E/A – relação entre o pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole do fluxo pelo pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no final da diástole; VAE-I – volume do átrio esquerdo indexado. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média.

Observa que o grupo ICFEN teve menor valor médio do VDF-I (55,6 mL/m2) vs. (72,7 mL/m2), p=0,02) e menor valor médio da MVE-I (107,8 g/m2 vs. 155,8 g/m2), p<0,0001) do que o grupo ICFER (Tabela 4). A relação entre o enchimento ventricular e a contração atrial (relação E/A) foi significativamente mais elevada no grupo ICFER.

A Tabela 5 apresenta os resultados da ventriculografia radionuclídica e da cintilografia cardíaca com 123I-MIBG. Nesta tabela se encontra a quantificação da densidade de receptores adrenérgicos cardíacos de forma dicotômica através da variável RRCN, que corresponde à redução de receptores de captação de norepinefrina, em que os pacientes com relação coração mediastino <1,8 são considerados positivos.

Conforme se observa na Tabela 5, a média da fração de ejeção do ventrículo esquerdo mensurada pela ventriculografia radionuclídica (FEVI %) foi significativamente menor no grupo ICFER em relação ao ICFEN (28,0% vs. 65,0%, p <0,0001).

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Com relação aos achados da cintilografia com 123I-MIBG, observam-se diferenças entre os grupos ICFEN e ICFER na relação coração/mediastino nas imagens de 30 minutos. Os dados demonstram em ambos os grupos um estado de anormalidade da ativação simpática. A relação C/M de 30 minutos encontrava-se dentro dos valores da normalidade no grupo ICFEN e diminuída no grupo ICFER, indicando uma diferença na função autonômica entre os grupos. Apesar de a média da relação C/M de 4 horas não demonstrar diferença entre os grupos, quando analisada de modo dicotômico há maior percentual de indivíduos com comprometimento na integridade adrenérgica no grupo ICFER (93,0%) do que no grupo ICFEN (58,0%) (p=0,003).

4.2. Avaliação após a terapia com betabloqueadores

Os pacientes foram novamente avaliados após três meses do início da terapia com betabloqueadores, tendo sido empregado o nebivolol no grupo ICFEN e o carvedilol no grupo ICFER.

Tabela 5 Parâmetros da ventriculografia radionuclídica, cintilografia cardíaca com 123I-MIBG e da quantificação do número de receptores da norepinefrina dos grupos estudados, antes do tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

FEVI (%) 65,0±9,0 28,0±10,0 <0,0001

MIBG C/M 30 min 1,80±0,21 1,64±0,19 <0,0001

MIBG C/M 4 h 1,69±0,34 1,56±0,19 0,08

Taxa de washout (-) 0,28±0,14 0,32±0,13 0,24

RRCN 30 min n (%) 12 (50,0) 20 (71,4) 0,113

RRCN 4 h n (%) 14 (58,0) 26 (93,0) 0,003

HS n (%) 13 (54,0) 20 (71,0) 0,19

Variáveis contínuas expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVI (%) – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; MIBG C/M 30 min – captação do radiotraçador imagem precoce; MIBG C/M 4 h – captação do radiotraçador imagem tardia; RRCN 30 min – redução de receptores de captação de norepinefrina precoce; RRCN 4 h – redução de receptores de captação de norepinefrina tardio; HS – hiperatividade simpática pelo valor do washout.p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média e teste do qui-quadrado de Pearson para comparar proporções.

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A Tabela 6 apresenta os dados referentes à classe funcional dos pacientes após três meses de tratamento: 17,0% do grupo ICFEN e 39,0% do grupo ICFER estavam em classe funcional I da NYHA em comparação com nenhum paciente nessa classe funcional na avaliação inicial (Tabela 1). Houve também redução significativa dos pacientes em classe III da NYHA: na avaliação inicial correspondiam a 46,0% no grupo ICFEN e a 54,0% no ICFER; após três meses de tratamento foram reduzidos para 17,0% no ICFEN e 4,0% no ICFER (Figura 10). Comparando-se a proporção de pacientes do grupo ICFEN em classes funcionais I/II vs. III antes do tratamento (13x11) com a proporção após três meses de tratamento (20x4) encontrou-se melhora significativa de classe funcional (p=0,03). Esta melhora é ainda mais significativa no grupo ICFER, quando se observa que a proporção de pacientes em classes funcionais I/II vs. III antes do tratamento (13x15) é ainda mais alterada após três meses de tratamento (27x1), demonstrando melhora significativa da classe funcional com a instituição dos betabloqueadores (p=0,0004).

Tabela 6Características demográficas e clínicas dos grupos estudados, após três meses de tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

Pressão arterial sistólica (mmHg) 147,5±26,4 122,5±22,6 0,001

Pressão arterial diastólica (mmHg) 94,4±21,7 79,8±12,7 0,004

Frequência cardíaca (bpm) 66,3±10,8 67,9±11,1 0,595

Pressão de pulso (-) 53,1±12,0 42,7±13,5 0,006

Índice de massa corporal (kg/m2) 31,4±7,8 27,2±4,8 0,021

Classe funcional NYHA I n (%) 4 (17,0) 11 (39,0) 0,091

Classe funcional NYHA II n (%) 16 (66,0) 16 (57,0) 0,091

Classe funcional NYHA III n (%) 4 (17,0) 1 (4,0) 0,091

Norepinefrina (pg/mL) 263,6±112,3 217,7±88,7 0,106

Variáveis contínuas expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; NYHA – New York Heart Association. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média e teste do qui-quadrado de Pearson para comparar proporções.

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Figura 10: Classe funcional da NYHA dos grupos estudados antes e após três meses de tratamentoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; NYHA – New York Heart Association

As diferenças ecocardiográficas, após três meses de tratamento, são apresentadas na Tabela 7. Observa-se em relação aos valores iniciais uma redução na massa do VE, dos valores de E/E’, do volume do átrio esquerdo e aumento da FEVE no grupo ICFER. No grupo ICFEN não houve diferenças importantes entre os parâmetros antes e após o tratamento.

A Tabela 8 apresenta os parâmetros da ventriculografia e da cintilografia com MIBG após três meses de tratamento com betabloqueador. O grupo ICFER apresentou melhora da função ventricular esquerda, com aumento de FEVI (%).

