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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

LUIZ STANISLAU NUNES CHINI

ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO E O

APARECIMENTO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA EM TRABALHADORES NA

CIDADE DO RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO

NITERÓI - RJ

2018

35

LUIZ STANISLAU NUNES CHINI

ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO E O

APARECIMENTO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA EM TRABALHADORES NA

CIDADE DO RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO

Tese submetida ao Programa de

Pós-Graduação em Ciências

Médicas da Universidade Federal

Fluminense como parte dos

requisitos necessários à obtenção

do Grau de Doutor. Área de

Concentração: Ciências Médicas

Orientador: Prof. Dr. JOCEMIR RONALDO LUGON

NITERÓI – RJ

2018

LUIZ STANISLAU NUNES CHINI

ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO E O

APARECIMENTO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA EM TRABALHADORES NA

CIDADE DO RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO

Tese submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências Médicas da

Universidade Federal Fluminense como

parte dos requisitos necessários à

obtenção do Grau de Doutor. Área de

Concentração: Ciências Médicas

Aprovado em:

BANCA EXAMINADORA

___________________________________________________________________ Prof. Dr. Maurilo de Nazaré de Lima Leite Júnior (UFRJ)

___________________________________________________________________ Prof. Dr. Carlos Perez Gomes (UNIRIO)

___________________________________________________________________ Prof. Dr. Jorge Paulo Strogoff de Matos (UFF) ___________________________________________________________________ Prof. Dr. Ronaldo Altenburg Odebrecht Curi Gismondi (UFF) ___________________________________________________________________ Prof. Dr. Sérgio Girão Barroso (UFF)

NITERÓI – RJ

2018

Ao meu pai, Geraldo Chini, pesquisador e médico brilhante. Um exemplo de homem

e profissional ético.

Agradecimentos

Ao professor Jocemir Ronaldo Lugon, pelos ensinamentos, pela paciência, pela

dedicação e, principalmente, pelo incentivo.

Ao meu gerente, Sérgio Ricardo Fernandes da Silva, por ter me liberado de parte da

carga horária para que este trabalho fosse possível.

Ao Dr. Luiz Humberto Werdine Machado, por ter disponibilizado os prontuários

médicos dos funcionários.

Ao estagiário de medicina, Luis Ivanenko Salgado Assis, pela ajuda inestimável na

revisão dos prontuários.

Às estagiárias de nutrição, Marianna Gouveia de Araújo, e de biomedicina, Chiara

da Silva Leal, pela ajuda na confecção dos quadros.

A todos os profissionais da Equipe Multidisciplinar de Terapia Nutricional do Hospital

Universitário Antônio Pedro, pela compreensão das minhas ausências.

Aos médicos Jorge Guilherme Vieira de Moraes e Martha Cardoso Gondin da

Fonseca, sem a ajuda e o apoio de vocês este trabalho não seria possível.

Aos funcionários do GSS.A, médicos, enfermeiros, assistentes sociais, secretárias e

estagiários, que de alguma forma tornaram este trabalho possível.

Ao Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas, que me aceitou como aluno,

aos professores pelos ensinamentos, à secretária Carina Braga e aos colegas do

curso pelo incentivo e convívio.

À minha família, tios, tias, primos e primas, pela imensa torcida.

Aos meus irmãos, Alexandre, Eduardo e Ernesto, pela amizade e respeito que vem

crescendo ao longo dos anos.

À minha mãe e meu pai, pelo exemplo, pelo carinho, pelo apoio nos momentos

difíceis e principalmente pela dádiva da vida.

Aos meus filhos, Pedro e Paulo, orgulho e razão da minha existência.

À Flávia, por tudo.

“A ciência começa no senso comum. Vem, então, a observação em que se descobre o paradoxo e, então, a preconcepção é corrigida.”

Julius Robert Oppenheimer

Resumo

Introdução. A Doença renal crônica (DRC) representa um problema de saúde pública mundial. Estudos sugerem que o diagnóstico precoce e o tratamento dos fatores de risco modificáveis são importantes para prevenir a evolução para a terapia renal substitutiva. Os previsores estabelecidos para o desenvolvimento da DRC incluem a hipertensão arterial sistêmica e o diabetes mellitus. O ácido úrico (AU) está, com frequência, elevado nos pacientes com disfunção renal e já foi implicado como um fator de risco para o desenvolvimento de DRC. Objetivo. Analisamos a associação entre a hiperuricemia assintomática e o aparecimento da DRC. Métodos. Estudo de coorte retrospectivo envolvendo pacientes submetidos ao exame periódico de saúde em empresa de geração e transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro no período de 2008 a 2014. Aqueles com um seguimento menor que dois anos, com estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) ˂ 60 ml/min/1,73m² no início da avaliação ou com dados incompletos foram excluídos. O desfecho foi definido como uma eTFG ˂ 60 ml/min/1,73m² calculada pela equação do Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Regressão logística foi utilizada para testar a associação entre as variáveis independentes e o desenvolvimento da DRC. Resultados. O estudo envolveu 1094 participantes. A prevalência de hiperuricemia foi de 4,2%. Houve uma correlação inversa significativa entre os níveis séricos do AU no início do estudo e a eTFG (R = - 0,21, P < 0,001). O período médio de seguimento foi de 5,05 ± 1,05 anos e ao final do estudo, 44 participantes desenvolveram DRC. Gênero feminino (razão de chance [RC] = 4,00; intervalo de confiança 95% [IC 95%] = 1,92-8,29, P < 0,001) e idade (RC = 1,06 por ano; IC 95% = 1,02-1,11, P = 0,004), mas não os níveis de AU (RC = 1,12 por mg/dL; IC 95% = 0,83-1,50; P = 0,465) foram associados com o aparecimento da DRC. Diabetes mellitus e IMC foram fatores previsores para progressão rápida (RC = 2,17; IC 95% = 1,24-3,80, P = 0,007 e RC = 1,04 por Kg/m²; IC 95% = 1,01-1,07; P= 0,020), respectivamente. Conclusão. Esses resultados não respaldam o UA como um previsor independente para o aparecimento da DRC na população estudada.

Palavras-chaves: Doença renal crônica; Hiperuricemia; Estimativa da filtração glomerular

Abstract

Background. Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide public health problem. Studies have suggested that early diagnosis and treatment of modifiable CKD risk factors are important to prevent the progression to renal replacement therapy. Established predictors for development of CKD include high blood pressure and diabetes mellitus. Uric acid (AU) is often elevated in the plasma of patients with renal dysfunction and has been implicated as a risk factor for the development of CKD. Objective. We analyzed the association between asymptomatic hyperuricemia and the onset of CKD. Methods. A retrospective cohort study was designed to collect data from employees of a company of generation and distribution of energy in the city of Rio de Janeiro, Brazil, who had undergone annual company medical checkup from 2008 to 2014. Those with ˂ two years of follow-up, with baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) ˂ 60 ml/min/1.73m² or with incomplete data were excluded. The endpoint was defined as eGFR ˂ 60 ml/min/1.73m² estimated through the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI). Logistic regression was used to test for association of independent variables with the development of CKD. Results. The study involved 1094 participants. The prevalence of hyperuricemia was 4.2%. There was a significant inverse correlation between baseline serum levels of UA and baseline eGFR (R = - 0.21, P < 0.001). The mean follow–up period was 5.05 ± 1.05 years and at the end, 44 participants exhibited new-onset CKD. Female gender (odds ratio [OR] = 4.00; 95% confidence interval [95% CI] = 1.92-8.29, P < 0.001) and age (OR = 1.06 per annum; 95% CI = 1.02-1.11, P= 0.004) but not UA levels (OR = 1.12 mg/dL; 95% CI = 0.83-1.50; P = 0.465) were associated with new-onset CKD. Diabetes mellitus and BMI were found as independent factors for fast progression (OR = 2.17; 95% CI = 1.24-3.80, P= 0.007) and (OR = 1.04 Kg/m²; 95% CI = 1.01-1.07; P = 0.020), respectively. Conclusion. These results did not support UA as an independent predictor for CKD development in the studied population. Keywords: Chronic kidney disease; Hyperuricemia; Glomerular filtration rate

Lista de Quadros Quadro 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (KDOQI, 2002)

Quadro 2. Equações para a estimativa da taxa de filtração glomerular

17

23

Lista de Figuras

Figura 1. Seleção dos participantes

Figura 2. Relação entre os níveis séricos do ácido úrico e a eTFG no início do estudo

Figura 3. Estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) obtida pela equação CKD-EPI no início e no final do estudo

44

47

49

35

Lista de Tabelas

Tabela 1. Características gerais da amostra ao início do estudo

Tabela 2. Características gerais dos participantes que desenvolveram ou não DRC ao início do estudo

46

50

Tabela 3. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de desenvolvimento da taxa de filtração glomerular < 60ml/min/1,73m2 no final do seguimento

51

Tabela 4. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de progressão rápida ao longo do seguimento

52

13

Lista de Abreviaturas

ADA – American Diabetes Association

AHA – American Heart Association

BDWG - Biomarkers Definitions Working Group

BRA - Bloqueador do receptor da angiotensina

CC – Critério de Consenso

CEP – Comissão de Ética em Pesquisa

CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

eTFG- Estimativa da taxa de filtração glomerular

HDL-c – High-density lipoprotein cholesterol

HUAP- Hospital Universitário Antônio Pedro

IAS – International Atherosclerosis Society

IASO- International Association of the Study of Obesity

IDF – International Diabetes Federation

IECA - Inibidor da enzima conversora da angiotensina

IMC - Índice de Massa Corporal

JNC 7 - Seventh Report of the Joint National Committee on the Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure

KDIGO – Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KDOQI - Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative

LDL-c – Low-density lipoprotein cholesterol

MDRD - Modification of diet in renal disease

NCEP-ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey

NHLI – National Heart, Lung and Blood Institute

NR-7 – Norma Regulamentadora 7

PCMSO - Programa de Controle de Saúde Médico Ocupacional

PNCQ – Programa Nacional de Controle de Qualidade

SBC – Sociedade Brasileira de Cardiologia

SPSS – Statistical Package for Social Sciences

UFF – Universidade Federal Fluminense

USRDS - U.S. Renal Data System

WHF – World Heart Federation

14

WHO – World Health Organization

15

Sumário

1 INTRODUÇÃO E REVISÃO DE LITERATURA 1.1 Doença renal crônica 1.1.1 Definição 1.1.2 Prevalência 1.1.3 Diagnóstico 1.1.4 Tratamento 1.2 Ácido úrico 1.2.1 Definição 1.2.2 Hiperuricemia 1.2.3 Gota 1.2.4 Nefrolitíase 1.2.5 Nefropatia aguda por uratos 1.2.6 Doença renal crônica 1.3 Ácido úrico e risco cardiovascular 1.4 Ácido úrico e hipertensão 1.5 Ácido úrico e diabetes mellitus 1.6 Ácido úrico e síndrome metabólica 2 JUSTIFICATIVA

16 16 16 18 19 21 24 24 25 25 26 27 28 30 31 33 33 36

3 OBJETIVOS 37 3.1 Objetivo geral 37 3.2 Objetivos específicos 37

4 MÉTODOS 38 4.1 Desenho do estudo 38 4.2 Local e período do estudo 38 4.3 Amostra 38 4.4 Instrumento de coleta de dados 39 4.5 Definição das variáveis 39 4.5.1 Doença renal crônica 4.5.2 Taxa de declínio da função renal

39 39

4.5.2 Hiperuricemia 40 4.5.3 Hipertensão arterial 40 .5.4 Diabetes mellitus 40 4.5.5 Síndrome metabólica 40 4.5.6 Peso corporal e estatura 41 4.5.7 Circunferência abdominal 41 4.5.8 Avaliação laboratorial 4.5.9 Avaliação sociodemográfica 4.5.10 Tabagismo 4.5.11 Sedentarismo

41 42 42 42

4.6 Análise estatística 42 4.7 Aspectos éticos 43 5 RESULTADOS 44 6 DISCUSSÃO 53 7 CONCLUSÕES 64 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 65

9 ANEXOS 84

16

1 INTRODUÇÃO E REVISÃO DE LITERATURA

1.1 Doença renal crônica

1.1.1 Definição

A doença renal crônica (DRC) é um termo genérico para desordens

heterogêneas que afetam a estrutura e a função do rim. Desde que o conhecimento

sobre a doença foi se acumulando e com o surgimento de diretrizes, a DRC passou

de um problema exclusivo do nefrologista, que acometia uma pequena parcela da

população, para um problema de saúde publica mundial que tem graus variados de

acometimento e deve ser prevenida, diagnosticada precocemente e tratada por

todos os clínicos (Levey et al., 2007; Rettig et al., 2008; Levey et al., 2009).

A definição de DRC é baseada na presença de dano renal, caracterizada por

alterações estruturais ou funcionais dos rins com ou sem redução da estimativa da

taxa de filtração glomerular (eTFG), manifestadas por alterações patológicas ou

indícios de lesão renal em exames de sangue, de urina ou de imagens, ou na

diminuição da eTFG ˂ 60 ml/min/1,73m², por 3 meses ou mais, independente do

diagnóstico clínico (K/DOQI, 2002; Vassalotti et al., 2007; Stevens et al., 2009). A

DRC é classificada em 5 estágios, tendo como base, o resultado da eTFG e a

presença de dano renal: estágio 1 (≥ 90 ml/min/1,73 m² com dano renal), estágio 2

(60-89 ml/min/1,73m² com dano renal), estágio 3 (30-59 ml/min/1,73 m²), estágio 4

(15-29 ml/min/1,73m²) e estágio 5 (˂ 15 ml/min/1,73m²), Quadro 1 (K/DOQI, 2002). A

queda da filtração glomerular precede o aparecimento de sintomas de falência renal

em todas as formas de doença renal progressiva. Portanto, ao se monitorizar

mudanças na eTFG estima-se o ritmo de perda da função renal. A aplicação clínica

da eTFG permite ainda prever riscos de complicações da DRC e também

proporcionar o ajuste adequado das doses de drogas nestes pacientes prevenindo a

toxicidade (Munar et al., 2007).

Resultados de trabalhos clínicos e experimentais tem sugerido um papel

central da proteinúria na patogênese da progressão da doença renal (Remuzzi et al.,

2006). Estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação entre o aumento

da albuminúria, e a falência da função renal (FFR), além de uma relação com as

17

doenças cardiovasculares e com a mortalidade em diversas populações (de Jong et

al., 2006; Hemmelgarn et al., 2010; Astor et al., 2011).

