Gerência Geral de Inspeção e Controle deMedicamentos e Produtos – GGIMP

Gerencia General de Inspección y control de Medicamentos y Productos - GGIMP

GUIAS RELACIONADOS ÀGARANTIA DE QUALIDADE

GUIAS RELACIONADAS A LA GARANTÍA DE CALIDAD

Brasília, 31 de outubro de 2006Brasilia, 31 de octubre del 2006

www.anvisa.gov.br

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Diretor Presidente

Dirceu Raposo de Mello

Diretores:Cláudio Maierovitch P. Henriques

Franklin RubinsteinMaria Cecília Martins Brito

Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa

Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos –GGIMPRoberto Wagner Barbirato

Gerência de Inspeção e Certificação de Insumos, Medicamentos e Produtos – GIMEPMarcelo Vogler de Moraes (Substituto)

ElaboradoresCláudia Alves Pereira

Marcelo Vogler de MoraesMárcia Oliveira FernandesNeriton Ribeiro de Souza

Renata Cristina EtoRonaldo Lúcio Ponciano Gomes

Svetlana Costa de Carvalho

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VALIDAÇÃODE

LIMPEZA

VALIDACIÓN DE

LIMPIEZA

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Validação de LimpezaValidación de limpieza

1 - Considerações Iniciais1 – Consideraciones iniciales

É importante estabelecer que não existe um único caminho para executar um processo de validação de limpeza e que o ponto comum a ser buscado é a existência de critérios, parâmetros e metodologias que sejam cientificamente justificáveis e que demonstrem claramente que o procedimento de limpeza produz resultados que estão de acordo com as especificações pré-estabelecidas.Es importante establecer que no existe un único camino para realizar un proceso de validación de limpieza y que el punto común a buscar es la existencia de criterios, parámetros y metodologías que sean científicamente justificables y que demuestren claramente que un procedimiento de limpieza produzca resultados que estén de acuerdo con las especificaciones preestablecidas.

2 - Procedimento de Limpeza.2 – Procedimiento de limpieza

O primeiro passo em um estudo de validação de limpeza é proceder à avaliação do próprio procedimento de limpeza. Não é incomum que as empresas percam muito tempo elaborando metodologias de detecção de resíduos e complexos planos de amostragem sem antes rever o procedimento de limpeza para assegurar que o mesmo é lógico e deve, portanto, ser eficaz.El primer paso en un estudio de validación de limpieza es proceder a evaluar el propio procedimiento de limpieza. No es raro que las empresas pierdan mucho tiempo elaborando metodologías de detección de residuos y planos complejos de muestreo sin antes revisar el procedimiento de limpieza para asegurar que el mismo es lógico y debe por lo tanto ser eficaz.

Abaixo listamos alguns passos que devem ser verificados no procedimento de limpeza adotado:Abajo enlistamos algunos pasos que deben ser verificados en el procedimiento de limpieza adoptado:

I. Existência de procedimentos de limpeza escritos, aprovados e com seus respectivos registros de treinamento anexados. Somente os funcionários treinados podem executar o processo de limpeza.I. Existencia de procedimientos de limpieza escritos, aprobados y con sus respectivos registros de entrenamiento anexados. Solamente los operadores entrenados pueden realizar el proceso de limpieza.

II. O procedimento deve detalhar os pontos críticos do equipamento e a maneira como cada ponto deste deve ser limpo. Códigos de identificação

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devem ser adotados na existencia de vários pontos críticos como registros ou válvulas em longas linhas de envase para minimizar o risco de confusões ou esquecimentos por parte dos operadores que executam a limpeza.II. El procedimiento debe detallar los puntos críticos del equipo y la manera en como cada punto debe limpiarse. Los códigos de identificación deben ser adoptados en la existencia de varios puntos críticos como registros de válvulas en líneas largas de envasado para minimizar el riesgo de confusiones u olvidos por parte de los operadores que realizan la limpieza.

III. No caso de limpeza manual, é ideal que o procedimento detalhe os tempos,quantidade de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente e os métodos empregados na limpeza, ou seja, quantas vezes uma determinada área deve ser esfregada, por quanto tempo e em que sentido. Isso é vital para que seja evitada a ocorrência de subjetivismos entre os operadores.III. En caso de limpieza manual, es ideal que el procedimiento detalle los tiempos, cantidades de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente y los métodos utilizados en la limpieza, o sea, cuantas veces una determinada área debe ser restregada, por cuanto tiempo y en qué sentido. Eso es vital para que se evite la ocurrencia de subjetivismos entre los operadores.