Na Tabela 9 estão apresentados os parâmetros da ventriculografia radionuclídica e cintilografia cardíaca com 123I-MIBG, antes e após três meses de tratamento. Observou-se melhora na atividade adrenérgica no grupo ICFER (MIBG C/M 4h: inicial 1,55±0,17 vs. após três meses 1,62±0,23; p=0,044), enquanto o grupo ICFEN não apresentou mudanças. Além disso, o grupo ICFER apresentou melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, mensurada pela ventriculografia radionuclídica (27,0±10,0% vs. 33,0±12,0%, p=0,001, antes e após três meses de tratamento, respectivamente).

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Tabela 7 Parâmetros ecocardiográficos dos grupos estudados após três meses de tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

FEVE (%) 68,0±8,0 34,0±10,0 <0,0001

VDF-I (mL/m2) 44,0±8,1 71,2±26,2 <0,0001

MVE-I (g/m2) 113,80±21,1 137,1±33,0 <0,004

E (cm/s) 84,5±23,0 87,0±18,0 0,72

E linha (cm/s) 6,0±1,2 6,7±1,8 0,10

S linha (cm/s) 7,3±1,6 5,8±1,1 <0,0001

A (cm/s) 76,4±33,0 70,0±21,7 0,41

Relação E/Elinha (-) 15,0±3,9 13,4±3,6 0,12

Relação E/A (-) 2,7±4,6 1,5±1,1 0,18

VAE-I (mL/m2) 41,2±11,2 39,0±9,9 0,46

Variáveis expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVE (%) – fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF-I – volume diastólico final indexado; MVE-I – massa ventricular esquerda indexada; E – pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole; E linha – velocidade do anel mitral no início da diástole; A – pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no final da diástole; Relação E/E linha – relação entre o pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole e velocidade do anel mitral no início da diástole; Relação E/A – relação entre o pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole do fluxo pelo pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no final da diástole; VAE-I – volume do átrio esquerdo indexado. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média.

Tabela 8 Parâmetros da ventriculografia radionuclídica, cintilografia cardíaca com 123I-MIBG e da quantificação do número de receptores da norepinefrina dos grupos estudados, após três meses de tratamento

VariáveisICFEN

n=24 (46,0%)ICFER

n=28 (54,0%)p

FEVI (%) 61,4±11,1 33,0±11,8 < 0,0001

MIBG C/M (-) 30 min 1,76±0,23 1,69±0,22 0,280

MIBG C/M (-) 4 h 1,65±0,22 1,62±0,22 0,624

Taxa de washout (-) 0,30±0,15 0,34±0,16 0,623

RRCN 30 min n(%) 15 (62,5) 19 (68,0) 0,69

RRCN 4 h n(%) 19 (79,0) 22(79,0) 0,96

HS n(%) 16 (67,0) 17(61,0) 0,66

Variáveis contínuas expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVI (%) – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; MIBG C/M 30 min – captação do radiotraçador imagem precoce; MIBG C/M 4 h – captação do radiotraçador imagem tardia; RRCN 30 min – redução de receptores de captação de norepinefrina precoce; RRCN 4 h – redução de receptores de captação de norepinefrina tardio; HS – hiperatividade simpática pelo valor do washout.p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média e teste do qui-quadrado de Pearson para comparar proporções.

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Tabela 9 Parâmetros da ventriculografia radionuclídica e cintilografia cardíaca com 123I-MIBG e da quantificação do número de receptores da norepinefrina dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento

Variáveis

Antes do tratamento

Após três meses de tratamento

IC da diferença (95%)

pICFENn=24

Inferior Superior

FEVI (%) 65,0±9,0 61,0±11,0 -0,005 0,086 0,081

MIBG C/M(-) 30 min 1,80±0,21 1,76±0,22 -0,067 0,156 0,418

MIBG C/M(-) 4 h 1,69±0,34 1,65±0,22 -0,096 0,181 0,532

Taxa de washout (-) 0,28±0,14 0,30±0,15 -0,097 0,061 0,644

ICFERn=28

FEVI (%) 27,0±10,0 33,0±12,0 -0,091 -0,026 0,001

MIBG C/M(-) 30 min 1,64±0,19 1,70±0,22 -0,109 0,003 0,065

MIBG C/M(-) 4 h 1,55±0,17 1,62±0,23 -0,141 -0,002 0,044

Taxa de washout 0,33±0,13 0,34±0,16 -0,085 0,053 0,637

Variáveis expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVI (%) – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; MIBG C/M 30 min –captação do radiotraçador imagem precoce; MIBG C/M 4 h – captação do radiotraçador imagem tardia.p valor diferença entre antes e após três meses de tratamento realizado com o teste T emparelhado.

As variáveis ecocardiográficas antes e após três meses de tratamento estão apresentadas na Tabela 10. No grupo ICFEN apenas o VDF-I foi diferente. No grupo ICFER houve melhora na FEVE, no VDF-I, na MVE-I, no S’, na relação E/E’ e no VAE-I, evidenciando que em relação a este parâmetro, o grupo ICFER teve uma resposta melhor ao tratamento do que o grupo ICFEN.

A Tabela 11 apresenta os parâmetros da cintilografia MIBG dos grupos ICFEN e ICFER, antes e após três meses de tratamento com betabloqueador.

Nas Tabelas 12, 13, 14 e 15 são apresentadas as diferenças entre FEVI (%), da relação H/M de 30 minutos e de 4 horas e do washout da atividade adrenérgica em sua forma dicotômica, com pontos de corte propostos por Ogita109: relação C/M>1,80 (imagem precoce e tardia) e washout rate >27%. Não houve diferenças estatisticamente significativas, à exceção do FEVI% do caso do grupo ICFER. Os percentuais de melhora variaram entre 8,0% e 21,0%.

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Tabela 10 Parâmetros ecocardiográficos dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento

Variáveis

Antes do tratamento

Após três meses de tratamento IC da diferença (95%)

pICFENn=24

Inferior Superior

FEVE (%) 66,0±9,0 68,0±8,0 -0,058 0,010 0,170

VDF-I (mL/m2) 55,6±15,6 44,0±8,1 5,356 18,32 0,001

MVE-I g/m2 ) 107,8±27,1 113,80±21,1 -16,67 4,80 0,265

E (cm/s) 87,8±20,0 84,5±23,0 -0,075 0,143 0,525

E linha (cm/s) 6,3±1,3 6,0±1,2 -0,001 0,007 0,133

S linha (cm/s) 7,3±1,2 7,3±1,6 -0,448 0,448 1,000

A (cm/s) 73,7±20,4 76,4±33,0 -0,186 0,134 0,738

Relação E/Elinha(-) 15,5±3,1 15,0±3,9 -0,919 1,992 0,453

Relação E/A(-) 1,3±0,4 2,7±4,6 -3,313 0,541 0,150

VAE-I (mL/m2) 40,0±9,6 41,2±11,2 -5,364 3,045 0,574

ICFERn=28

FEVE (%) 27,0±8,0 34,0±10,0 -0,099 -0025 0,002

VDF-I mL/m2 78,7±17,9 71,2±26,2 2,991 11,91 0,002

MVE-I g/m2 155,8±40,3 137,1±33,0 6,237 31,21 0,005

E cm/s 89,4±22,5 87,0±18,0 -0,031 0,088 0,344

E linha cm/s 6,4±1,9 6,7±1,8 -0,006 0,001 0,133

S linha cm/s 5,1±1,1 5,8±1,1 -0,946 -0,481 <0,0001

A cm/s 67,8±26,6 70,0±21,7 -0,103 0,058 0,572

Relação E/Elinha 14,6±4,3 13,4±3,6 0,366 2,194 0,008

Relação E/A 2,2±2,8 1,5±1,1 -0,401 1,803 0,203

VAE-I mL/m2 45,3±13,9 39,0±9,9 1,060 3,556 0,001

Variáveis expressas em média±desvio-padrãoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVE (%) – fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF-I – volume diastólico final indexado; MVE-I – massa ventricular esquerda indexada; E – pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole; E linha – velocidade do anel mitral no início da diástole; A – pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no final da diástole; Relação E/E linha – relação entre o pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole e velocidade do anel mitral no início da diástole; Relação E/A – relação entre o pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no início da diástole do fluxo pelo pico da velocidade do fluxo pelo anel mitral no final da diástole; VAE-I – volume do átrio esquerdo indexado. p valor diferença entre ICFEN e ICFER realizado com o teste t de Student para diferenças de média.p valor diferença entre os grupos ICFEN e ICFER realizado com o teste T emparelhado.

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Tabela 11Parâmetros da cintilografia 123I-MIBG dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento

Variáveis

Antes do tratamento

Após três meses de

tratamento Kappa(*)

IC (95%) (**)

p(***)

ICFENn=24

ICFENn=24

inferior superior

RRCN 30 min 12 (50,0) 15 (63,0) 0,250 0,391 0,416 0,404

RRCN 4 h 14 (58,0) 19 (79,0) 0,169 0,604 0,629 0,616

HS 13 (54,0) 16 (67,0) 0,057 1,000 1,000 1,000

ICFERn=28

ICFERn=28

RRCN 30 min 20 (71,0) 19 (68,0) 0,578 0,003 0,007 0,005

RRCN 4 h 26 (93,0) 22 (79,0) 0,160 0,381 0,406 0,393

HS 20 (71,0) 17 (61,0) 0,135 0,661 0,686 0,674

Valores expressos em frequência n (%)ICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; RRCN – redução de receptores de captação de norepinefrina em 30 minutos (30 min) e em 4 horas (4 h); HS – hiperatividade simpática pelo valor do washout(*) Kappa – medida de concordância; (**) Intervalo de confiança – Monte Carlo; (***) p valor – Pearson qui-quadrado

Tabela 12 Variação# do percentual de receptores de norepinefrina em 30 minutos dos grupos estudados, segundo o ponto de corte de Ogita*

ICFENn=24

ICFER n=28

Mantiveram o mesmo escore 15 (62,5) 24 (85,7)

Escore de negativo a positivo (melhora) 3 (12,5) 3 (10,7)

Escore de positivo a negativo (piora) 6 (25,0) 1 (3,6)

valor p teste de postos com sinais de Wilcoxon 0,32 0,32

# após 3 meses de tratamento* relação da captação do C/M <1,80 indica baixa captação (negativo)Valores expressos em frequência n (%)ICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

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Tabela 14Variação# do percentual de hiperatividade dos grupos estudados, segundo o ponto de corte de Ogita*

ICFEN ICFERn=24 n=28





# após 3 meses de tratamento* hiperatividade simpática ≥0,27 indica hiperatividade (negativo)Valores expressos em frequência n (%)ICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

Tabela 15Coeficientes de regressão linear, segundo o ponto de corte de Ogita

ICFEN ICFER

R2# β& Valor p£ R2 β& Valor p£

dg_H_M_30 min 0,10 0,30 0,40 0,61 0,64 <0,01

dg_H_M_4 h 0,14 0,57 0,07 0,41 0,56 <0,01

Washout 0,04 0,20 0,33 0,10 0,27 0,01

FEVI (%) 0,20 0,37 0,04 0,60 0,67 0,01

# Coeficiente de determinação da regressão linear& Coeficiente de regressão £ Regressão linear simplesICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVI (%) – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica

Tabela 13Variação# do percentual de receptores de norepinefrina em 4 horas dos grupos estudados, segundo o ponto de corte de Ogita*

ICFEN ICFERn=24 n=28





# após 3 meses de tratamento

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A Figura 11 apresenta os parâmetros da inervação adrenérgica nos grupos ICFEN e ICFER. Observa-se que em pacientes com ICFEN houve aumento no número de pacientes com piora da inervação adrenérgica, enquanto que no grupo ICFER foi observado o contrário.

Figura 11: Parâmetros da cintilografia 123I-MBG dos grupos estudados, antes e após três meses de tratamento ICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida RRCN – redução de receptores de captação de norepinefrina em 30 minutos (30 min) e 4 horas (4 h); HS – hiperatividade simpática pelo valor do washout

Nas Figuras 12 e 13 observa-se a representação gráfica das diferenças da FEVI (%), da redução de receptores de captação da norepinefrina e da hiperatividade simpática nos grupos ICFER e ICFEN. No grupo ICFER houve redução tanto dos receptores como da hiperatividade simpática após o tratamento com betabloqueadores, enquanto que no grupo ICFEN foi observado o contrário.