A FFR é definida como uma eTFG ˂ 15 ml/min/1,73m², ou a necessidade de

tratamento com diálise ou transplante renal. Outras consequências da redução da

eTFG, são: aumento do risco de doença cardiovascular, lesão renal aguda, infecção,

alterações cognitivas, e debilidade física (Hsu et al., 2007; James et al., 2010;

Hailpern et al., 2007; Wilhelm-Leen et al., 2007). Complicações podem ocorrer em

qualquer estágio, podendo levar a morte sem que ocorra a progressão para a FFR, e

podendo mesmo decorrer de efeitos adversos de intervenções para prevenir ou

tratar a doença.

Quadro 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (KDOQI, 2002)

Estágio Descrição eTFG (ml/min/1,73m2)

1 Dano renal com eTFG

normal ou aumentada ≥ 90

2 Dano renal com redução

discreta da eTFG 60 – 89

3 Moderada redução da

eTFG 30 – 59

4 Severa redução da

eTFG 15 – 29

5 Falência funcional renal < 15

KDOQI= Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative, eTFG= Estimativa da taxa de filtração

glomerular

Como complicações relacionadas à confecção de acesso vascular, popr

exemplo, podem ocorrer trombose, infecção, aneurismas, hematomas e

sangramento (Allon, 2007, Sands, 2007). Além disso, restrições graves na dieta

podem levar a desnutrição proteico-calórica (Guarnieri et al., 2003).

Quadro 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (K/DOQI, 2002)

K/DOQI= Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative, eTFG=

18

Várias pesquisas estabeleceram fatores previsores para a DRC, dentre eles,

a hipertensão arterial e a diabetes mellitus (Bakris et al., 2000; Yamagata et al.,

2007; Sesso et al., 2012). Em países desenvolvidos, a DRC está associada à idade

avançada, diabetes, hipertensão, obesidade e doença cardiovascular, com a doença

renal do diabetes e a nefroesclerose hipertensiva como entidades patológicas mais

comuns. Entretanto, o diagnóstico exato geralmente é difícil (USRDS, 2015). Alguns

pacientes com diabetes e DRC não apresentam as características típicas da

glomeruloesclerose diabética, e os achados da nefroesclerose hipertensiva são

geralmente mias graves do que o esperado devido à pressão arterial elevada. Em

países em desenvolvimento, as causas de DRC incluem: doenças glomerulares e

tubulointersticiais, resultantes de infecção e exposição a drogas e toxinas (Nugent et

al., 2011).

1.1.2 Prevalência

Muitos países têm um programa de vigilância para monitorar a insuficiência renal

tratada por diálise ou transplante (USRDS, 2014). A prevalência é alta e vem

aumentando, principalmente, nos países em desenvolvimento. (Jha et al., 2013). Nos

Estados Unidos, em 2013, o custo do Medicare com a terapia renal substitutiva, que

inclui diálise e transplante, foi de 31 bilhões de dólares. O gasto com os pacientes

portadores de DRC acima de 65 anos chegou a 50 bilhões de dólares, ou 20% do

gasto do Medicare nesta faixa de idade (USRDS, 2015). A incidência e prevalência

variam bastante entre os países, devido às diferenças nas taxas das doenças

subjacentes e da disponibilidade de programas de tratamento governamentais. A

incidência situa-se em torno de 200 casos por milhão por ano em vários países. Está

próximo de 400 casos por milhão nos EEUU, Taiwan e em algumas regiões do

México, e tem aumentado rapidamente na população idosa (USRDS, 2014). A

diálise é o método de tratamento mais utilizado na maioria dos países. Com uma

sobrevivência média de 3 - 5 anos nos EEUU, a prevalência se aproxima de 2100

casos por milhão. No Japão e em Taiwan, a alta taxa de sobrevida se traduz em

uma alta prevalência que chega a mais de 2500 casos por milhão (USRDS, 2014). O

diabetes é a principal causa de FFR na maioria dos países, sendo responsável por

50% ou mais dos casos novos em países como Malásia, Singapura e regiões do

México. (USRDS, 2014). Os EEUU têm uma alta incidência da doença em minorias

19

étnicas e raciais, indicando possíveis fatores genéticos ou ambientais na

susceptibilidade, além de disparidades no tratamento (USRDS, 2015; Powe, 2003;

Köttgen, 2010).

Enquanto que nos EEUU, a prevalência de DRC tem se mantido estável nos

últimos dez anos, tanto a prevalência quanto a incidência têm aumentado no Brasil

(USRDS, 2015). Dados do censo brasileiro de diálise de 2014, realizado por Sesso e

colaboradores, demonstram um aumento da prevalência e da incidência de FFR no

período de 2011 a 2014, com uma taxa de mortalidade estável e a diabetes sendo a

doença de base em 42% dos pacientes novos. Este estudo revelou que havia

112004 pacientes em diálise no Brasil e que as taxas de prevalência e incidência de

pacientes em FFR correspondiam a cerca de 552 e 180 por milhão na população,

respectivamente, com uma taxa anual de mortalidade bruta de 19% (Sesso et al.,

2016).

Estimar a prevalência das fases iniciais da DRC é difícil, devido a limitação

dos métodos e marcadores para calcular a eTFG e definir lesão renal. Nos EEUU, a

estimativa mais acurada, baseada na eTFG e na albuminúria da prevalência da DRC

no período de 1999 a 2006 era de 11.5% (4,8% nos estágios 1-2 e 6,7% nos

estágios 3-5), e 47% em pessoas acima de 70 anos (Levey et al., 2009). A

prevalência parece estar aumentando particularmente na população idosa, devido

ao aumento da presença da diabetes e da hipertensão (Coresh et al., 2007).

Trabalhos de outros países, apesar de algumas variações, mostram resultados

semelhantes (James et al., 2010).

Devido ao aumento da mortalidade cardiovascular associada ao agravamento

da DRC, medidas conjuntas são necessárias tanto para impedir o agravamento da

função renal quanto para diminuir o risco cardiovascular.

1.1.3 Diagnóstico

Estudos têm sugerido que o diagnóstico precoce e a implementação de

medidas nefroprotetoras podem interromper ou retardar a evolução da DRC

(Czamiak et al., 2014; 46. Ruggenenti et al., 2002). Embora a taxa de filtração

glomerular seja difícil de medir, ela pode ser estimada pela dosagem da creatinina

sérica. Sendo um exame rotineiramente solicitado, a creatinina sérica, e

posteriormente, o cálculo da eTFG tem levado ao diagnóstico e ao encaminhamento

20

dos pacientes portadores de DRC ao nefrologista (Jain et al., 2009; Hemmelgarn et

al., 2010).

Equações para estimar a TFG utilizam a creatinina sérica e a combinação de

idade, sexo, origem étnica e peso que interferem na produção da creatinina (Walser,

1998; Perrone et al., 1992), Quadro 2. Essas equações são mais precisas para o

cálculo da eTFG do que o valor da creatinina sérica isoladamente (Stevens et al.,

2006). A equação que foi mais comumente utilizada é a fórmula de Cockcroft-Gault,

desenvolvida para o cálculo da depuração da creatinina (Cockcroft et al., 1976). A

equação modification of diet in renal disease (MDRD) é razoavelmente precisa para

eTFG ˂ 60 ml/min/1,73m², entretanto, imprecisões ocorrem com eTFG mais

elevadas (Stevens et al., 2007). A equação da chronic kidney disease epidemiology

collaboration (CKD-EPI) tem menos imprecisões em eTFG mais elevadas sendo

mais acurada para prever desfechos desfavoráveis, do que a equação MDRD,

quando a eTFG for maior que 60 ml/min/1,73m² (Levey et al., 2009; Levey et al.,

2010; Stevens et al., 2010). Ambas as equações designam a origem étnica como

negra, branca e adaptações para populações asiáticas são descritas (Rule et al.,

2009). Em um estudo, com 1.303 participantes, Barcellos e colaboradores,

estudaram se os níveis de creatinina eram diferentes entre as raças em

comunidades de baixa renda no Brasil. Não foram encontradas diferenças

significativas na creatinina sérica entre os grupos raciais e nenhuma influência da

raça sobre a creatinina foi vista na análise de regressão linear. Os achados

permitem questionar se o ajuste por raça preconizado na fórmula para cálculo da

eTFG deva ser usado nessa população (Barcellos et al., 2015). A confirmação da

redução da eTFG por métodos mais fidedignos é necessária para a tomada de

decisão em casos de elegibilidade para a doação de rim e ajuste de dose para

drogas tóxicas que tem excreção renal (Stevens et al., 2009). A cistatina C tem mais

vantagens em relação à dosagem sérica da creatinina, por ser menos afetada pela

etnia, massa muscular e devido a sua maior previsão para doenças cardiovasculares

e mortalidade (Shlipak et al., 2005). Os determinantes não relacionados a eTFG da

cistatina C são pouco conhecidos, e o uso de dois ou mais marcadores no painel

pode ser necessário para uma estimativa mais acurada da eTFG (Stevens et al.,

2005; Stevens et al., 2009).

A presença de um ou mais marcadores de lesão renal por um período de três

ou mais meses é suficiente para o diagnóstico da DRC. A albuminúria é o marcador

21

mais frequentemente avaliado na prática clínica e em estudos epidemiológicos.

Historicamente, a dosagem da proteinúria tem sido realizada pela facilidade da

medição, especialmente com o uso de fitas, mas a sua padronização é difícil.

Embora os exames para a dosagem da albumina sejam caros, a medição da relação

entre a albumina e a creatinina em uma amostra de urina tem muitas vantagens e é

recomendada pelas diretrizes da National Kidney Foundation (Eknoyan et al., 2003;

Miller et al., 2009). A relação albumina urinária/creatinina maior que 30mg/g é

definida como alta; valores desta relação específicos para gênero e etnia foram

propostos devido a variações na excreção da creatinina, mas encontram dificuldade

de implementação (Jacobs et al., 2002).

Como a DRC é detectada, usualmente, durante a investigação e tratamento

de outras enfermidades, o diagnóstico clínico é geralmente estabelecido pelo

reconhecimento do quadro clínico e pelos marcadores de lesão renal. A revisão

detalhada da história, incluindo comorbidades e uso de medicamentos, história

familiar, exames laboratoriais e de imagem, como a ultrassonografia, são

usualmente suficientes para o diagnóstico presuntivo. A biopsia renal ou

procedimentos de imagem invasivos são utilizados apenas em pacientes

selecionados, nos quais, um diagnóstico definitivo pode resultar em uma mudança

do tratamento ou do prognóstico (USRDS, 2015).

1.1.4 Tratamento

O tratamento da DRC pode prevenir o desenvolvimento, diminuir a

progressão, reduzir as complicações, melhorar a qualidade de vida e aumentar a

sobrevida. Informações do USRDS mostram uma queda da incidência da FFR em

alguns grupos de alto risco, como jovens portadores de diabetes, sugerindo efeitos

benéficos das intervenções (USRDS, 2015). Apesar desses avanços, a detecção,

avaliação e tratamento da DRC não estão totalmente compreendidos.

O tratamento da doença é baseado no diagnóstico clínico, no estágio da

eTFG e no valor da albuminúria. A identificação do diagnóstico clínico permite uma

terapia específica que é direcionada para o processo patológico. Além disso, o

estágio da doença pode ser utilizado para guiar o uso de terapias não específicas

para diminuir a progressão e reduzir o risco de complicações.

22

As recomendações baseadas no estágio da doença, preconizado pelas

diretrizes simplificaram o tratamento da DRC. Entretanto, devido à falta de

evidências, o patamar para a avaliação e tratamento baseado no estágio da doença,

é incerto.

A declínio médio da eTFG é de 0,75-1,0 ml/min/1,73m² por ano, após os 40

anos (Stevens et al., 2006). A progressão rápida, > 4 ml/min/1,73m², é encontrada

em pacientes com altas taxas de albuminúria, diabetes, hipertensão e minorias

étnicas e raciais nos EEUU (K/DOQI, 2002). Estes pacientes evoluem do estágio 3

da DRC para a FFR num período de 12 anos ou menos. Os mecanismos de

progressão, provavelmente, diferem dependendo do diagnóstico clínico. Todavia,

modelos experimentais demonstram que alguns mecanismos são independentes da

causa inicial da doença, e fornecem vários biomarcadores e alvos de tratamento

para intervenções, com o intuito de reduzir a progressão, induzir a remissão da

doença, e potencialmente regenerar os tecidos saudáveis (Remuzzi et al., 2006;

Hostetter et al., 1981; Benigni et al., 2010; BDWG, 2001). Consistente com esses

achados existem uma série de intervenções para retardar a progressão em

humanos.

O benefício mais consistente, no tratamento da DRC, é obtido com o uso dos

inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs), e com os bloqueadores

do receptor da angiotensina (BRAs), geralmente em associação com diuréticos, em

pacientes com valores elevados de albuminúria e relação albumina

urinária/creatinina entre 30 mg/g e 300 mg/g (O’Hare et al., 2009; Levey et al., 2006).

Os IECAs e os BRAs em altas doses ou em associação com drogas que inibem o

sistema renina-angiotensina são efetivos em reduzir a albuminúria, mas não foram

testados em estudos de longo prazo em populações com DRC (Mann et al., 2008;

Arici et al., 2009; Parving et al., 2008).

O controle intensivo da glicemia demonstrou um efeito benéfico na redução

do desenvolvimento de pacientes com doença renal diabética. Entretanto, um estudo

de coorte recente, não demonstrou uma relação entre o nível da hemoglobina

glicada e a FFR (Navaneethan et al., 2017). Apesar do interesse pela restrição

proteica, (˂ 0,8 g/kg por dia), estudos clínicos têm sido inconclusivos (Ko et al.,

2017).