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Figura 12: Diferenças da FEVI (%), da redução de receptores de captação da norepinefrina e da hiperatividade simpática do grupo ICFER, antes e após três meses de tratamentoICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVI (%) – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; RRCN – redução de receptores de captação de norepinefrina em 30 minutos (30 min) e 4 horas (4 h); HS – hiperatividade simpática pelo valor do washout

Figura 13: Diferenças da FEVI (%), da redução de receptores de captação da norepinefrina e da hiperatividade simpática do grupo ICFEN, antes e após três meses de tratamentoICFEN – insuficiência cardíaca com fração ejeção normal; FEVI (%) – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; RRCN – redução de receptores de captação de norepinefrina em 30 minutos (30 min) e 4 horas (4 h); HS – hiperatividade simpática pelo valor do washout

5 DISCUSSÃO

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5. DISCUSSÃO

O presente trabalho, inédito na América Latina, demonstrou redução da função adrenérgica cardíaca, refletida por relação coração/mediastino na cintilografia com 123I-MIBG reduzida em ambos os grupos nas imagens tardias (1,69±0,34 e 1,56±0,19, respectivamente), sendo que nas imagens precoces apenas o grupo ICFER apresentou valores anormais (1,80±0,21 e 1,64±0,19, respectivamente); hiperatividade simpática, refletida por aumento das taxas de washout na cintilografia com 123I-MIBG, em ambos os grupos avaliados (ICFEN - 0,28±0,14 e ICFER - 0,32±0,14), sendo mais acentuado no grupo ICFER; como esperado, uma função sistólica deprimida no grupo ICFER (FEVI média, medida pela ventriculografia radionuclídica, de 28,0±10,0%) em comparação com função sistólica preservada no grupo ICFEN (FEVI média 66,0±10,0%).

Após três meses de tratamento com betabloqueadores, houve melhora da inervação cardíaca, refletida pelo aumento da relação coração/mediastino na cintilografia com 123I-MIBG, exclusivamente no grupo ICFER (relação coração/mediastino basal precoce - 1,64±0,19 vs. 1,70±0,24, p<0,0001; e na relação coração/mediastino basal tardia (1,56±0,19 vs. 1,63±0,2, p<0,0001), sem melhora significativa no grupo ICFEN. Não houve melhora significativa na hiperatividade simpática em ambos os grupos avaliados. Encontrada melhora significativa da função sistólica no grupo ICFER (FEVI média, medida pela ventriculografia radionuclídica (de 28,0±10,0% para 33,0±12,0%, p=0,0001) em comparação com redução da função sistólica no grupo ICFEN (FEVI média basal de 66,0±10,0% para 61,0±12,0%, p=0,05).

Analisando-se a cintilografia com 123I-MIBG de modo dicotômico, o grupo ICFER apresentou resposta aos betabloqueadores, com redução significativa do número de pacientes com anormalidades após três meses de tratamento. Essa melhora não foi significativa quando se avaliou a hiperatividade simpática de modo dicotômico. O grupo ICFEN não apresentou resposta aos betabloqueadores após três meses de tratamento nos valores analisados de modo dicotômico.

5.1. Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Normal

A avaliação da função adrenérgica cardíaca em pacientes com ICFEN foi avaliada em poucos estudos. Sugiura et al.116 avaliaram 34 pacientes consecutivos com FEVE >45% com 123I-MIBG e observaram que a relação coração/mediastino apesar de preservada estava associada com maior atividade adrenérgica refletida pela taxa de washout elevada, que se correlacionou com a gravidade clínica da doença.

O presente estudo é pioneiro em avaliar o impacto do nebivolol na função adrenérgica cardíaca em pacientes com ICFEN em curto prazo.

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O nebivolol é um betabloqueador de terceira geração, por seu mecanismo de vasodilatação mediada pela liberação de óxido nítrico, que parece fornecer benefícios substanciais além do efeito de redução da pressão arterial, tais como melhora da disfunção endotelial, melhora de acoplamento ventrículo-arterial, melhora da reserva de fluxo coronariano e uma melhora global da função diastólica, que é independente das alterações da geometria ventricular117. Postulou-se que o nebivolol poderia ser o mais adequado para a reversão da disfunção ventricular esquerda subclínica em pacientes hipertensos, antes do início de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida117. Este poderia ser um fato especialmente significativo para as fases iniciais da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, fato ainda não comprovado. O estudo SENIORS79 avaliou os efeitos do nebivolol em pacientes com FEVE abaixo e acima de 35% e encontrou desfechos similares, sugerindo um efeito benéfico desse betabloqueador em pacientes com ICFEN. No presente estudo não foram observadas melhoras significativas após três meses de tratamento com nebivolol em pacientes com ICFEN. A frequência cardíaca em repouso, indicador clínico do estado de ativação adrenérgica, não apresentou modificações significativas após o tratamento com nebivolol (FC basal 68 bpm vs. FC pós-tratamento 66 bpm, p=0,54). No estudo ELANDD84, em contraposição, foi observada redução significativa da FC em repouso após seis meses de tratamento com nebivolol em doses similares à utilizada neste estudo; e também não foi observada redução significativa na pressão arterial sistólica ou diastólica. Além disso, também se observou melhora da classe funcional dos pacientes em uso de nebivolol, fato também observado nos estudos SENIORS79 e ELANDD84.

Com relação à atividade adrenérgica mensurada pelas dosagens plasmáticas de norepinefrina, observou-se ausência de resposta com o uso de nebivolol (344 ng/mL vs. 264 ng/mL, p=0,11). Estes achados são corroborados pelos dados do estudo SENIORS86 com biomarcadores, em que não foi observada modificação nos níveis de citocinas, marcadores do óxido nítrico e na norepinefrina plasmática80,84.

O ecocardiograma apresentou resultados que confirmam a melhor resposta ao tratamento com betabloqueador no grupo ICFER, com os seguintes achados: melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, redução da massa ventricular, melhora do S’, queda da relação E/A e redução no volume de átrio esquerdo indexado. Em contrapartida, o grupo ICFEN apresentou apenas redução do volume diastólico final, o que também ocorreu no grupo ICFER.

A literatura é conflitante em relação aos efeitos do nebivolol na performance ventricular em pacientes com ICFEN. Galderisi et al.118 encontraram efeitos benéficos do nebivolol nas pressões de enchimento ventricular (avaliadas pela relação E/E’) que se reduziram após três meses de tratamento. Entretanto no estudo ELANDD84 não foram observados efeitos significativos do nebivolol na performance sistólica ou

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diastólica. Rahko119 demonstrou que a adição do carvedilol à terapêutica convencional em pacientes com cardiomiopatia dilatada melhora significativamente a fração de ejeção do VE e reduz o volume sistólico final do VE e estresse da parede por pelo menos três anos. Palazzuoli et al.120 demonstraram que o carvedilol melhorou tanto a função diastólica como a função sistólica em pacientes com ICFER avançada, convertendo pacientes de um padrão restritivo ou pseudonormal em uma alteração de menor significância. Essas modificações permaneceram por pelo menos um ano após o tratamento.

Katoh et al.121 estudaram o valor do 123I-MIBG em pacientes com ICFEN para avaliação prognóstica. Os autores observaram que os pacientes com ICFEN em estágios mais avançados têm maiores alterações nos parâmetros da cintilografia com 123I-MIBG, e aqueles com maior hiperatividade adrenérgica, avaliada pela taxa de washout de 123I-MIBG, tiveram um pior prognóstico. Entretanto os autores121 não avaliaram o efeito de intervenções terapêuticas, como é o caso do presente estudo em que o 123I-MIBG foi realizado antes e após o uso do nebivolol. Em consonância com a ausência de resposta clínica (mesma FC) e a manutenção dos mesmos níveis de norepinefrina plasmática, também não foram observadas alterações significativas nos parâmetros de ativação adrenérgica na cintilografia com 123I-MIBG após o tratamento com nebivolol.

Esses dados levam a questionar se o nebivolol é uma boa estratégia para o tratamento de pacientes com ICFEN, tendo em vista a pouca modificação do perfil clínico, hemodinâmico e cintilográfico, indicando uma eficácia limitada sobre as anormalidades fisiopatológicas subjacentes à ICFEN. Não se pode, entretanto, descartar que outros betabloqueadores, como o carvedilol, possam ter um perfil diferente de resposta em pacientes com ICFEN. Houve motivação para estudar o efeito deste fármaco, pois os dados do estudo SENIORS79 apontaram para a possibilidade de impacto positivo do nebivolol na ICFEN, associado ao arcabouço de estudos experimentais e vantagens laboratoriais do betabloqueador com atividade vasodilatora.

A atividade do MIBG no coração pode predizer a eficácia do tratamento de pacientes com IC. Nakata et al.122 estudaram a cintilografia com 123I-MIBG enquanto valor prognóstico e em predizer a melhora de pacientes com insuficiência cardíaca resultante do tratamento com inibidores da ECA e/ou betabloqueadores. Incluíram 88 pacientes com IC tratados com inibidores da ECA e/ou betabloqueadores (grupo tratado) e 79 pacientes com IC tratados de modo convencional, sem os agentes já referidos, e que serviram como controle. Os pacientes foram acompanhados por 43 meses, com desfecho primário de morte cardíaca. O grupo tratado apresentou significativamente menor mortalidade cardíaca e uma mortalidade geral significativamente inferior em cinco anos, em comparação com o grupo-controle

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(15,0% vs. 37,0% e 21,0% vs. 42,0%, p<0,05, respectivamente). A redução no risco de mortalidade alcançada pelo uso de inibidores de ECA e/ou betabloqueadores está associada com a gravidade da IC e a captação do MIBG. A atividade cardíaca MIBG pode, por conseguinte, ser de valor prognóstico em longo prazo para predizer a eficácia de tal tratamento em pacientes com IC. No presente estudo, após tratamento com betabloqueadores durante três meses, houve melhora somente na relação C/M tardia.

Não foram encontrados estudos reportando a eficácia do tratamento com betabloqueadores em pacientes de ICFEN, considerando a atividade do 123I-MIBG. No presente estudo, os níveis médios basais de C/M após 30 minutos estavam no limiar fisiológico e somente a relação C/M de 4 horas foi inferior a 1,8, o que poderia explicar parcialmente os resultados aqui encontrados, tendo em vista que nos pacientes com ICFER ambos os índices (precoce e tardio) estavam afetados no momento basal.

5.2. Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida

Nos pacientes com ICFER, aqui estudados, a captação do radiotraçador medida a partir da relação C/M mostrou-se reduzida tanto nas imagens basais precoces (30 min) quanto nas imagens tardias (4 h), tendo havido melhora da captação do radiofármaco, com significância estatística, após três meses de tratamento com betabloqueador.

Os resultados deste estudo também foram encontrados por outros pesquisadores, quando avaliaram a presença de disfunção autonômica cardíaca em pacientes portadores de ICFER123-133 comparados a indivíduos sem doenças cardíacas. São encontrados na literatura poucos estudos que mostram, através de imagem molecular, resposta ao tratamento com betabloqueadores na IC. Peuter et al.126, estudando pacientes portadores de ICFER, encontraram redução significativa da atividade simpática após seis semanas de tratamento com carvedilol.

Chizzola et al.127 realizaram estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, utilizando MIBG de imagem para avaliar o efeito do carvedilol (n=15) ou placebo (n=7) sobre a recaptação neuronal de noradrenalina em pacientes com insuficiência cardíaca, decorrente de cardiomiopatia dilatada idiopática, com FEVE <35% e classe funcional II ou III. Imagens cintilográficas planares do tórax foram obtidas aos 15 min (inicial) e 4 h (tardia) após a injeção MIBG. Os pacientes foram reavaliados aos dois meses e aos seis meses. Nas imagens iniciais, a razão C/M foi 1,64±0,24 (carvedilol) e 1,68±0,42 (placebo). A avaliação aos dois e aos seis meses, no grupo carvedilol, mostrou: 1,71±0,21 e 1,87±0,34, respectivamente; e no grupo-controle 1,81±0,45 e 1,69±0,44, respectivamente (p=0,045). Nas imagens tardias, a

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razão C/M foi 1,39±0,24 (carvedilol) e 1,49±0,45 (placebo). A avaliação aos dois e aos seis meses, no grupo carvedilol, mostrou 1,53±0,23 e 1,64±0,36, respectivamente; e no grupo-controle 1,53±0,47 e 1,47±0,41, respectivamente (p=0,051). Os autores concluíram que, em comparação com o grupo-placebo, a adição do carvedilol para o tratamento da insuficiência cardíaca estimula o remodelamento reverso da função do sistema nervoso simpático cardíaco127.

O Quadro 5 apresenta diferentes publicações com 123I-MIBG, incluindo os resultados do presente estudo (sombreado em cinza).