23

Quadro 2.. Equações para a estimativa da taxa de filtração glomerular

Cockcroft-Gault

♀ eTFG (ml/min) = (140 – idade) x peso x 0,85 / 72 x CrS

♂ eTFG (ml/min) = (140 – idade) x peso / 72 x CrS

MDRD

♀ eTFG (ml/min/1,73m2) = 186 x (CrS) - 1154 x idade – 0,203 x 0,742 x (1,210 se

negro)

♂ eTFG (ml/min/1,73m2) = 186 x (CrS) - 1154 x idade – 0,203 x (1,210 se negro)

CKD-EPI

Negros

♀ Se CrS <= 0,7 mg/dl = 166 x (CrS/0,7) - 0,329 x (0,993) Idade

Se CrS > 0,7 mg/dl = 166 x (CrS/0,7) -1,209 x (0,993) Idade

♂ Se CrS <= 0,9 mg/dl = 163 x (CrS/0,9) - 0,411 x (0,993) Idade

Se CrS > 0,9 mg/dl = 163 x (CrS/0,9) -1,209 x (0,993) Idade

Brancos

♀ Se CrS <= 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) - 0,329 x (0,993) Idade

Se CrS > 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) -1,209 x (0,993) Idade

♂ Se CrS <= 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) - 0,411 x (0,993) Idade

Se CrS > 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) -1,209 x (0,993) Idade

eTFG= Estimativa da taxa de filtração glomerular, CrS= Creatinina sérica, MDRD= Modification

of diet in renal disease, CKD-EPI= Chronic kidney disease epidemiology collaboration

24

1.2 Acido úrico

1.2.1 Definição

O ácido úrico (AU) é um ácido fraco, derivado do metabolismo das purinas,

cuja elevação sérica está classicamente relacionada à precipitação de cristais nas

articulações, levando à artrite (Rymal et al., 2014). No pH plasmático, 95% do ácido

úrico dissociam-se em uratos e seu limite de solubilidade é atingido numa

concentração média de 6,8 mg/dl. Na maioria dos mamíferos, o ácido úrico é

convertido através da enzima uricase em alantoína, uma substância altamente

solúvel. No homem e nos primatas superiores, entretanto, o ácido úrico representa o

produto final do metabolismo das purinas (Richette et al., 2010). Isto decorre de uma

mutação no gene da uricase humana, ocorrida há 24 milhões de anos atrás (Wu et

al.,1992).

A razão biológica para a perda da atividade da uricase, e, aumento dos níveis

séricos do AU em humanos é desconhecida (Álvarez-Lario et al., 2010). Além disso,

90% do AU filtrado pelos rins são reabsorvidos ao invés de serem excretados

(Richette et al., 2010). Estes fatos sugerem que, a elevação dos níveis do AU é um

benefício evolutivo. Pesquisadores associaram o potente efeito antioxidante do AU,

mais de 50% da capacidade antioxidante do sangue, ao aumento da expectativa de

vida nos hominídeos (Ames et al., 1981). Outros autores relacionaram a perda da

função da uricase e elevação do AU à inteligência superior dos humanos (Orowan,

1955). Estudos têm demonstrado um efeito neuroprotetor do AU contra várias

doenças como: esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e

esclerose lateral amiotrófica (Kutzing et al., 2008).

Uma parcela significativa dos precursores dos uratos é oriunda da dieta e o

restante, advém da síntese e degradação endógena dos nucleotídeos das purinas

(ácidos guanílico, inodínico e adenílico), que tem como via final, a conversão da

xantina em ácido úrico pela ação da enzima xantina oxidase. Não tendo como

metabolizar o urato, o organismo humano, deve elimina-lo através dos rins e

intestino (Richette et al., 2010).

O pool de ácido úrico no homem é de aproximadamente 1200 mg, o dobro do

observado na mulher. Esta diferença pode ser atribuída ao efeito uricosúrico

promovido pelo estrogênio (Antón et al., 1986). O rim é o principal sítio de excreção

25

deste ácido, que oscila entre 200 mg/dia e 750 mg/dia, enquanto que a excreção

intestinal é de aproximadamente 200 mg/dia (Mandal et al., 2015).

1.2.2 Hiperuricemia

A hiperuricemia é definida como o resultado do ácido úrico > 6,0 mg/dl entre

as mulheres e > 7,0 mg/dl entre os homens (Lin et al., 2011). Sua prevalência pode

variar de 1,0% a 85% em diferentes populações (Smith et al., 2015). A elevação do

ácido úrico surge em decorrência da hipoexcreção (85 a 90% dos casos),

hiperprodução ou da combinação de ambas (Mandal et al., 2015). A hiperuricemia

pode ser classificada em primária ou secundária. A primeira tem caráter permanente

e não apresenta associação com doenças coexistentes, drogas ou toxinas que

induzam ao aumento da produção ou hipoexcreção de uratos, especialmente

doença renal e uso de diuréticos, como ocorre na forma secundária.

A hiperuricemia assintomática é uma situação na qual, nenhum achado clínico

como: artrite, tofos ou litíase renal é encontrada em associação com a elevação do

AU. Embora a hiperuricemia, frequentemente, acompanhe outras entidades clínicas,

como a hipertensão arterial, obesidade, diabetes tipo 2 e doença coronariana, não

há evidência clínica consistente, de que o AU seja um fator causal para elas (Palmer

et al., 2013; Keenan et al., 2016).

Os pacientes com hiperuricemia devem receber uma orientação nutricional no

sentido de: adequação do consumo de alimentos ricos em proteínas e purinas,

assegurando o consumo adequado de leite e derivados; na prescrição de um plano

alimentar estruturado e ligeiramente hipocalórico em caso de obesidade; na restrição

de bebidas alcóolicas; na restrição de bebidas ou produtos alimentares com

quantidades excessivas de frutose e sorbitol; na ingestão diária de cerca de dois

litros de água alcalina (Martins et al., 2013)

1.2.3 Gota

A gota é uma doença reumática, caracterizada por níveis elevados do AU no

sangue e pelo depósito de cristais de urato monossódico nas articulações,

representando a afecção sistêmica mais comum decorrente da hiperuricemia

26

(McCarty et al., 1961). Estudos epidemiológicos indicam que a sua prevalência vem

aumentando, atingindo 4% da população americana (Kuo et al., 2015; Zhu et al

2011).

A progressão da gota pode ser definida em 4 estágios fisiopatológicos:

hiperuricemia assintomática, deposição de cristais sem sintomas de gota, artrite

gotosa aguda e gota avançada caracterizada por tofos, artrite gotosa crônica e

erosões nas radiografias (Dalbeth et al., 2014). Acredita-se que cerca de 2/3 dos

pacientes com hiperuricemia persistente apresentem a forma assintomática (Álvarez-

Lario et al., 2011).

Os pacientes com gota têm uma alta prevalência de comorbidades. Segundo

dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2007-

2008, 74% dos pacientes com gota também tinham hipertensão arterial, 71% tinham

DRC estágio 2 ou acima, 53% eram obesos, 26% eram diabéticos, 14% tinham

história de infarto agudo do miocárdio e 10% história de acidente vascular cerebral

(Zhu et al., 2012). Além disso, estudos prospectivos demonstraram que a gota está

associada a um elevado risco de morte, principalmente devido à doença

cardiovascular (Choi et al., 2007). A relação causa efeito entre as comorbidades é

difícil de ser avaliada devido a fatores de confundimento inerentes aos estudos

observacionais. Existe, entretanto, alguma evidência de que a hiperuricemia

contribui para a piora dos desfechos em doença cardiovascular e renal (Kleber et al.,

2015; Mallamaci et al., 2015; Testa et al., 2014).

1.2.4 Nefrolitíase

A hiperuricemia e a gota são fatores de risco independentes para a

nefrolitíase, não apenas para cálculos de AU, mas também para cálculos de oxalato

de cálcio. A prevalência de nefrolitíase, devido a cálculos de oxalato de cálcio em

pacientes com gota, chega a ser 30 vezes maior do que em pacientes sem gota, o

que pode estar relacionado ao aumento da excreção urinária do cálcio e a

diminuição da excreção do citrato (Pak et al., 2005).

O risco para o desenvolvimento da nefrolitíase é maior nos pacientes com

altos níveis de AU urinário e com uma urina ácida persistente a qual favorece a

precipitação do AU (Kamel et al., 2005). Na gota primária, a incidência da formação

de cálculos varia com a taxa de excreção do AU, de 10% a 20% quando a excreção

27

urinária é normal, e até 40 – 50% quando a excreção renal do AU excede 1000

mg/dia (Yu, 1981).

1.2.5 Nefropatia aguda por uratos

É uma forma de insuficiência renal aguda associada à elevação rápida dos

níveis de ácido úrico em decorrência de lise celular. Ocorre liberação de RNA e DNA

com metabolização em ácido úrico no fígado e tecido periférico e consequente

precipitação nos túbulos renais pelo aumento do limite de solubilidade (Elaz et al.

2007).

Afeta mais comumente pacientes portadores de doenças mieloproliferativas,

linfoma ou leucemia, após quimioterapia ou radioterapia, síndrome de lise tumoral,

ou em condições com uma produção aumentada ou eliminação excessiva, como na

síndrome de Lesch-Nyhan ou Fanconi (Elaz et al., 2007; Kjellstrand et al. 1974).

Nos casos de síndrome de lise tumoral, hipercalemia, hiperfosfatemia e

hipocalcemia, usualmente acompanham o quadro (Wilson et al., 2014).

Os níveis séricos do ácido úrico atingem, geralmente, valores acima de 12

mg/dl excedendo, quase sempre, o limite de solubilidade e resultando em aumento

da excreção urinária, precipitação do urato e obstrução do lumen tubular (Kim et al.,

2000).

O tratamento clássico consiste em hidratação vigorosa e altas doses de

inibidores de xantina oxidase, como o alopurinol ou, mais recentemente, o

febuxostate que parece ter um melhor perfil de hipersensibilidade e pode ser

utilizado em pacientes com comprometimento renal. A alcalinização urinária deve

ser utilizada preferencialmente em pacientes sem hiperfosfatemia grave, pois pode

facilitar a precipitação intratubular de fosfato de cálcio. Terapia dialítica é necessária

em alguns casos (Wilson et al., 2014). Uma nova droga, a raburicase, foi liberada

pela Food and Drug Administration em 2012, para o uso em pacientes com risco de

síndrome de lise tumoral. Esta droga, mimetiza a ação da uricase, enzima que é

capaz de transformar o ácido úrico em alantoína, uma substância facilmente

eliminada pelo rim (Mirrakhimov et al., 2015).

28

1.2.6 Doença renal crônica

No passado, a gota era considerada como causa de DRC, e, antes do

aparecimento de drogas para reduzir o AU, o desenvolvimento da FFR era comum

nesses pacientes (Johnsosn, 1852). Estudos adicionais demonstraram que algum

tipo de disfunção renal ocorria em metade desses indivíduos (Barlow et al., 1968).

Entretanto, a relevância clínica da entidade conhecida como “nefropatia da gota”,

caracterizada histologicamente por depósito intersticial focal de urato monossódico,

foi contestada por diversos autores. Dentre os argumentos que reforçaram esta

tendência estão o caráter localizado dos depósitos, sua associação frequente com

outras lesões histológicas e o fato de os pacientes com gota apresentarem

comumente hipertensão arterial e doença vascular (Yü et al., 1982). Além disso, o

saturnismo foi implicado nos casos de gota com DRC (Craswell et al., 1984). Assim,

a gota foi retirada dos livros textos como causa de DRC e esta associação, foi

atribuída apenas à retenção do AU sérico que ocorre quando há queda da filtração

glomerular.

O interesse no AU, como causa de DRC, se renovou quando foi percebido

que as afirmações invalidando esta associação poderiam estar incorretas. Tanto

estudos experimentais quanto clínicos, sugerem a possibilidade de que a elevação

do nível sérico do AU pode levar a doença renal sem a deposição de cristais de AU

(Kang et al., 2002; Mazzali et al., 2001). Estudos em ratos demonstraram que as

principais lesões resultantes da elevação do AU foram: a glomeruloesclerose, a

fibrose intersticial e a doença arteriolar, condições similares àquelas encontradas na

“nefropatia da gota”, exceto pela ausência de depósitos de cristais de urato (Kang et

al., 2002; Mazzali et al., 2001). O mecanismo da lesão parece estar relacionado ao

desenvolvimento de doença arteriolar pré-glomerular que impede a resposta auto-

regulatória renal e assim, levando a hipertensão glomerular (Cheung et al., 2007).

Estudos epidemiológicos apontam o ácido úrico como um fator de risco

independente para o desenvolvimento de microalbuminúria e disfunção renal em

pacientes com função normal, e também, de alteração da filtração glomerular em

pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sem proteinúria (Syamala et al., 2007; Tomita

et al., 2000; Rosolowsky et al, 2008).

Nos últimos anos, um grande número de estudos observacionais tem

examinado a potencial associação entre hiperuricemia e o desenvolvimento da DRC.

29

Esses estudos têm mostrado resultados conflitantes. Feig examinou 12 estudos

prospectivos, encontrando uma relação positiva em 8 e negativa em 4 (Feig, 2009).

Recentemente, em 2014, Zhu e colaboradores, realizaram uma metanálise de 15

estudos de coorte para avaliar a relação entre a hiperuricemia e a DRC (Zhu et al.,

2014). No estudo, foi demonstrada uma associação positiva entre os níveis séricos

de AU e o risco de desenvolver a DRC em indivíduos de meia idade, independente

de outros fatores de risco. Em outra metanálise de 13 estudos observacionais de

coorte, os pesquisadores concluíram que existe uma relação entre a elevação do

ácido úrico e a DRC, quando se acompanhava os indivíduos por um longo período

de tempo (Li et al., 2014).

Estudos de intervenção sugerem que a diminuição dos níveis séricos do AU

pode retardar a progressão da DRC, especialmente em pacientes com hiperuricemia

(Siu et al., 2006; Goicoechea et al., 2010). Duas metanálises, estudando esta

relação, chegaram à mesma conclusão (Bose et al., 2014; Zhang et al., 2014). O

Kidney disease improve global outcomes (KDIGO), publicado em 2013, afirma que

não há evidência suficiente para apoiar ou refutar o uso de agentes para reduzir as

concentrações séricas do AU em pessoas com DRC e/ou hiperuricemia sintomática

ou assintomática, a fim de retardar a progressão da DRC (KDIGO, 2013). Entretanto,

um estudo realizado com médicos japoneses, demonstrou que até 89% deles faziam

o tratamento da hiperuricemia em pacientes com DRC nos estágios 3 a 5 (Nakaya et

al., 2011).

Apesar da importância do assunto, não há estudos nacionais que relacionem

a hiperuricemia assintomática com a DRC. Em 2009, Bastos publicou um trabalho

que fez uma associação entre a DRC e os níveis elevados do AU, utilizando apenas

os dados demográficos, idade e sexo e os dados laboratoriais, creatinina e ácido

úrico, de 4991 indivíduos (Bastos et al., 2009). Os dados de entrada foram obtidos

no período de 2000 a 2003 e a avaliação foi realizada com os resultados de 2004 a

2005. Porém, não há descrição de outros fatores de risco e do tempo médio de

avaliação da amostra. Ao final do estudo, os autores concluíram que os níveis

séricos elevados do AU se associaram com uma maior prevalência de DRC.