Quadro 5 Diferentes publicações com 123I-MIBG

Autores

C/M precoce

basal

C/M precocePós-tto

C/M tardiabasal

C/M tardia

Pós-tto

WR %

basal

WR %

Pós-tto Observações

ICFEN ICFEN ICFEN ICFEN ICFEN ICFEN

Sugiura et al.116 NM NM 1,79 NM 34,4 NM n=34

Katoh et al.121 1,93 NM 1,84 NM 29,1 NM n=117

Miranda* (nebivolol)

1,80 1,76 1,69 1,65 28,0 30,0n=24

2 semanas

ICFER ICFER ICFER ICFER ICFER ICFER

Peuter et al.126

(metoprolol)NM 1,85 NM 1,43 NM 22,1

n=136 semanas

Peuter et al.126

(carvedilol)NM 1,73 NM 1,50 NM 12,9

n=86 semanas

Cohen-Solal et al.125 NM NM 1,42 1,49 NM NM

n=646 meses

Agostini et al.123 NM NM 1,45 1,70 NM NMn=22

6 meses

Toyama et al.129

(metoprolol)NM NM 1,68 1,93 NM NM

n=151 ano

Toyama et al.129

(carvedilol)NM NM 1,67 2,01 NM NM

n=151 ano

Miranda* (carvedilol)

1,64 1,70 1,55 1,62 33,0 34,0n=28

12 semanas

NM – não mensurado; tto – tratamento; C/M – relação coração/mediastino; ICFEN – insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal; ICFER – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; WR – washout rate(*) dados do presente estudo

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Cohen-Solal et al.125 realizaram estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, envolvendo 64 pacientes com IC. Os pacientes foram submetidos, antes e depois de seis meses de terapia com carvedilol ou placebo, a medições da atividade simpática cardíaca (MIBG), do nível de catecolaminas circulantes e índices hemodinâmicos como diâmetros do VE e fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica (FEVI). Observou-se redução do diâmetro do VE (p<0,05) e aumento da FEVI (p=0,03) no grupo carvedilol, enquanto esses parâmetros permaneceram inalterados no grupo-placebo. Carvedilol não alterou a capacidade de exercício cardiopulmonar submáximo ou o nível de catecolaminas circulantes. Os efeitos hemodinâmicos benéficos no grupo carvedilol foram associados ao aumento da captação do MIBG, avaliado tanto por imagem planar como tomográfico (p<0,01). Os autores concluíram que os benefícios do carvedilol na hemodinâmica em repouso parecem estar associados com melhora parcial da inervação adrenérgica cardíaca sem efeito antioxidante detectável no plasma125.

Fujimoto et al.128 realizaram estudo para avaliar a utilidade da MIBG na predição de eventos cardíacos em pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMD), recebendo tratamento de longo prazo com betabloqueadores. Foram estudados 53 pacientes com CMD (56,5±10,9 anos), que poderiam continuar a terapia betabloqueadora por mais de seis meses. MIBG foi realizada até 1 ano do início da terapia. A taxa de pontuação medida, escore de gravidade e washout foram obtidos a partir de emissão de fóton único e imagens de tomografia. Ao mesmo tempo, a FEVE e diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo foram medidos por meio de ecocardiografia. Os desfechos finais foram morte cardíaca e internação por IC ou arritmia, e os pacientes foram observados durante média de 1 314±986 dias (150-4 100 dias). Os desfechos primários ocorreram em nove pacientes durante o período de observação. A análise estatística multivariada demonstrou que o marcador da imagem tardia pela cintilografia cardíaca pelo MIBG e a melhora da taxa de washout foram os fatores de maior significado preditivo e não a FEVE, para predizer eventos cardíacos em pacientes com CMD, cuja doença havia sido estabilizada com sucesso pela introdução de betabloqueadores. A melhora da taxa de washout foi o mais significativo de todos os parâmetros de MIBG128.

Toyama et al.129 compararam pacientes com CMD, recebendo carvedilol (grupo A) e recebendo metoprolol (grupo B) antes e depois de um ano de tratamento. Foram realizadas imagens planares tardias com 123I-MIBG e calculada a relação da atividade C/M e a taxa de washout. As imagens tomográficas do miocárdio de cada paciente foram divididas em 20 segmentos (imagens do eixo curto no basal, média e apical; e os níveis ventriculares foram divididos em seis segmentos cada). A captação do traçador regional foi marcada semiquantitativamente, usando um sistema de pontuação: absorção normal (1 ponto); redução da absorção (2 pontos); moderadamente reduzida (3 pontos) e gravemente reduzida (4 pontos). A pontuação

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total de defeito foi calculada pela soma das pontuações de todos os 20 segmentos. A captação cardíaca 123I-metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG) foi avaliada pelo escore total de captação e a relação C/M da atividade pelas imagens tardias. A avaliação clínica pela NYHA e a fração de ejeção ventricular esquerda pela ecocardiografia (FEVE) também foram realizadas. Em ambos os grupos, o escore total de captação estava diminuído (no grupo A: de 25,0±14,0 para 16,0±14,0, p<0,01; no grupo B: de 27,0±9,0 para 19,0±10,0, p<0,01); a taxa C/M aumentou (grupo A: de 1,67±0,3 para 2,01±0,36, p<0,01; no grupo B: de 1,68±0,21 para 1,93±0,32, p<0,01); aumento da FEVE (no grupo A: de 31,0±10,0% para 48,0±10,0%, p<0,01; no grupo B: de 28,0±9,0% para 47,0±15,0%, p<0,01); e a classe NYHA funcional melhorou (no grupo A: de 2,9±0,3 para 1,7±0,5, p<0,01; no grupo B: de 2,8±0,6 para 1,7±0,6, p<0,01). A mudança na FEVE foi ligeiramente correlacionada com a variação do total de escore no grupo A (r=0,41), bem como no grupo B (r=0,53). Nos pacientes com resposta favorável no total de escore ou C/M, a classe NYHA melhorou mais do que nos pacientes sem resposta favorável (p<0,05), e os autores concluíram que o tratamento com carvedilol pode melhorar a função cardíaca, sintomas e atividade nervosa simpática cardíaca em pacientes com CMD, semelhante ao tratamento com metoprolol. A melhora da função cardíaca e sintomas está relacionada com a melhora da atividade nervosa simpática cardíaca129. Gerson et al.130 estudaram 22 pacientes com insuficiência cardíaca congestiva com cardiomiopatia idiopática. A inervação adrenérgica foi avaliada antes e depois de 7,2±2,7 meses de tratamento com carvedilol com o 123I- MIBG, ventriculografia radionuclídica e dosagem transmiocárdica de norepinefrina. Concluíram que pacientes com comprometimento avançado da inervação simpática cardíaca, manifestada por uma razão do123I-MIBG na linha de base inferior a 1,40 apresentaram melhora estatisticamente significativa na I-123 relação de coração-mediastino com o tratamento com carvedilol, de 1,26±0,12 para 1,39±0,20 (p=0,004). A FEVE aumentou de 25,4±7,8% para 37,3±14,7% (p<0,001), e sem diferença entre pacientes com relação C/M relativamente preservada. A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva apresentou resposta favorável na função do ventrículo esquerdo para o tratamento com carvedilol130. Os dados mensurados no presente estudo apontam na mesma direção. De Milliano et al.131 analisaram 58 pacientes com insuficiência cardíaca crônica (classe funcional da NYHA II e III, fração de ejeção <35%; 53,0% com cardiomiopatia isquêmica). Realizaram cintilografia cardíaca com (123I-MIBG) e dosagem plasmática de noradrenalina para avaliação de marcadores de ativação simpática na IC e fizeram seguimento médio de 36 meses para avaliação de desfechos. Durante o período de observação, 17 pacientes (29,3%) apresentaram evento pré-definido (morte e transplante cardíaco). No entanto, essas observações foram realizadas antes do tratamento com betabloqueadores que se tornou parte da prática clínica padrão.