Entretanto, até o presente momento, este assunto se mantém controverso

(Dousdampanis et al., 2014).

30

1.3 Ácido úrico e risco cardiovascular

A associação entre hiperuricemia e doença cardiovascular (DCV) é observada

desde o século XIX. Essa tendência ressurgiu com maior ênfase no final da década

de 1950 e, desde então, diversos estudos vêm ressaltando a correlação entre a

hiperuricemia e condições como hipertensão arterial, síndrome metabólica, doença

arterial coronariana e doença cerebrovascular (Cannon et al., 1966; Ford et al.,

2007; Tuttle et al., 2001; Lehto et al., 1998). A relação de causalidade, entretanto,

está longe de ser uma unanimidade entre os estudos. Pesquisadores do

Framingham Herat Study Group demonstraram que o AU não é um fator de risco

para DCV, e que, a análise clínica deve ser baseada apenas nos fatores de risco

clássicos (Culleton et al., 1999).

A maior dificuldade em se considerar o ácido úrico como um marcador

independente de risco cardiovascular, relaciona-se ao fato de que os níveis elevados

deste elemento são associados a fatores de risco já estabelecidos, como

menopausa, raça negra, hipertensão arterial, síndrome metabólica e doença renal

(Johnson et al., 2005). Além disso, o ácido úrico é considerado um elemento com

propriedades biológicas antioxidantes e a sua elevação na DCV poderia ser

decorrente de uma possível compensação ao stress oxidativo que acompanha esta

entidade (Nieto et al., 2000).

Em resumo, utilizando análises multivariadas, muitos estudos sugerem que o

ácido úrico não seria um fator de risco independente para a DCV, e sim, um reflexo

da concomitância de condições comumente encontradas nesta população como

filtração glomerular reduzida, hiperinsulinemia e uso de diuréticos, que reduzem a

excreção de AU (Cappuccio et al., 1993; Quiñones Galvan et al., 1995). Enquanto

que, o etilismo, a isquemia tecidual e o stress oxidativo aumentariam a sua geração

(Messerli et al., 1980).

A associação causal entre hiperuricemia e DCV adquiriu reforços em estudos

que mostraram que níveis elevados de AU previam o aparecimento de hipertensão

arterial, obesidade, doença renal e diabetes (Forman et al., 2007; Masuo et al.,

2003; Iseki et al., 2004; Dehghan et al., 2008). Modelos experimentais em animais e

culturas de células identificaram mecanismos pelos quais o AU induziria o

surgimento de DCV e renal e achados preliminares evidenciaram benefícios com a

31

redução dos níveis deste ácido em relação a essas afecções (Mazzali et al., 2001;

Kanbay et al., 2007; Feig et al., 2008).

1.4 Ácido úrico e hipertensão arterial

Historicamente, a hiperuricemia sempre foi atribuída a uma resposta

secundária a hipertensão arterial, que produziria aumento do AU por diversos

mecanismos, particularmente, pelo aumento da reabsorção renal do AU, devido à

diminuição do fluxo sanguíneo renal (Mazzali et al., 2010). Entretanto, recentes

estudos experimentais e clínicos, demonstraram que a hiperuricemia pode levar ao

desenvolvimento da disfunção vascular, podendo ser um fator importante na

patogênese da hipertensão arterial e da DCV. Trabalhos analisando efeitos “in vitro”

do AU mostram que este ácido pode promover diversos efeitos deletérios em células

endoteliais e células da musculatura lisa vascular, sendo capaz de induzir a

proliferação celular, a inflamação, o stress oxidativo, a ativação local do sistema

renina-angiotensina, além de levar a alterações mitocondriais e diminuir o trifosfato

de adenosina intracelular (Kang et al., 2005; Rao et al., 1991; Corry et al., 2008;

Sánchez-Lozada et al., 2012). Os mecanismos pelos quais o ácido úrico pode ativar

células vasculares parecem ser decorrentes da reação deste ácido com elementos

oxidantes resultando na liberação de radicais livres (Mercuro et al., 2004).

Estudos realizados em ratos hiperuricêmicos, alimentados com uma dieta

pobre em sal, demonstraram o desenvolvimento de hipertensão glomerular, que

parece ser devida a vasoconstrição insuficiente da arteríola aferente. Os autores

postularam que, o achado deve estar relacionado ao desenvolvimento de

arteriolopatia que pode alterar a resposta dos vasos pré-glomerulares, levando

então, a transmissão da pressão sistêmica aos capilares glomerulares (Sánchez-

Lozada et al., 2002).

Em humanos, vários estudos apontam a influência da hiperuricemia sobre a

disfunção endotelial e o aumento do risco relativo para o desenvolvimento da

hipertensão arterial dentro de um período de 5 anos, independente de outros fatores

de risco (Alper et al., 2005; Forman et al., 2007; Mellen et al., 2006). Um estudo em

pacientes com hipertensão arterial não complicada, mostrou que a cada 1 mg/dl de

aumento nos níveis do AU ocorria a redução de 41% na resposta vasodilatadora à

acetilcolina (Zoccalli et al., 2006).

32

Em adolescentes, um estudo demonstrou que a hiperuricemia parece ser

mais prevalente naqueles com hipertensão arterial primária, estando presente em

quase 90% dos casos, do que nas formas secundárias e na hipertensão do jaleco

branco, favorecendo a hipótese de que a hiperuricemia poderia preceder a

hipertensão em indivíduos nesta faixa etária (Feig et al., 2003). Em um estudo

intervencionista que avaliou adolescentes com hiperuricemia e hipertensão arterial

recém-diagnosticada sem tratamento farmacológico, o uso do alopurinol, inibidor da

enzima xantina oxidase, resultou em redução dos níveis pressóricos, com retorno

aos níveis basais após a suspensão (Feig et al., 2008). O efeito benéfico do

alopurinol, em adolescentes hipertensos, pode estar relacionado às ações benéficas

deste medicamento, que, inibindo a xantina oxidase, produz e redução do stress

oxidativo e da disfunção endotelial.

Alguns trabalhos demonstraram que a força da correlação entre hiperuricemia

e hipertensão é atenuada com a idade e a duração da hipertensão, tendendo a ser

maior em indivíduos mais jovens e com hipertensão recém-diagnosticada (Johnsosn

et al., 2008). Isso reforça a importância da análise da hiperuricemia nos

adolescentes, já que a prevalência de possíveis fatores de confundimento como

tabagismo, uso de álcool e diuréticos, dentre outros, é significativamente menor.

Estudos experimentais apontam o ácido úrico como fator causal de

hipertensão arterial e lesão endotelial. A hiperuricemia induzida em ratos através da

administração do inibidor da uricase, ácido oxônico, resultou em uma elevação dos

níveis tensionais em semanas. Um aumento considerável da liberação de renina

pelas células justaglomerulares foi detectado nestes animais (Mazzali et al., 2001). A

introdução do alopurinol ou a suspensão do ácido oxônico com normalização do AU

resultaram em retorno dos níveis tensionais aos valores basais e em redução da

liberação de renina, sugerindo um mecanismo de hipertensão renino-dependente.

Observou-se também redução dos níveis plasmáticos de óxido nítrico nos ratos que

receberam ácido oxônico, efeito que foi revertido após a administração do alopurinol.

Existem evidências que o baixo peso ao nascer está relacionado a

hipertensão e a obesidade na idade adulta, possivelmente por redução no número

de néfrons (Brenner et al., 1988). Este fenômeno, conhecido como imprinting

metabólico, denomina um evento no início da vida, que terá um impacto fisiológico

futuro (Hanley et al., 2010). O AU é uma sustância de peso molecular pequeno, que

passa livremente para circulação fetal, onde tem um potencial para inibir a

33

proliferação das células endoteliais glomerulares (Feig et al., 2004). A criança então

nasceria com um número reduzido de néfrons. Com o passar do tempo, a criança

também estaria predisposta ao desenvolvimento da hiperuricemia, já que, teria uma

dieta e predisposição genéticas semelhantes à da mãe, e, assim, estaria em risco

para o desenvolvimento precoce da hipertensão arterial. Além desta hipótese,

pesquisadores acreditam que a habilidade do AU de induzir disfunção endotelial e

inibir a angiogênese é um mecanismo possível para ligar o baixo peso ao nascer e o

desenvolvimento futuro de doença cardiovascular (Black et al., 2004). Mães que dão

à luz filhos com baixo peso ou pequenos para a idade gestacional apresentam maior

incidência de situações relacionadas à hiperuricemia como pré-eclâmpsia,

hipertensão essencial e obesidade (Feig et al., 2004). Além disso, níveis elevados

de ácido úrico maternos e fetais estão relacionados ao baixo peso ao nascer (Chang

et al., 1987).

1.5 Ácido úrico e diabetes mellitus

Embora a relação entre a hiperuricemia e o diabetes mellitus seja controversa,

vários estudos têm demostrado que a elevação sérica do AU é um fator de risco

para o desenvolvimento da diabetes, além de um previsor para complicações

cardiovasculares e mortalidade em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Nakanishi

et al., 2003; Xu et al., 2013; Krishnan et al., 2013; Krishnan et al., 2012).

Entretanto, existe uma correlação mais complexa entre o AU e os diferentes

estágios do metabolismo da glicose, com aumento da uricemia na fase de pré-

diabetes em comparação com a fase de diabetes recém-diagnosticada devido a

particularidades na excreção urinária de glicose e do ácido úrico (Andrade et al.,

2014).

1.6 Ácido úrico e síndrome metabólica

A hiperuricemia é frequentemente associada com a resistência à insulina,

obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia, um grupo de desordens metabólicas e

hemodinâmicas que caracterizam a síndrome metabólica (Choi et al., 2007;

Lohsoonthorn et al., 2006). Tradicionalmente, a elevação do AU encontrada em

pacientes com síndrome metabólica tem sido relacionada à hiperinsulinemia, dado

34

que, a insulina reduz a excreção renal do AU (Quiñones Galvan et al., 1995).

Entretanto, a hiperuricemia geralmente precede o aparecimento da hiperinsulinemia,

da obesidade e do diabetes (Carnethon et al., 2003; Masuo et al., 2003; Chien et al.,

2008). Além disso, a hiperuricemia pode estar presente em pacientes com síndrome

metabólica sem sobrepeso ou obesidade (Choi et al., 2007).

O principal argumento que sustenta o envolvimento do AU na síndrome

metabólica diz respeito à prevenção ou reversão, em modelos animais, das

alterações geradas pela síndrome, com a diminuição dos nineis séricos do AU

(Sánchez-Lozada et al., 2008; Reungjui et al., 2007). Dois mecanismos foram

sugeridos para explicar como a hiperuricemia pode induzir ao desenvolvimento da

síndrome metabólica. O primeiro mecanismo estaria relacionado à disfunção

endotelial induzida pela hiperuricemia em ratos, prejudicando a captação da glicose

nos tecidos periféricos, mediada pela insulina, que é dependente do óxido nítrico

(Cook et al., 2003). O segundo mecanismo ocorreria devido às alterações

inflamatórias e degenerativas geradas pelo AU nos adipócitos, processo-chave na

gênese da síndrome metabólica em ratos obesos (Sautin et al., 2007). Em adição, a

enzima xantina oxidase, que converte xantina em ácido úrico, é essencial para o

processo de adipogênese. Ratos sem esta enzima possuem metade da massa de

adipócitos em relação aos controles (Cheung et al., 2007).

Apesar da hiperuricemia correlacionar-se com os componentes da síndrome

metabólica individualmente, ela não está inserida nos critérios atuais de definição.

Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a prevalência da síndrome

metabólica aumenta substancialmente com o aumento dos níveis séricos do AU

(Cohen et al., 2012; See et al., 2009; Wei et al., 2015). Similarmente, uma forte

associação entre gota e síndrome metabólica tem sido demonstrada em vários

estudos, que tem observado uma alta prevalência da síndrome, em pacientes com

gota, independente do critério utilizado (Dao et al., 2010).

Durante as últimas décadas, a prevalência tanto da hiperuricemia quanto da

síndrome metabólica tem se elevado na população geral. Uma potencial causa para

este aumento pode estar relacionada à utilização da frutose como adoçante em

refrigerantes. A frutose tem um metabolismo único, já que não é autorregulado.

Como consequência deste metabolismo não controlado, ocorre lesão celular devido

a depleção intracelular do ATP, aumento da produção do ácido úrico, disfunção

endotelial, stress oxidativo e aumento da lipogênese. O consumo elevado de frutose

35

induz a resistência à insulina e outras manifestações da síndrome metabólica em

modelos animais (Khitan et al., 2013, Rho et al., 2011).

36

2 JUSTIFICATIVA

Apesar da importância do assunto, não há estudos nacionais que relacionem a

hiperuricemia com a DRC. Assim, este trabalho tem por objetivo avaliar a associação

entre os níveis séricos do ácido úrico e o aparecimento da DRC, tendo como base

populacional, os funcionários de uma empresa de geração e transmissão de energia

elétrica na cidade do Rio de Janeiro no período de 2008 a 2014.

35

3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo geral

- Avaliar a associação entre os níveis séricos do ácido úrico e o aparecimento da

DRC, tendo como base populacional, os funcionários de uma empresa de geração e

transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro.

3.2 Objetivos específicos

- Investigar a influência de diversos fatores não modificáveis, como idade e sexo,

sobre o desenvolvimento da DRC, tendo como base populacional, os funcionários de

uma empresa de geração e transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de

Janeiro.

- Avaliar a influência de comorbidades, como diabetes e hipertensão sobre o

desenvolvimento da DRC, tendo como base populacional, os funcionários de uma

empresa de geração e transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro.

37

38

4 MÉTODOS

4.1 Desenho do estudo

Estudo de coorte retrospectivo envolvendo pacientes submetidos ao exame

periódico de saúde em empresa de geração e transmissão de energia elétrica na

cidade do Rio de Janeiro no período de 2008 a 2014. Os participantes foram

avaliados no início da pesquisa quando foram realizadas a anamnese, as medidas

antropométricas, o exame físico e a coleta de sangue. Um segundo resultado da

creatinina sérica foi obtido do último exame periódico disponível.

4.2 Local e período do estudo

A coleta de dados foi realizada em empresa de geração e transmissão de

energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro no período de julho de 2015 a março de

2016; o desenho do estudo e a análise dos dados, no Departamento de Medicina

Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (UFF).