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Os níveis de captação do radiotraçador que traduzem o percentual de receptores cardíacos beta-adrenérgicos funcionantes apresentavam-se no limiar fisiológico na imagem precoce (H/M aos 30 minutos), com 50,0% dos receptores com hipocaptação e alterado na imagem tardia (H/M de 4 horas), com 58,0% com hipocaptação.

Imamura et al.132 realizaram estudo envolvendo 96 pacientes com IC e nove indivíduos saudáveis da mesma idade para avaliar a atividade adrenérgica do miocárdio, usando iodo-123 metaiodobenzilguanidina (MIBG). Eram 65 pacientes com FEVE <40% nos grupos 1 e 2 (Grupo 1= 40 pacientes com cardiomiopatia dilatada, Grupo 2= 25 pacientes com cardiomiopatia isquêmica). O grupo 3 incluiu 31 pacientes com insuficiência cardíaca relacionada a uma anormalidade mecânica e cuja FEVE >40% com regurgitação mitral em 16 pacientes, regurgitação aórtica em 9 pacientes, regurgitação aórtica e mitral em 4 pacientes, aneurisma roto de Valsalva em 2 pacientes. A relação da atividade coração/mediastino nas imagens imediatas (15 min) mostrou uma diminuição significativa apenas em pacientes com insuficiência cardíaca grave (grupos 1 e 2). O washout do miocárdio estava aumentado em todos os três grupos com insuficiência cardíaca e relacionado com a gravidade da insuficiência cardíaca. Ogita et al.109 realizaram estudo para verificar se a imagem do 123I-MIBG era útil para predizer o prognóstico de 79 pacientes com insuficiência cardíaca crônica com FEVE <40%. O primeiro exame de imagem foi realizado no início do estudo. A taxa de washout do 123I-MIBG cardíaco foi calculado a partir da imagem torácica anterior obtida aos 20 min e 200 min após a injeção do radioisótopo. Os pacientes do estudo foram estratificados em dois grupos com taxas de washout acima e abaixo de 27% (o valor médio + 2 desvios-padrão obtidos em 20 indivíduos normais), e foram acompanhados. Havia 37 pacientes no grupo 1 (taxa de washout ≥27%) e 42 no grupo 2 (<27%). Durante período de acompanhamento de 1-52 meses, 8 pacientes morreram por morte súbita e 5 por agravamento da insuficiência cardíaca no grupo 1, enquanto nenhum morreu no grupo 2; 13 pacientes do grupo 1 e 4 do grupo 2 foram hospitalizados por insuficiência cardíaca progressiva. A análise de Kaplan-Meier mostrou que o grupo 1 teve significativamente maior mortalidade e morbidade (p=0,001 e p<0,001, respectivamente) do que o grupo 2. Os autores109 concluíram que a cintilografia cardíaca com 123I-MIBG taxa de washout 123I-MIBG parece ser um bom preditor de prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.

Sabe-se que a atividade do MIBG cardíaco pode predizer a eficácia do tratamento de pacientes com IC. Nakata et al.122 realizaram estudo para testar a atividade do 123I-MIBG cardíaco como valor prognóstico e prever a melhora em pacientes com IC, resultante do tratamento com inibidores da ECA e/ou betabloqueadores. Estudaram 88 pacientes com IC, tratados com inibidores da ECA e/ou betabloqueadores (grupo tratado), e 79 pacientes com IC tratados

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convencionalmente, sem os agentes referidos, e que serviram como grupo-controle. Foram acompanhados por 43 meses, com o desfecho primário de morte cardíaca. O grupo tratado apresentou prevalência significativamente menor de morte cardíaca e mortalidade significativamente inferior a cinco anos, em comparação com o grupo-controle (15,0% vs. 37,0% e 21,0% vs. 42,0%, p<0,05, respectivamente. A redução no risco de mortalidade alcançada pelo uso de inibidores de ECA e/ou betabloqueadores está associada com a gravidade da IC e captação do MIBG. A atividade cardíaca MIBG pode, por conseguinte, ser de valor prognóstico a longo prazo em predizer a eficácia de tal tratamento em pacientes com IC. No presente estudo, após tratamento com betabloqueadores durante três meses, houve melhora somente no C/M. Não foram encontrados estudos reportando a eficácia do tratamento com pacientes de ICFEN, considerando a atividade do MIBG. Os níveis médios basais de H/M após 30 minutos estavam no limiar fisiológico e somente aqueles após 4 horas estavam alterados, o que poderia justificar este achado. Por outro lado, o uso de betabloqueadores no tratamento da ICFEN não tem mostrado resultados promissores, cujo argumento seria o curto espaço de tempo de tratamento. Com relação ao trabalho de Nakata et al.122 salienta-se que tal modelo não seria aceito atualmente nas comissões de ética.

5.3. Catecolaminas e MIBG

Neste estudo encontrou-se um perfil de ativação adrenérgica diferente entre os grupos ICFER e ICFEN. Enquanto no grupo ICFER encontraram-se valores séricos médios de epinefrina e dopamina mais elevados, os valores de norepinefrina foram inferiores aos do grupo ICFEN. Analisando-se os parâmetros da captação da metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG) na relação C/M, nas imagens tardias de 4 horas (H/M de 4 h) e a taxa de washout, foi possível confirmar que ambos os grupos apresentam um estado de anormalidade da ativação simpática, porém o grupo ICFER demonstrou valores precoces da relação C/M (30 min) significativamente inferiores aos do grupo ICFEN (1,8 vs. 1,64; p<0,01) indicando maior acometimento na função autonômica no grupo ICFER.

Estes dados são paradoxais, pois apesar da norepinefrina plasmática ser inferior, o acometimento cardíaco é mais intenso no grupo ICFER. Tsuchida et al.133 avaliaram pacientes com ICFEN e ICFER com ambas as técnicas (MIBG e catecolaminas plasmáticas) e encontraram resultados similares: norepinefrina em repouso e no pico do exercício não diferiram entre os grupos ICFER e ICFEN, entretanto a concentração plasmática de norepinefrina no pico do exercício mostrou tendência a ser mais baixa no grupo ICFER133.