4.3 Amostra

Os dados foram obtidos através da análise de 1413 prontuários médicos de

funcionários que preencheram os critérios de inclusão de uma pesquisa anterior

sobre a prevalência de síndrome metabólica (Chini et al., 2014). A população do

estudo é representada por funcionários do setor administrativo, engajados em

atividades não extenuantes e no horário diurno.

Para assegurar que apenas os casos de hiperuricemia assintomática fossem

estudados, os participantes que fizessem tratamento para hiperuricemia ou com

história de crises de gota foram excluídos do estudo. Aqueles com um seguimento

menor que dois anos, com estimativa de filtração glomerular menor que 60

ml/min/1,73m² no início da avaliação ou com dados incompletos também foram

excluídos.

O exame periódico dos trabalhadores é uma exigência legal do Ministério do

Trabalho e Emprego, referente à Norma Regulamentadora NR7 - Programa de

39

Controle de Saúde Médico Ocupacional (PCMSO), cujo objetivo é a promoção e a

preservação da saúde do trabalhador.

4.4 Instrumento de coleta de dados

Foi criada uma ficha específica para o estudo onde, a partir do prontuário

médico, foram anotados os dados de identificação (número do prontuário, gênero,

cor, data de nascimento), data do exame, grau de escolaridade e hábitos de vida.

Foram preenchidas as informações sobre tratamento de doenças prévias como, por

exemplo, diabetes, hipertensão, dislipidemia e hiperuricemia, e resultados referentes

ao exame físico (peso, altura, circunferência abdominal e pressão arterial) e exames

laboratoriais (Anexo IV).

4.5 Definição das variáveis

4.5.1 Doença renal crônica

A doença renal crônica foi definida como: estimativa da taxa de filtração

glomerular (eTFG) ˂ 60 ml/min/1,73m² (KDIGO, 2013). O cálculo da eTFG foi

realizado utilizando-se a equação da chronic kidney disease epidemiology

collaboration (CKD-EPI), sem o ajuste para etnias (Levey et al., 2009).

Se do sexo feminino:

Se CrS <= 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) - 0,329 x (0,993) Idade

Se CrS > 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) - 1,209 x (0,993) Idade

Se do sexo masculino:

Se CrS <= 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) - 0,411 x (0,993) Idade

Se CrS > 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) - 1,209 x (0,993) Idade

4.5.2 Taxa de declínio da função renal

A taxa de declínio da função renal foi definida como: progressão leve entre 0

e 1 ml/min/1,73m²/ano, progressão moderada quando o valor era >1 até 4

ml/min/1,73m²/ano e rápida se >4 ml/min/1,73m²/ano (K/DOQI, 2002).

40

4.5.3 Hiperuricemia

A hiperuricemia foi definida como: resultado do ácido úrico > 6,0 mg/dl entre

as mulheres e > 7,0 mg/dl entre os homens (Lin et al., 2011).

4.5.4 Hipertensão arterial

A hipertensão arterial foi definida como: pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 140

mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg, ou também uso regular de

anti-hipertensivos, de acordo com o Seventh Report of the Joint National Committee

on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure

(JNC 7) (Aram et al., 2003). O protocolo do serviço definia que a pressão arterial

fosse aferida no membro superior esquerdo após 5 minutos de repouso utilizando-se

esfigmomanômetro aneróide com precisão de 5 mmHg, e de acordo com as

especificações técnicas da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). O valor

médio de 3 medições foi utilizado na análise (SBC, 2007).

4.5.5 Diabetes Mellitus

O Diabetes foi conceituado como: história de diabetes e uso atual de

antidiabéticos; e glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl (WHO, 2006).

4.5.6 Síndrome metabólica

A síndrome metabólica foi definida utilizando-se o critério de consenso (CC),

preconizado por várias instituições como a IDF, AHA, NHLI, WHF, IAS e IASO.

Nessa perspectiva, a síndrome metabólica é diagnosticada quando estão presentes

pelo menos três de cinco parâmetros: circunferência abdominal elevada com

medidas específicas para cada população estudada, ≥ 90 cm para homens sul

americanos e ≥ 80 cm para mulheres sul americanas, triglicerídeos ≥ 150mg/dL ou

tratamento para hipertrigliceridemia, HDL-c < 40 mg/dL para homens e < 50 mg/dL

para mulheres, ou tratamento medicamentoso para esta anormalidade, pressão

sistólica ≥ 130 mmHg ou pressão diastólica ≥ 85 mmHg ou tratamento para

41

hipertensão arterial e glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou tratamento para elevação da

glicemia (Alberti et al., 2009).

4.5.7 Peso corporal e estatura

O peso corporal foi obtido em balança mecânica (Filizola, São Paulo, SP, Brasil)

com o paciente usando roupas leves e descalço e a estatura medida utilizando-se

um estadiômetro acoplado a balança. Desta forma, o índice de massa corporal (IMC

= peso em Kg / estatura em m2) foi calculado conforme recomendação da

Organização Mundial de Saúde, para a avaliação do estado nutricional (WHO,

2000). Os seguintes pontos de corte foram utilizados para a classificação dos

indivíduos quanto ao IMC (Kg/m²): baixo peso < 18,5; normal ≥ 18,5 e < 25;

sobrepeso ≥ 25 e < 30 e obesidade > 30.

4.5.8 Circunferência abdominal

A circunferência abdominal foi obtida com fita métrica inextensível, Starrett®

(Sanny medical, São Bernardo do Campo, SP, Brasil), graduada em 0,1 cm com

extensão total de 2 metros, posicionada no ponto médio entre a última costela e a

crista ilíaca com o paciente de pé, sem roupa no tórax e no final da expiração. Todas

as medidas foram realizadas por enfermeiras treinadas.

4.5.9 Avaliação laboratorial

A avaliação laboratorial foi feita através da análise dos exames bioquímicos

realizados no laboratório de análises clínicas da empresa, após pelo menos 12

horas de jejum, utilizando-se o equipamento Selectra-E® (Wiener Lab, Rosário,

Argentina) e, desde 2014, o aparelho Labmax 240 premium (Hirose Eletronic System

CO., LTD, Tochigi, Japan). O laboratório participa do programa nacional de controle

de qualidade (PNCQ) da Sociedade Brasileira de Análises Clínicas recebendo grau

A. Foram medidos os níveis de glicose, ácido úrico, creatinina (medida como

creatinina padronizada), colesterol total, HDL-c e triglicerídios seguindo o protocolo

de rotina do serviço. Para a coleta de sangue foram utilizadas seringas Vacutainer®.

42

Agulhas, equipos e demais materiais de coleta foram descartados e esterilizados,

conforme procedimentos de biossegurança normatizados pelo Ministério da Saúde.

Após a coleta, o soro foi obtido por centrifugação, sendo as análises

realizadas em seguida sem necessidade de congelamento das amostras. Os

reagentes utilizados foram os seguintes: glicose (Glicose Pap Liquiform),

triglicerídeos (Triglicérides Liquiform), colesterol (Colesterol Liquiform), HDL-c (HDL

LE), ácido úrico (ácido úrico Liquiform) e creatinina (Creatinina K) todos produzidos

pelo laboratório Labtest (Labtest,Lagoa Santa, MG, Brasil).

Apesar dos equipamentos serem de fabricantes diferentes, sendo a

metodologia de realização dos exames a mesma, os resultados são equivalentes,

estando dentro da faixa tecnicamente aceitável.

4.5.10 Avaliação sociodemográfica

Os dados referentes ao gênero (masculino/feminino), idade, cor (branco/não

branco) e escolaridade (nível superior/não nível superior) foram obtidos dos

prontuários médicos.

4.5.11 Tabagismo

Indivíduo que informou ser fumante no momento da anamnese, independente

do número de cigarros.

4.5.12 Sedentarismo

Ausência de atividade física regular. Que foi definida como exercício físico

pelo menos três vezes por semana com duração de pelo menos 30 minutos.

4.6 Análise estatística

Os dados obtidos dos prontuários médicos foram posteriormente passados

para uma ficha individual, criada para o estudo. Eles foram digitados num banco de

dados construído especialmente para esta pesquisa em planilha Excel® (Microsoft,

43

Redmond, WA, EUA) e transportados posteriormente para o programa Statistical

Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA), versão 18.0 para

Windows. Os resultados das variáveis contínuas foram expressos como média e

desvio padrão em caso de distribuição normal e, alternativamente, como mediana e

faixa de variação se a distribuição não for normal. As variáveis categóricas foram

expressas como frequências.

Comparações entre dois grupos foram realizadas através do teste T não

pareado em caso de distribuição normal ou seu equivalente não paramétrico, o teste

de Mann-Whitney, em caso contrário. Qui-quadrado (ou Fisher) se frequências.

Correlações dos testes de Pearson ou Spearman foram utilizadas quando

apropriados. Regressão logística foi utilizada para testar a associação das variáveis

independentes com o desenvolvimento da estimativa da filtração glomerular < 60

ml/min/1,73m² usando a estratégia de entrada das variáveis em bloco,

simultaneamente.

Valores de P < 0,05 foram considerados significativos em todas as análises

finais.

4.7 Aspectos éticos

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da UFF/ Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) em 11 de junho de

2015. CAAE: 44061515.7.0000.5243. Em obediência ao preconizado pelo Comitê de

Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da UFF / HUAP para estudos que

empregam bases de dados como fonte de estudo, o termo de consentimento foi

substituído por um termo de compromisso (em anexo) do responsável pelo estudo

indicando o uso exclusivo dos dados para os fins apontados no projeto e garantindo

o sigilo dos pacientes. Os autores declaram não haver conflito de interesses.

44

3 RESULTADOS

Após a revisão de 1413 prontuários de funcionários submetidos ao exame

periódico de saúde em uma empresa de geração e distribuição de energia elétrica

na cidade do Rio de Janeiro, no período de 2008 a 2014, as informações de 1094

(77%) participantes foram selecionadas para a análise. A seleção dos participantes

está descrita na Figura 1. Foram descartados 268 (19%) prontuários devido a dados

incompletos. Outros 51 (4%) participantes foram retirados da análise devido aos

critérios de exclusão: trinta e um (2,4%) tinham uma eTFG basal ˂ 60 ml/min/1,73m²,

17 (1,4%) apresentavam um seguimento ≤ 2 anos e em 3 (0,2%) prontuários havia

anotação de tratamento para crises de gota. O período médio de seguimento da

população do estudo foi de 5,05 ± 1,05 anos.

Funcionários em acompanhamento de 2008 a 2014, n=1413

Dados incompletos, n=268

Participantes selecionados, n=1145

Selecionados para análise final, n=1094

Participantes com eTFG < 60

ml/min/1,73 m², n=31

Participantes com ≤ 2 anos de

seguimento, n=17

História de crise de gota, n=3

Figura 1. Seleção dos participantes

5

45

As características sociodemográficas, antropométricas, laboratoriais, de estilo

de vida e as comorbidades dos participantes, no início da coleta de dados, estão

demonstrados na Tabela 1. A média de idade dos participantes era de 48,7 ± 8,8

anos, variando de 23 a 70 anos. Os participantes eram predominantemente do sexo

masculino (75%) e 91,3% eram brancos. Quanto ao nível de escolaridade, 60,2%

dos funcionários tinham nível superior e os dados de estilo de vida revelaram que os

sedentários somavam 52,2% e os tabagistas 12%.

O IMC alcançou a média de 27,1 ± 4,6 Kg/m² e os níveis médios da pressão

arterial sistólica e diastólica foram respectivamente 119,4 ± 16,5 mm Hg e 76,2 ±

11,0 mm Hg. Os resultados médios das análises laboratoriais foram os seguintes:

glicemia de jejum 99,0 ± 21,7 mg/dL, triglicerídeos 135,4 ± 85,3 mg/dL, colesterol

total 202,0 ± 37,2 mg/dL e HDL-c 43,1 ± 11,0 mg/dL. Os resultados das dosagens de

creatinina e ácido úrico foram separados por gênero. Em relação à creatinina a

média no sexo masculino foi de 0,79 ± 0,16 mg/dL e no sexo feminino de 0,62 ± 0,17

mg/dL. No caso do ácido úrico os resultados foram: 4,9 ± 1,2 mg/dL para os homens

e 3,6 ± 1,24 mg/dL para as mulheres. A média da eTFG, no início da pesquisa, foi de

105,6 ± 14,8 ml/min/1.73m².

Sessenta pacientes (5,5%) eram diabéticos. Trinta e três (55%) já tinham o

diagnóstico prévio de diabetes mellitus e estavam em tratamento. Desses que eram

tratados, 16 (48%) tinham uma glicemia de jejum < 126 mg/dL. Pacientes

hipertensos eram em número de 313 (28,6%). Cento e cinquenta e três deles (49%)

estavam em tratamento, dos quais 86 (56,2%) apresentavam um controle adequado

da pressão arterial. É importante frisar que 47,3% da amostra apresentavam

síndrome metabólica. Os componentes da pesquisa com hiperuricemia somavam 46

(4,2%).

46

Comparando os sujeitos da pesquisa sem e com hiperuricemia constatamos

que: os sujeitos sem hiperuricemia eram mais escolarizados (60,4% vs. 56,5%; P <

0,001), apresentavam o valor do HDL-c maior (43,3 ± 11,0 mg/dL vs. 39,5 ± 11,5

Tabela 1. Características gerais da amostra ao início do estudo

Todos HU- (95.8%) HU+ (4.2%) P

n 1094 1048 46 -

Gênero masculino, f (%) 822 (75%) 787 (75,1%) 35 (76,1%) 0,879

Idade, anos 48,7 ± 8,8a 48,7 ± 8,9 49,1 ± 8,4 0,774

Brancos, f (%) 999 (91,3%) 958 (91,4%) 41 (89,1%) 0,751

Ensino superior, f (%) 659 (60,2%) 633 (60,4%) 26 (56,5%) < 0,001

Sedentarismo, f (%) 577 (52,2%) 541 (51,6%) 29 (63,0%) 0,129

Fumantes, f (%) 131 (12%) 128 (12,2%) 3 (6,5%) 0,244

IMC, Kg/m² 27,1 ± 4,6 27,1 ± 4,5 29,9 ± 5,5 < 0,001

PA sistólica, mm Hg 119,4 ± 16,5 119,1 ± 16,4 126,6 ±18,2 0,002

PA diastólica, mm Hg 76,2 ± 11,0 76,0 ± 11,0 81,6 ± 10,9 0,001

Glicemia de jejum, mg/dL 99,0 ± 21,7 98,8 ± 21,9 103,5 ± 17,9 0,154

Triglicerídeos, mg/dl 135,4 ± 85,3 132,2 ± 83,6 209,7 ± 92,3 < 0,001

Colesterol total, mg/dL 202,0 ± 37,2 201,5 ± 37,2 214,6 ± 37,6 0,019

HDL-c, mg/dL 43,1 ± 11,0 43,3 ± 11,0 39,5 ± 11,5 0,023

Creatinina, mg/dL

Masculino

Feminino

0,79 ± 0,16

0,62 ± 0,17

0,78 ± 0,16

0,61 ± 0,17

0,84 ± 0,16

0,69 ± 0,16

0,036

0,114

eTFG, ml/min/1.73m² 105,6 ± 14,8 105,8 ± 14,9 100,2 ± 14,1 0,013

Ácido úrico, mg/dL

Masculino

Feminino

4,9 ± 1,2

3,6 ± 1,2

4,8 ± 1,0

3,5 ± 1,0

7,7 ± 0,6

6,8 ± 0,7

< 0,001

< 0,001

Síndrome metabólica, f (%) 517 (47,3%) 477 (45,5%) 40 (87%) < 0,001

Diabetes mellitus, f (%) 60 (5,5%) 56 (5,3%) 4 (8,7%) 0,328

Hipertensão, f (%) 313 (28,6%) 294 (28,1%) 19 (41,3%) 0,052

HU= hiperuricemia, aMédia ± DP; PA= Pressão arterial, IMC= Índice de massa corporal,

HDL-c= High-density lipoprotein cholesterol; eTFG= Estimativa da taxa de filtração

glomerular utilizando a equação CKD-EPI

47

mg/dL; P = 0,023) e tinham uma eTFG mais elevada no início da pesquisa (105,8 ±

14,9 8 ml/min/1.73m² vs. 100,2 ± 14,18 ml/min/1.73m²; P = 0,013. Enquanto que nos

participantes com hiperuricemia a média do IMC era estatisticamente maior (29,9 ±

5,5 Kg/m² vs. 27,1 ± 4,5 Kg/m²; P < 0,001), assim como os níveis da pressão arterial

sistólica e diastólica (126,6 ±18,2 mm Hg vs. 119,1 ± 16,4 mm Hg; P = 0,002) e (81,6

± 10,9 mm Hg vs. 76,0 ± 11,0 mm Hg; P = 0,001) respectivamente. Nesses

participantes, os níveis séricos de triglicerídeos (209,7 ± 92,3 mg/dL vs. 132,2 ± 83,6

mg/dL; P < 0,001), do colesterol total (214,6 ± 37,6 mg/dL vs. 201,5 ± 37,2 mg/dL; P

= 0,019) e da creatinina nos homens (0,84 ± 0,16 mg/dL vs. 0,78 ± 0,16 mg/dL; P =

0,0360, também eram mais elevados. Como consequência, a prevalência de

síndrome metabólica em participantes com hiperuricemia era maior (87% vs. 45,5%;

P < 0,001). Havia uma correlação inversa significativa entre os níveis séricos do AU

no início do estudo e a eTFG (R = - 0,21; P < 0,001), Figura 2.

Figura 2. Relação entre os níveis séricos do ácido úrico

e a eTFG no início do estudo

48

O declínio médio da eTFG calculado pela equação CKD-EPI, ao longo do

estudo, foi de 17,7 ± 18,8 ml/min/1,73m², variando de 105,6 ± 14,8 ml/min/1,73m² a

87,9 ± 17,8 ml/min/1,73m² (P < 0.001), como demonstrado na Figura 3. Esse valor

não foi diferente entre homens e mulheres (17,67 ± 17,73 ml/min/1,73m² vs. 17,76 ±

21,64, P = 0,946). A taxa anual média de progressão foi de 3,5 ± 4,3 ml/min/1,73m².

Nos homens, esse valor foi 3,44 ± 3,86 ml/min/1,73m² e, nas mulheres, 3,64 ± 5,29

ml/min/1,73m², P = 0,499). Pacientes foram classificados de acordo com a taxa de

progressão, conforme um estudo prévio (K/DOQI, 2002). Em 19,7% dos casos

nenhuma progressão foi observada; em 4,7% a taxa de progressão estava entre 0 e

1 ml/min/1,73m²/ano, caracterizando uma progressão leve; em 30,0%, a progressão

era moderada (>1 a 4 ml/min/1,73m²/ano); e em 45,6%, rápida (>4

ml/min/1,73m²/ano). Os níveis séricos do AU em cada grupo eram: 4,8 ± 1,3mg/dL,

4,6 ± 1,3mg/dL, 4,5 ± 1,3 mg/dL e 4,5 ± 1,3mg/dL, respectivamente, sem diferenças

estatística significativa entre os grupos. Ao final do estudo, 44 casos (4%) exibiam

eTFG < 60 ml/min/1,73m².

Na tabela 2, encontra-se a comparação das características gerais dos

participantes que desenvolveram e não desenvolveram DRC. O grupo que

desenvolveu DRC tinha proporcionalmente menos participantes do sexo masculino

(52,3% vs. 76,1%; P < 0,001), apresentava uma idade mais elevada (52 ± 7 anos vs.

49 ± 9 anos; P < 0,001), possuía uma eTFG menor no início da pesquisa (95,6 ±

15,3 ml/min/1,73m² vs. 106 ± 14,7 ml/min/1,73m²; P < 0.001) e as mulheres exibiam

um valor de AU mais elevado (3,75 ± 0,71 mg/dL vs. 3,58 ± 1,19 mg/dL; P = 0,044).

49

Na tabela 2, encontra-se a comparação das características gerais dos

participantes que desenvolveram e não desenvolveram DRC. O grupo que

desenvolveu DRC tinha proporcionalmente menos participantes do sexo masculino

(52,3% vs. 76,1%; P < 0,001), apresentava uma idade mais elevada (52 ± 7 anos vs.

49 ± 9 anos; P < 0,001), possuía uma eTFG menor no início da pesquisa (95,6 ±

15,3 ml/min/1,73m² vs. 106 ± 14,7 ml/min/1,73m²; P < 0.001) e as mulheres exibiam

um valor de AU mais elevado (3,75 ± 0,71 mg/dL vs. 3,58 ± 1,19 mg/dL; P = 0,044).

P < 0,001

Início Final

Figura 3. Estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG)

obtida pela equação CKD-EPI no início e no final do estudo

50

Tabela 2. Características gerais dos participantes que

desenvolveram ou não DRC ao início do estudo

DRC- DRC+ P

n 1050 (96%) 44 (4%) -

Gênero masculino, f (%) 799 (76,1%) 23 (52,3%) 0,001

Idade, anos 49,0 ± 9,0a 52,0 ± 7,0 <0,001

Brancos, f (%) 957 (91,1%) 42 (95,4%) 0,422

Ensino superior, f (%) 635 (60,5%) 24 (54,5%) 0,431

Sedentarismo, f (%) 547 (52,1%) 23 (52,3%) 0,982

Fumantes, f (%) 125 (11,9%) 6 (13,6%) 0,640

IMC, Kg/m² 27,2 ± 4,6 27,0 ± 3,7 0,762

PA sistólica, mm Hg 119,0 ± 17,0 120,0 ± 16,0 0,767

PA diastólica, mm Hg 76,0 ± 11,0 77,0 ± 12,0 0,709

Glicemia de jejum, mg/dL 99,0 ± 21,0 101,0 ± 38,0 0,610

Triglicerídeos, mg/dl 136,0 ± 86,0 126,0 ± 75,0 0,431

Colesterol total, mg/dL 202,0 ± 37,0 207,0 ± 46,0 0,364

HDL-c, mg/dL 43,0 ± 11,0 43,0 ± 11,0 0,792

Creatinina, mg/dL

Masculino

Feminino

0,78 ± 0,16

0,61 ± 0,17

0,89 ± 0,16

0,68 ± 0,19

0,867

0,123

eTFG, ml/min/1.73m²

Masculino 106,0 ± 14,1 95,5 ± 13,2 <0,001

Feminino 105,9 ± 16,6 95,6 ± 17,6 0,007

Ácido úrico, mg/dL

Masculino

Feminino

4,90 ± 1,16

3,58 ± 1,19

5,03 ± 1,26

3,75 ± 0,71

0,750

0,044

Síndrome metabólica, f (%) 490 (46,7%) 27 (61,4%) 0,056

Diabetes mellitus, f (%) 58 (5,5%) 2 (4,5%) 0,780

Hipertensão, f (%) 301 (28,7%) 12 (27,3%) 0,841

DRC= Doença renal crônica, aMédia ± DP; PA= Pressão arterial, IMC=

Índice de massa corporal, HDL-C= High density lipoprotein cholesterol;

eTFG= Estimativa da taxa de filtração glomerular utilizando a equação

CKD-EPI

51

No intuito de avaliar a associação dos parâmetros selecionados com o

desenvolvimento da eTFG < 60ml/min/1,73m², nós recorremos a um modelo de

regressão logística, Tabela 3. Os níveis séricos do AU, a variável de interesse

primário, não foram associados a variável dependente (RC = 1,12; IC 95% = 0,83-

1,50; P = 0,465). Assim como, a diabetes mellitus (RC = 0,79; IC 95% = 0,18-3,55; P

= 0,762) e a hipertensão arterial (RC = 0,99; IC 95% = 0,47-2,08; P = 0,980).

Efetivamente, apenas o sexo feminino (RC = 4,00; IC 95% = 1,92-8,29; P < 0,001) e

a idade, (RC = 1,06; IC 95% = 1,02-1,11; P = 0,004) foram estatisticamente

associados com o desenvolvimento da DRC.

Para um melhor entendimento dos fatores de risco para a progressão da DRC

na população estudada, um segundo modelo de regressão logística multivariada foi

realizado, agora utilizando a progressão rápida como a dependente variável, Tabela

Tabela 3. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de

desenvolvimento da estimativa da taxa de filtração glomerular

<60ml/min/1,73m2 no final do seguimento

Variáveis preditivas RC IC 95% P

Ácido Úrico (mg/dL) 1,12 0,83-1,50 0,465

Gênero feminino 4,00 1,92-8,29 0,001

Idade (anos) 1,06 1,02-1,11 0,004

Diabetes mellitus 0,79 0,18-3,55 0,762

Hipertensão 0,99 0,47-2,08 0,980

HDL-c (mg/dL) 0,97 0,94-1,00 0,079

Triglicerídeos (mg/dL) 1,00 0,99-1,00 0,332

IMC (Kg/m²) 0,98 0,90-1,06 0,550

Sedentarismo 0,95 0,51-1,79 0,884

Tabagismo 0,93 0,37-2,29 0,870

RC= Razão de chance, IC= Intervalo de confiança, HDL-c= High-density

lipoprotein cholesterol, IMC= Índíce de massa corporal

52

4. Neste modelo, a diabetes mellitus e o IMC aparecem como fatores independentes

para a progressão rápida (RC = 2,17; IC 95% = 1,24-3,80; P = 0,007 e RC = 1,04; IC

95% = 1,01-1,07; P = 0,020) respectivamente. Tanto o ácido úrico (RC = 0,90; IC

95% = 0,81-1,01; P = 0,084) quanto a hipertensão arterial (RC = 0,77; IC 95% =

0,58-1,03; P = 0,076) não foram previsores de progressão rápida ao longo do

seguimento.

Tabela 4. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de progressão rápida ao longo do seguimento

Variáveis preditivas RC IC 95% P

Ácido úrico (mg/dL) 0,90 0,81-1,01 0,084

Gênero feminino 0,84 0,61-1,17 0,305

Idade (anos) 1,01 0,99-1,02 0,403

Diabetes mellitus 2,17 1,24-3,80 0,007

Hipertensão 0,77 0,58-1,03 0,076

HDL-c (mg/dL) 1,00 0,99-1,01 0,766

Triglicerídeos (mg/dL) 1,00 0,99-1,00 0,981

IMC (Kg/m²) 1,04 1,01-1,07 0,020

Sedentarismo 0,92 0,72-1,17 0,493

Tabagismo 0,76 0,52-1,12 0,160

RC= Razão de chance, IC= Intervalo de confiança, HDL-c= High-density

lipoprotein cholesterol, IMC= Índice de massa corporal

53

6 DISCUSSÃO

A doença renal crônica (DRC) é, atualmente, reconhecida como um problema

de saúde pública mundial e novas estratégias são necessárias para a sua prevenção

e tratamento. A sua prevalência é alta e vem aumentando, principalmente, nos

países em desenvolvimento (Jha et al., 2013). A identificação de fatores de risco

modificáveis, como a diabetes mellitus e a hipertensão arterial, e a prática de

medidas para o efetivo controle desses fatores são fundamentais para o manejo da

DRC (K/DOQI, 2002; Bakris et al., 2000; Yamagata et al., 2007; Araki et al., 2005).

Recentemente, há um interesse renovado pela relação entre o AU e a DRC, e

diversos estudos demonstraram uma possível associação entre a hiperuricemia e o

desenvolvimento da doença renal (Zhu et al., 2014; Li et al., 2014). Entretanto,

continua inconclusivo se a hiperuricemia é apenas um marcador da diminuição da

filtração glomerular ou, efetivamente, um agente patogênico.

A hiperuricemia está frequentemente associada a pessoas com obesidade,

hipertensão arterial, doença cardiovascular, doença renal e síndrome metabólica.

Alguns estudos evidenciaram um papel importante dos níveis elevados do AU nos

mecanismos fisiopatológicos que contribuem para o desenvolvimento dessas

doenças. Estudos em ratos demonstraram que a geração do AU, induzida por uma

dieta rica em frutose, causa estresse oxidativo na mitocôndria, estimulando a

acumulação de gordura, independente da ingestão de calorias em excesso, levando

a obesidade, diabetes e síndrome metabólica (Ishimoto et al., 2012). Estudos

observacionais demonstraram tanto em Taiwan quanto em Israel que o AU está

fortemente associado à síndrome metabólica (See et al., 2009; Wei et al., 2014;

Cohen et al., 2012).

Há evidência suficiente de que os níveis séricos elevados do AU estão

associados com a disfunção endotelial e o endurecimento vascular, que têm

participação central no desenvolvimento da hipertensão arterial (Gagliardi et al.,

2009). Estudos populacionais corroboram a associação entre a hiperuricemia e o

risco de desenvolver hipertensão arterial (Wang et al., 2014).