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5.4. Principais estudos com evidências da disfunção autonômica cardíaca

Foram publicados 388 estudos cintilográficos de inervação miocárdica empregando a metaiodobenzilguanidina marcada com 123I-MIBG na avaliação da disfunção autonômica cardíaca, no período de 1987 a 2014, sendo 61 revisões e duas meta-análises. Somente nove artigos abordaram a ICFEN e dois abordaram a terapêutica com betabloqueadores.

Os estudos cintilográficos com 123I-MIBG evidenciaram redução da captação miocárdica ou incremento do washout do radiotraçador em diversas doenças acompanhadas de disfunção autonômica cardíaca, sugerindo mecanismo fisiopatológico comum e relativamente independente da doença primária do paciente134 .

Nakajo et al.135 evidenciaram o rápido washout cardíaco da 123I-MIBG em três pacientes com disfunção adrenérgica generalizada e Sisson et al.136, estudando pacientes com neuropatia autonômica generalizada, descreveram redução da captação 123I-MIBG. Henderson et al.137 verificaram em pacientes portadores de miocardiopatia dilatada uma redução significativa da 123I-MIBG captada pelo miocárdio nas imagens tardias, em relação ao grupo-controle. Posteriormente, surgiram trabalhos descrevendo a redução da captação da 123I-MIBG após infarto agudo do miocárdio (IAM) em pacientes submetidos a transplante cardíaco e renal, diabéticos, hipertensos, portadores da doença de Chagas e de miocardiopatias em geral130,138,139, e trabalhos demonstrando melhora da função adrenérgica após tratamento com betabloqueadores123,140.

A denervação autonômica no IAM é decorrente principalmente de necrose das fibras nervosas que seguem o trajeto dos vasos coronarianos139. No infarto com supradesnivelamento do segmento ST, a área denervada é maior que no infarto sem supra de ST, em decorrência da lesão das fibras nervosas proximais. Na angina instável e no espasmo coronariano, a isquemia pode causar denervação que, no entanto, é transitória e reversível106. No diabetes mellitus, as alterações autonômicas estão presentes precocemente, independentes das alterações ateroscleróticas em grandes vasos, embora o papel da microvasculatura nas alterações do padrão da cintilografia com 123I-MIBG ainda não esteja suficientemente esclarecido141,142. Segundo os autores, a melhora dos padrões glicêmicos resulta em restauração parcial da inervação simpática.

O papel do sistema nervoso autonômico na etiopatogênese da IC e das miocardiopatias em geral está relativamente bem definido. Acredita-se que haja um incremento da atividade do sistema nervoso central; diminuição dos níveis de catecolaminas no miocárdio e elevação dos níveis periféricos de norepinefrina e dessensibilização dos receptores β-adrenérgicos. Esses pacientes apresentam

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redução da captação do 123I-MIBG, padrão de distribuição mais heterogêneo e aumento do washout cardíaco143,144, porém o padrão de distribuição da ICFEN difere da ICFER e ainda é pouco conhecido.

Na ICFER, o padrão de distribuição do 123I-MIBG é difuso, ao contrário da miocardiopatia isquêmica, em que os defeitos são focais e correspondem aos segmentos isquêmicos. Nesses pacientes, o grau de denervação, expresso pela relação C/M anormal, é um preditor independente de mortalidade, de maior valor que a FEVE avaliada pelo ecocardiograma, níveis elevados de norepinefrina, tamanho do VE ou classe funcional pela NYHA137,145.

Nos pacientes submetidos a transplante cardíaco, a denervação é completa e persiste, em geral, por um ou dois anos, podendo durar até por mais de 10 anos142,146. O processo de reinervação é heterogêneo no miocárdio, iniciando-se pela parede anterobasal do VE146 e detectado pela cintilografia antes mesmo da recuperação funcional avaliada pelo teste ergométrico142-146.

Em pacientes com hipertrofia miocárdica secundária à hipertensão arterial, as alterações de captação da 123I-MIBG são geralmente observadas nas paredes inferior e lateral145,146.

5.5. Limitações do estudo

Este estudo apresenta algumas limitações: a aquisição do radiotraçador 123I- MIBG, por não ser de uso cotidiano em um serviço de medicina nuclear apresentou falhas na produção do insumo radioativo, dificultando esporadicamente a realização dos exames.

O fenótipo mais prevalente nos hospitais públicos brasileiros é o ICFER, o que tornou a captação de pacientes com ICFEN mais difícil.

CONCLUSÕES

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CONCLUSÕES

As principais conclusões deste estudo são:

• A integridade da inervação simpática cardíaca está comprometida e o tônus simpático cardíaco aumentado em pacientes portadores de ICFEN e de ICFER, demonstrado pela cintilografia miocárdica com ¹²³I-MIBG, através da relação coração/mediastino reduzida nas imagens tardias do grupo ICFEN e em ambas as imagens precoce e tardia no grupo ICFER, e taxa de Washout aumentada em ambos os grupos.

• Após 3 meses de tratamento com betabloqueadores houve melhora na função adrenérgica dos pacientes com ICFER, entretanto não se observou o mesmo resultado nos pacientes portadores de ICFEN.

• Houve melhora significativa da função sistólica nos pacientes do grupo ICFER. Já o grupo de pacientes com ICFEN apresentou redução da função sistólica.

Recomendações

A avaliação de pacientes com IC em seus diferentes fenótipos é realizada baseada em informações clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas que, apesar de importantes, informam precariamente sobre o sistema autonômico, um dos pilares do equilíbrio hemodinâmico. A realização da cintilografia com 123I-MIBG mostra precocemente as alterações moleculares e funcionais cardíacas, auxiliando no diagnóstico, prognóstico e tratamento da IC.

A avaliação do SNA é importante marcador de sobrevida ao paciente com IC. Evidências já publicadas na literatura médica mostram a necessidade da solicitação de exames de imagem molecular para avaliação do SNA em pacientes com IC.

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ANEXOS

71

Anexo A: Aprovação no Comitê de Ética do Hospital Pró-Cardíaco

72

Anexo B: Aprovação no Comitê de Ética da Universidade Federal Fluminense e adendo ao projeto

73

74

Anexo C: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

75

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE … · 2020. 7. 7. · Fernando, minha irmã Silvia, meu pai Fernando que hoje orgulhoso estaria, minha mãe Marina e meus sobrinhos Mário,