Por outro lado, um estudo sobre os previsores de doença renal publicado em

1997, o estudo MDRD, não identificou os níveis séricos do AU como um fator

relacionado à queda da filtração glomerular (Hunsicker et al., 1997). Neste estudo,

840 participantes com diversas doenças renais e com uma eTFG entre 13 e 55

54

ml/min/1,73m², foram acompanhados por um período de 3,5 anos. As diretrizes

atuais, para o controle da gota e hiperuricemia, indicam a terapia para redução do

AU apenas nos casos de pacientes com sinais e sintomas de gota e litíase ou

nefropatia pelo AU. A diretriz deixa claro que a terapia para redução do AU está

associada a possíveis efeitos adversos significativos e, assim, nunca está indicada

para pacientes com hiperuricemia assintomática (Hamburger et al., 2011). Neste

estudo de coorte retrospectivo em trabalhadores brasileiros, investigamos a

associação entre a hiperuricemia assintomática e o aparecimento da DRC.

O estudo de coorte é um tipo de estudo em que o investigador se limita a

observar e analisar a relação existente entre a presença de fatores de risco ou

características e o desenvolvimento de enfermidades, em grupos da população. É

um estudo longitudinal, onde os participantes são observados por um período de

tempo pré-estabelecido, cuja duração é dependente da enfermidade de interesse,

para que sejam verificadas mudanças na frequência da ocorrência da enfermidade

associadas à presença do fator de risco. A amostra é dividida em dois grupos: os

expostos ao fator de risco ou característica de interesse e os não expostos. Estes

grupos são acompanhados, no tempo, com o objetivo de se verificar quais dos seus

membros irão desenvolver o evento a ser estudado e, se a exposição prévia se

relaciona ou não a ocorrência deste evento (Almeida Filho et al., 2006).

Os estudos de coorte podem ser conduzidos de dois modos distintos: estudos

concorrentes ou de coorte prospectiva e estudos não concorrentes ou de coorte

retrospectiva. Nos estudos de coorte prospectivos, indivíduos com e sem exposição

ao fator de risco investigado, são selecionados no início do estudo e acompanhados

por um período de tempo. Nos estudos de coorte retrospectivos, a identificação dos

grupos expostos e não expostos é feita em algum momento do passado, e estes

grupos são então acompanhados, usualmente até o passado recente ou presente,

com o objetivo de se identificar as experiências de morbidade ou mortalidade que

tenham ocorrido nos participantes destes grupos, conservando o princípio básico

dos estudos de coorte; a exposição em direção ao evento.

Os estudos de coorte têm algumas vantagens como: permitirem o cálculo do

risco de desenvolver uma determinada enfermidade em indivíduos expostos a um

fator de risco específico em relação aqueles não expostos, a obtenção de dados

fidedignos, e o estabelecimento de relações entre o fator de risco de interesse e

outras enfermidades. Além disso, não apresentam problemas éticos quanto à

55

decisão de expor os participantes a fatores de risco ou tratamentos e a seleção dos

controles, em contraste com estudos de caso controle, é relativamente simples. Em

compensação, os estudos de coorte apresentam algumas limitações. Primeiramente,

podem ter alto custo e ser difíceis de conduzir, principalmente em estudos de longa

duração que podem ter grandes perdas durante o seguimento. São ineficientes para

doenças raras já que necessitam de grandes amostras. Existe dificuldade em

separar os efeitos da exposição principal daquelas produzidas pelos demais fatores

ou variáveis extrínsecas e mudanças na categoria de exposição podem levar a erros

de classificação.

O presente estudo avaliou a relação entre a hiperuricemia assintomática e o

desenvolvimento da DRC em funcionários de uma empresa de geração e

distribuição de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro. Foi encontrada uma

correlação inversa, significativa, entre os níveis séricos do AU e a eTFG no início da

avaliação (R = -0,21, P < 0,001). Após o acompanhamento dos 1094 trabalhadores,

por um período médio de 5,05 ± 1,05 anos, entretanto, no corte longitudinal, a

hiperuricemia assintomática não foi estatisticamente relacionada à DRC (RC = 1,12;

IC 95% = 0,83-1,50; P = 0,465). Na nossa amostra, apenas o sexo feminino (RC =

4,00; IC 95% = 1,92-8,29; P < 0,001) e a idade (RC = 1,06; IC 95% = 1,02-1,11; P =

0,004) foram relacionadas ao aparecimento de eTFG < 60 ml/min/1,73m².

A maioria dos estudos que pesquisaram a relação entre a hiperuricemia e a

DRC não fez distinção entre hiperuricemia sintomática e assintomática. Apenas no

estudo de Kawashima, realizado em trabalhadores do sexo masculino com mais de

40 anos, o tratamento para crises de gota foi utilizado como critério de exclusão.

Neste estudo, com 1285 participantes japoneses, que teve um período de

acompanhamento de quase 8 anos, o risco relativo para o desenvolvimento da DRC

nos casos com hiperuricemia foi de 3,99 (RR = 3,99; IC 95% = 2,59-6,15; P < 0,01)

(Kawashima et al., 2011). Ao final do estudo, no qual o cálculo da eTFG foi realizado

utilizando-se uma equação específica para a população japonesa, 7,8% dos

participantes desenvolveram DRC e a hiperuricemia foi detectada em 12,9%.

Comparar estudos observacionais é uma tarefa difícil devido às diferenças

entre as populações estudadas, os critérios diagnósticos utilizados, o tempo de

avaliação da coorte e a inclusão ou não de fatores de confundimento nos modelos

estatísticos. Assim, apesar de vários anos de pesquisas epidemiológicas e clínicas,

56

o significado real da hiperuricemia como previsor da progressão da DRC permanece

obscuro.

Alguns pesquisadores, encontraram resultados semelhantes ao nosso, em

relação à associação positiva transversalmente e negativa longitudinalmente entre a

hiperuricemia e a DRC. Chonchol e colaboradores, estudaram 4610 participantes de

4 comunidades americanas por um período médio de 6,9 anos, sendo que a idade

média era de 73 anos, os homens eram 43% e 85% eram brancos. Os níveis do AU

tinham uma forte associação com a prevalência da DRC. Entretanto, ao final da

análise, os níveis séricos do AU, medidos no início do estudo, não se relacionaram

ao desenvolvimento da DRC (Chonchol et al., 2007). Neste estudo, a equação

utilizada para o cálculo da eTFG foi a fórmula MDRD. Resultados semelhantes foram

encontrados por Yen e colaboradores em um estudo com 800 idosos em Taiwan. O

período de seguimento foi de 2 anos, a média de idade foi de 74,5 anos, 61,4%

eram do sexo masculino e 46,9% eram hipertensos. No corte transversal, o AU foi

associado com a queda da eTFG, mesmo após ajuste para fatores previsores de

DRC. Porém, no corte longitudinal, o AU não foi associado ao desenvolvimento da

DRC (Yen et al., 2009). A fórmula utilizada neste estudo, para o cálculo da eTFG, foi

a MDRD e a prevalência de DRC era de 18%.

Estudos em pacientes com DRC demonstraram que a hiperuricemia não

parece ser um previsor independente para a progressão da doença. Em uma coorte

com seguimento médio de 4,4 anos, Sturm e colaboradores, avaliaram 177

pacientes não diabéticos com graus variados de DRC, de 8 departamentos de

nefrologia da Alemanha e da Áustria. A técnica utilizada para a determinação da

taxa de filtração glomerular foi o clearance do iohexol. A análise de regressão de

Cox demonstrou que os níveis séricos do AU não eram previsores para a

progressão da doença (Sturm et al., 2008). Em uma pesquisa utilizando os

participantes do estudo MDRD, 838 pacientes, com DRC estágios 3 e 4, foram

acompanhados por um período médio de 10 anos. A média de idade era de 52 anos,

61% eram homens, 85% eram brancos e Madero e colaboradores utilizaram o

clearance do iothalamato para o cálculo da taxa de filtração glomerular. Ao final do

estudo a hiperuricemia não foi associada à FFR (Madero et al., 2009). O mesmo

resultado foi encontrado em um estudo realizado na Holanda, por Nacak e

colaboradores. Neste estudo, 2.466 pacientes em estágio 3, 4 e 5 de DRC, foram

acompanhados por 7 anos, a idade média era de 69 anos e 65% eram homens. A

57

equação MDRD foi utilizada para o cálculo da eTFG e ao final do estudo, os níveis

séricos do AU não foram associados ao declínio da função renal (Nacak et al.,

2015). Os autores, ao discutir os resultados propõem que, devido ao grau avançado

da doença nos estágios 3,4 e 5 da DRC, qualquer efeito do AU seria mascarado.

Por outro lado, vários estudos demonstraram uma associação entre o AU e a

DRC. Obermayr e colaboradores estudaram 21.475 voluntários saudáveis por um

período médio de 7 anos na Áustria. Os autores demonstraram que elevados níveis

do AU aumentavam o risco para o desenvolvimento da DRC. Valores do AU ≥ 9,0

mg/dL estavam associados a um risco três vezes maior para o desenvolvimento da

DRC (Obermayr et al., 2008). Em um estudo com 900 doadores de sangue

saudáveis, acompanhados por um período de 5 anos, Bellomo e colaboradores,

constataram que o AU é um fator de risco independente para a diminuição da função

renal (Bellomo et al., 2010). Nesse estudo, foi utilizado como definição de doença

renal, a diminuição da eTFG ˃ 10 ml/min/1,73m² e, inicialmente, a fórmula para este

cálculo foi a MDRD. Em um grande estudo populacional em Taiwan, Wang e

colaboradores acompanharam 94.422 participantes por um período de 3,5 anos, em

uma coorte retrospectiva, utilizando as fórmulas CKD-EPI e MDRD para o cálculo da

eTFG (Wang et al., 2011). O risco para o desenvolvimento da DRC só ocorreu em

homens com níveis séricos de AU superiores a 7,3 mg/dL. Iseki e colaboradores

avaliaram 48.177 pessoas na cidade de Okinawa, no Japão, de 1993 até o final de

2000. O objetivo era estudar a importância da hiperuricemia como um fator de risco

para o desenvolvimento da FFR. O resultado mostrou que o risco relativo para o

desenvolvimento da FFR era de 5,77 nas mulheres com níveis de AU ≥ 6,0 mg/dL.

Sendo que os níveis de AU ≥ 7,0 mg/dL em homens não foram associados ao

desenvolvimento da FFR (Iseki et al., 2004). A associação entre o AU e o

desenvolvimento da DRC em 18.778 trabalhadores coreanos do sexo masculino, foi

pesquisada por Ryoo e colaboradores. Neste estudo de coorte prospectivo, com

duração de 4 anos, os autores utilizaram a equação CKD-EPI para o cálculo da

eTFG. A conclusão foi que os níveis elevados do AU estavam independentemente

associados ao desenvolvimento da DRC (Ryoo et al., 2013).

No presente estudo, os únicos fatores previsores de desenvolvimento da

eTFG < 60ml/min/1,73m² no modelo de regressão logística multivariada foram a

idade e o sexo feminino. Estudos populacionais demonstram que a idade é um

previsor de DRC. Hunsicker e colaboradores no estudo MDRD, para avaliar

58

previsores de progressão de doença renal, em 840 portadores de diversas doenças

renais, concluíram que a idade é um fator previsor para a piora da função renal

(Hunsicker et al., 1997). Resultado semelhante foi obtido por Fox e colaboradores,

em um estudo para avaliar os previsores de DRC, no qual, acompanharam 2.585

participantes por um período de 18,5 anos e por Chien e colaboradores em uma

avaliação de 5.168 chineses, por um período de 2,2 anos (Fox et al., 2004; Chien et

al., 2010). Em uma revisão sistemática e meta-análise abordando a prevalência

global da DRC, Hill e colaboradores, encontraram uma associação significativa entre

a idade e a DRC (Hill et al., 2016). A elevação da prevalência da DRC, que ocorre

com o envelhecimento, sem dúvida, reflete a presença de uma variedade de fatores

de risco para a DRC, como a diabetes e a hipertensão arterial, em indivíduos idosos.

Entretanto, as altas taxas de DRC nos idosos, podem também, ocorrer devido a um

declínio da função renal, relacionada ao processo de envelhecimento, que não é

explicada por outros fatores de risco conhecidos (Prakash et al., 2009).

Uma maior prevalência da DRC no sexo feminino também foi encontrada no

trabalho de Hill e colaboradores (Hill et al., 2016). Estudos relacionando a

importância do gênero na DRC, afirmam que, enquanto a prevalência é maior nas

mulheres, a doença é mais grave nos homens, que apresentam uma maior taxa de

progressão (Goldberg et al., 2016). Entretanto, quando essas mulheres iniciam a

diálise, elas têm uma sobrevivência semelhante aos dos homens (Villar et al., 2007).

O estudo MDRD, que analisou fatores previsores do declínio da função renal em 840

pacientes renais, encontrou uma relação positiva entre o gênero feminino e a queda

da eTFG (Hunsicker et al., 1997). Os hormônios sexuais parecem ter um papel

importante, nos mecanismos associados com a variabilidade da prevalência, e, das

características da DRC em homens e mulheres. Estudos em animais demonstraram

um efeito prejudicial da testosterona, e, um efeito protetor do estrogênio, em vários

processos biológicos que estão envolvidos na lesão renal (Sandberg K, 2008).

Modelos animais de injúria renal demonstraram que a orquiectomia atenuava a lesão

glomerular e tubular, a fibrose renal e a proteinúria (Cho et al., 2012). Além disso, a

administração de testosterona em modelos animais, de DRC, provocou efeitos pró-

inflamatórios, pró-apoptóticos e pró-fibróticos (Metcalfe et al., 2008). O estrogênio

endógeno, em trabalhos experimentais, tem demonstrado um efeito anti-fibrótico e

anti-apoptótico no rim (Elliot et al., 2007). Estudos em ratos, encontraram um

possível efeito protetor do estrogênio, na função tubular renal, em modelos de

59

isquemia-reperfusão, consequente a diminuição da permeabilidade do endotélio

glomerular (Hutchens et al., 2012).

Estudos anteriores identificaram a associação entre a diminuição da taxa do

HDL-c, e, do aumento dos níveis séricos dos triglicerídeos, como fatores previsores

da DRC. No estudo de Fox e colaboradores, que pesquisou 2585 participantes por

um período médio de 18,5 anos, níveis elevados de HDL-c diminuíam a chance da

DRC em 20% (Fox et al., 2004). Em um estudo de coorte, avaliando 1285

trabalhadores japoneses por um período de 8 anos, Kawashima e colaboradores

encontraram uma associação entre o nível sérico reduzido do HDL-c e o

desenvolvimento da DRC (Kawashima et al., 2011). Resultado semelhante foi

encontrado no estudo MDRD por Hunsicker e colaboradores, que identificaram os

valores séricos baixos do HDL-c como previsor independente de progressão da

doença renal (Hunsicker et al., 1997). Os níveis séricos elevados dos triglicerídeos

foram associados ao aumento da incidência da DRC, em um estudo realizado por

Yamagata e colaboradores, com 123.764 pessoas por um período de 10 anos

(Yamagata et al., 2007). Por outro lado, alguns estudos, assim como o nosso, não

encontraram associações significativas entre a dislipidemia e a DRC (Chien et al.,

2010).

O diabetes é um conhecido previsor de doença renal, como demonstrado nos

trabalhos de Hill e colaboradores, Fox e colaboradores e Adler e colaboradores. (Hill

et al., 2016; Fox et al., 2004; Adler et al., 2003) A ausência da associação entre o

diabetes e o aparecimento da DRC, já havia sido relatada em duas coortes

retrospectivas, tanto por Kawashima e colaboradores, quanto por Yamagata e

colaboradores, ambas em participantes japoneses (Kawashima et al., 2011;

Yamagata et al, 2007). As características do tipo do estudo poderiam explicar, em

parte, essa aparente discrepância. Como os participantes com eTFG <

60ml/min/1,73m² foram excluídos da análise, o período de seguimento pode não ter

sido longo o suficiente para o desenvolvimento da DRC. Durante a evolução da

diabetes, ocorre uma diminuição da função renal, mas foi sugerido que, no início da

doença, ocorreria uma fase de hiperfiltração, levando a um aumento temporário da

eTFG (Remuzzi et al., 2006). Esse assunto foi explorado, adicionalmente, no

segundo modelo de regressão logística multivariada, na qual, o diabetes, foi

confirmado como um fator independente para o desenvolvimento da progressão

rápida.

60

A associação entre a hipertensão arterial e o desenvolvimento da DRC, foi

estabelecida por vários estudos prévios sobre previsores de doença renal. Em um

estudo na Tailândia, com 3.499 participantes, avaliados por um período de 12 anos,

Domrongkitchaiporn e colaboradores encontraram uma razão de chance de 2,57

entre a diminuição da função renal e a hipertensão arterial sistólica

(Domrongkitchaiporn et al., 2005). Resultados semelhantes foram obtidos nos

trabalhos de Kawashima e colaboradores, Yamagata e colaboradores e Hunsicker e

colaboradores (Kawashima et al., 2011; Yamagata et al., 2007; Hunsicker et al.,

1997). No nosso estudo, não foi encontrada uma relação entre a hipertensão arterial

e o desenvolvimento da DRC. Deve ser apontado, que o controle adequado da

hipertensão arterial, é um fator reconhecido, que atenua a progressão da DRC

(KDIGO, 2012). Nesse sentido, a metade dos pacientes hipertensos estava em

tratamento e, 56,2% destes, exibiam um bom controle da sua pressão arterial,

resultado muito superior aos encontrados em trabalhos nacionais. Em um estudo

sobre a prevalência, controle e tratamento da hipertensão arterial em Nobres, no

Mato Grosso, Rosário e colaboradores, após avaliar 1.003 adultos, observaram que,

61,3% dos hipertensos estavam em tratamento e apenas 24,2% estavam com a

pressão arterial controlada (Rosário et al., 2009). Em outro trabalho semelhante, na

cidade de Tubarão, em Santa Catarina, Pereira e colaboradores, após a avaliação

de 707 adultos identificaram que, 46,8% dos hipertensos estavam em tratamento e,

somente 10,1% tinham sua pressão arterial sob controle (Pereira et al., 2007). Em

um trabalho recente, em 4 países árabes, Yusufali e colaboradores estudaram

10.516 pessoas. Os hipertensos em tratamento eram 49% e, os controlados,

somavam apenas 19% (Yussufali et al., 2017).

A obesidade e, consequentemente, os valores elevados do IMC, têm sido

propostos como fatores previsores de doença renal. Kramer e colaboradores

estudaram 5.897 hipertensos e constataram que, o risco para o desenvolvimento da

DRC aumentava em 1,21 quando o IMC estava acima de 25 Kg/m² e, em 1,40

quando acima de 30 Kg/m² (Kramer et al., 2005). Outros estudos populacionais,

como o de Fox e colaboradores e o de Domrongkitchaiporn e colaboradores,

sugerem que valores elevados do IMC aumentam o risco da DRC (Fox et al., 2004;

Domrongkitchaiporn et al., 2005). Estudando trabalhadores japoneses, Kawashima e

colaboradores não encontraram uma associação significativa entre o valor do IMC e

o desenvolvimento da DRC (Kawashima et al., 2011). Em uma revisão sistemática e

61

metanálise, Hill e colaboradores não encontraram relação tanto da obesidade quanto

dos valores do IMC e a prevalência da DRC (Hill et al., 2016). No nosso estudo, não

detectamos uma relação entre o IMC e o desenvolvimento da DRC. Entretanto, na

análise multivariada para previsores de progressão rápida, o IMC, aparece como um

fator independente.

A associação ente o tabagismo e o desenvolvimento da DRC é controversa.

Nos trabalhos de Fox e colaboradores e Hunsicker e colaboradores, o tabagismo foi

relacionado ao desenvolvimento da doença renal (Fox et al., 2004; Hunsicker et al.,

1997). Por outro lado, no trabalho de Hill e colaboradores houve uma relação

negativa entre o tabagismo e a prevalência da DRC (Hill et al., 2016). No nosso

estudo, não encontramos relação entre o tabagismo e a DRC.

A atividade física é um fator que pode afetar o desenvolvimento e o curso da

DRC. Entretanto, os estudos avaliaram o exercício físico de forma subjetiva, sem

medir a intensidade da atividade realizada. Assim, até o presente momento, não há

nas diretrizes, o tipo, a frequência e a duração da atividade física requerida para a

prevenção da DRC (Stump. 2011). No nosso estudo, o sedentarismo não foi

associado ao desenvolvimento da DRC.

No nosso estudo, a taxa anual média de declínio da função renal foi de 3,5 ±

4,3 ml/min/1,73m², sendo que 45,6% dos participantes tiveram um declínio > 4

ml/min/73m²/ano. Este resultado é superior ao encontrado em estudos longitudinais,

que avaliaram a relação entre o declínio da função renal e o envelhecimento, em

populações sadias. Lindeman e colaboradores estudaram 254 voluntários sadios por

um período de 23 anos. O declínio médio foi de 0,75 ml/min/ano (Linddeman et.al,

1985). Em um grande estudo japonês, analisando 45586 pessoas, por um período

de 4 anos, Baba e colaboradores, encontraram um declínio médio de 1,07 ± 0,42

ml/min/1,73m²/ano (Baba et al., 2015). Mesmo quando comparado com estudos de

coorte com desenhos similares ao nosso, os resultados do declínio da função renal

foram, de certo modo, surpreendentes. Zhang e colaboradores, estudando 1410

chineses por um período de 4 anos, encontraram uma diminuição média da eTFG de

2,25 ml/min/1,73m2/ano (Zhang et al., 2012). No estudo de Bellomo e colaboradores,

após 5 anos de acompanhamento, 42,8% dos participantes apresentaram uma

queda anual da eTFG de 2,5 ml/min/1,73m2 (Bellomo et al., 2010). Yen e

colaboradores, estudando 800 idosos em Taiwan, encontraram uma queda anual da

eTFG ≥ 3 ml/min/1,73m2, em 31,2% dos participantes (Yen et al., 2009). Não

62

pudemos encontrar uma explicação definitiva sobre essas diferenças. Entretanto,

elas podem, em parte, ser explicadas pelo fato de estudarmos pacientes com taxa

de filtração glomerular inicial mais elevada, nos quais a perda anual da função renal

pode ser maior (Baba et al, 2015).

Apesar de vários anos de pesquisas epidemiológicas e clínicas, o real

significado da hiperuricemia, como previsor de doença renal, continua obscuro.

Estudos randomizados controlados, (ERC) avaliando os efeitos da terapia de

controle da hiperuricemia sobre a evolução da doença renal, foram revisados em

duas metanálises. Zhang e colaboradores revisaram sete ERC envolvendo 451

casos e identificaram que a terapia de controle do AU pode atrasar a progressão da

DRC (Zhang et al., 2014). Por outro lado, uma metanálise de oito ERC avaliando

476 participantes concluiu que não há evidência suficiente para recomendar,

atualmente, o uso generalizado da terapia de controle do AU para retardar a

progressão da DRC (Bose et al., 2014).

Há uma série de mecanismos pelos quais os níveis elevados do AU podem

aumentar o risco para o desenvolvimento da DRC. Em ratos, a hiperuricemia eleva a

pressão arterial sistémica, a proteinúria, a disfunção renal, a cicatrização renal

progressiva e induz a doença vascular através de uma via dependente da COX-2

(Kang et al., 2002). Outro estudo em ratos hiperuricêmicos, alimentados com uma

dieta com baixo teor de sal, demonstrou hipertensão glomerular que parece ser

devido à vasoconstrição insuficiente da arteríola aferente (Sánchez-Lozada et al.,

2002). Há evidência clínica de que a hiperuricemia está associada à hipertensão

devido à disfunção endotelial (Zoccali et al., 2006).

A compreensão da função biológica do AU está longe de ser elucidada. O AU

é reconhecido como um antioxidante poderoso e é responsável por

aproximadamente metade da capacidade antioxidante do plasma humano. Por outro

lado, a molécula pode também funcionar como pró-oxidante, tanto favorecendo a

geração de radicais livres durante a sua degradação, quanto por estimulação da

NADPH oxidase (So et al., 2010). A hiperuricemia resulta da interação de diversos

fatores como gênero, idade, genética, meio ambiente, nutrição e status

socioeconômico, tornando sua prevalência variável em diferentes áreas e

populações. No presente estudo, que abordou uma população relativamente jovem e

com bom nível de instrução, a prevalência da hiperuricemia foi extremamente baixa,

afetando apenas 4,2% das pessoas, em contraste com 13,2% relatados por

63

Rodrigues e colaboradores em uma população brasileira (Rodrigues et al., 2012). A

prevalência é maior nos países desenvolvidos, talvez como consequência da dieta,

sedentarismo e aumento da obesidade e hipertensão, atingindo 21,4% entre os

adultos americanos (Zhu et al., 2011). Na China, devido a rápidas mudanças

econômicas, a prevalência está aumentando e uma metanálise encontrou uma taxa

de 13,3% (Liu et al., 2015

O estudo envolveu uma amostra relativamente grande. Os participantes

tiveram acesso uniforme aos serviços de saúde e facilidade no acompanhamento

médico, já que o exame médico anual é padronizado. Os registros médicos e os

resultados laboratoriais, por questões legais, devem ser arquivados por um período

de 25 anos, permitindo uma monitorização precisa. No entanto, algumas limitações

devem ser levadas em consideração. Primeiro, uma única medida do AU, no início

do estudo, foi utilizada para prever eventos vários anos depois. Entretanto, vários

estudos anteriores utilizaram a mesma abordagem. Em segundo lugar, os sujeitos

estavam limitados a empregados de uma única empresa no Rio de Janeiro,

predominantemente compostos por brancos e não representativos da população

brasileira em geral. Em terceiro lugar, a definição de progressão renal baseou-se em

alterações na eTFG, em vez de medidas mais precisas da função renal, como a

proteinúria ou o clearance do iothalamato. Em quarto lugar, o uso das classes de

anti-hipertensivos não foi discriminado no início do estudo. Assim, não foi possível

avaliar o efeito uricosúrico dos BRA ou a elevação dos níveis séricos do AU causado

pelos diuréticos. Finalmente, como previamente mencionado, a prevalência de

hiperuricemia foi muito baixa na coorte.

Os achados indicam que o AU tem uma correlação inversa, significativa, com

a eTFG basal e não está relacionado com o desenvolvimento da DRC em um grupo

específico de trabalhadores brasileiros. Estes resultados não apoiam o conceito de

que o AU seja um previsor independente para o desenvolvimento da DRC na

população estudada. Perguntamo-nos se estudos sobre segmentos menos

favorecidos da população brasileira chegariam a uma conclusão semelhante.

64

7 CONCLUSÃO

- O AU não foi relacionado ao desenvolvimento da DRC em um grupo

específico de trabalhadores brasileiros.

- Na população estudada, apenas a idade e o sexo feminino foram fatores

associados ao desenvolvimento da DRC.

65

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84

9 ANEXOS

ANEXO I - Aprovação da Comissão de Ética em Pesquisa

ANEXO II - Declaração de autorização para a pesquisa

ANEXO III – Termo de compromisso

ANEXO IV – Protocolo de avaliação clínica dos funcionários

85

ANEXO I – Aprovação da Comissão de Ética em Pesquisa

86

87

88

ANEXO II – Declaração de autorização para a pesquisa

89

ANEXO III – Termo de compromisso

TERMO DE COMPROMISSO

Os pesquisadores se comprometem a manter a confidencialidade dos dados

coletados. Garantindo assim o sigilo dos pacientes.

Niterói, 30 de Março de 2015.

Jocemir R. Lugon Luiz Stanislau Nunes Chini

90

ANEXO IV – Protocolo de avaliação clínica dos funcionários

Identificação

Prontuário:

________________________________________________________________

Genero: ( )masc ( )fem Raça: ( )bca ( )pta ( )pda

Escolaridade: ( )1° grau ( )2° grau ( )3° grau

Data de nascimento: ___/____/____

Data do 1º exame:___/____/____

Tabagismo: ( ) sim ( ) não

Hipertensão arterial: ( ) sim ( ) não

Diabetes: ( ) sim ( ) não

Hipertrigliceridemia: ( ) sim ( ) não

Gota: ( ) sim ( ) não

HDL-c baixo: ( ) sim ( ) não

Sedentário: ( ) sim ( ) não

Exame físico

Altura: _______ m Peso: ________ Kg

Pressão arterial:_________ mmHg

Circunferência abdominal: _________cm

Exames laboratoriais

Glicose:________mg/dl

Colesterol total:________ mg/dl

HDL-c: _______mg/dl LDL-c: _______mg/dl

91

Triglicerídeos: _________mg/dl

Ácido úrico: ________mg/dl

Creatinina: _______ mg/dl

Estimativa da filtração glomerular:________ ml/min/1,73m²

Data do 2º exame:____/___/____

Creatinina::________mg/dl