IV. O material utilizado na limpeza deve ser padronizado, o procedimento deve detalhar ou fazer referência à metodologia de preparação do detergente, estabelecendo sua concentração de uso. A concentração de uso do detergente e sua marca são imutáveis após a validação do procedimento de limpeza, qualquer alteração nesses itens deve ser precedida de novo estudo de validação ou justificativa plausível antes que o procedimento seja aplicado na rotina.IV. El material utilizado en la limpieza debe ser estandarizado, el procedimiento debe detallar o hacer referencia a la metodología de preparación del detergente, estableciendo su concentración de uso. La concentración de uso del detergente y su marca deben ser inmutables después de la validación del procedimiento de limpieza, cualquier cambio en estos elementos debe estar precedida de un nuevo estudio de validación o justificación plausible antes de que el procedimiento sea aplicado de rutina.

V. O procedimento deve definir por quanto tempo o equipamento pode permanecer sujo, antes que a limpeza seja executada, pois a efetividade de um procedimento de limpeza é inversamente proporcional ao tempo que o mesmo permanece sujo, sobretudo para produtos tópicos, suspensões, formulações com gelatina, onde a secagem do residuo aumenta consideravelmente sua dificuldade de limpeza. Caso seja definido que o equipamento pode permanecer sujo por 24 horas antes da execução da limpeza, a execução da limpeza no estudo de validação deverá sempre ser conduzida nesse prazo limite para assegurar que o procedimento é eficaz em seu pior caso.V. El procedimiento debe definir por cuanto tiempo el equipo puede permanecer sucio, antes de que sea realizada la limpieza, porque la eficacia de un procedimiento de limpieza es inversamente proporcional al tiempo que el mismo permanece sucio, sobre todo para productos tópicos, suspensiones, formulaciones como gelatinas, donde el secado del residuo aumenta considerablemente la dificultad de limpieza. Si se determina que el equipo

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puede permanecer sucio por 24 horas antes de realizar la limpieza, la realización de la limpieza deberá siempre ser conducida en ese plazo límite para asegurar que el procedimiento es eficaz en su peor caso.

VI. O procedimento deve definir, sobretudo para equipamentos utilizados na manipulação de produtos susceptíveis à contaminação microbiológica, por quanto tempo o equipamento pode permanecer limpo sem que uma nova limpeza tenha que ser executada, o que visa evitar que uma possível proliferação microbiana no interior do recipiente contamine o produto. Jamais um equipamento, após ser limpo, deve permanecer com agua estagnada, seja no seu interior ou no interior de suas válvulas. O estudo de validação debe assegurar que as operações de limpeza e armazenagem não permitam proliferação microbiana.VI. El procedimiento debe definir, sobretodo para equipos utilizados en la manipulación de productos susceptibles a contaminación microbiológica, por cuanto tiempo el equipo puede permanecer limpio sin que una nueva limpieza tenga que ser realizada lo que tiene por objeto evitar que una posible proliferación microbiana en el interior del recipiente contamine el producto. Jamás un equipo, después de limpiarlo, debe permanecer con agua estancada, ya sea en su interior o en el interior de las válvulas. El estudio de validación debe asegurar que las operaciones de limpieza y almacenaje no permitan la proliferación microbiana.

VII. Equipamentos ou materiais dedicados podem ser exigidos em alguns casos: filtros de leitos fluidizados, produtos com alta atividade biológica ou toxicidade. Em casos de campanhas, onde são realizadas limpezas parciais entre diferentes lotes de produção, a validação de limpeza deve definir o tempo máximo de campanha. No estudo, deve ser considerada também a pesquisa das impurezas. Na etiqueta de identificação do status de limpeza deve constar nome, concentração, lote do último produto utilizado no equipamento ou utensílio, prazo de validade da limpeza, nome dos funcionários que executaram e supervisionaram a limpeza. VII Equipos de materiales dedicados pueden ser exigidos en algunos casos: filtros de lecho fluidizado, productos con alta actividad biológica y toxicidad. En casos de campañas, donde se realizan limpiezas parciales entre diferentes lotes de producción, la validación de limpieza debe definir el tiempo máximo de campaña. El estudio se debe considerar la investigación de las impurezas. La etiqueta de identificación del status de limpieza debe contener el nombre, concentración, lote del último producto utilizado en el equipo y utensilio, plazo de validez de a limpieza, nombre de los operadores que realizaron y supervisaron la limpieza.

3 - Protocolo de Validação de Limpeza3 – Protocolo de validación de limpieza

Abaixo está listado o conteúdo chave de um protocolo de validação de limpeza:Abajo está enlistado el contenido clave de un protocolo de validación de limpieza:

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I. Objetivo do processo de validação.I. Objetivo del proceso de validación.

II. Definição das responsabilidades.II. Definición de responsabilidades.

III. Descrição do equipamento a ser usado com identificação do modelo e série, código de identificação e localização do equipamento.III. Descripción del equipo a ser usado como identificación del modelo y serie, código de identificación y localización del equipo.

IV. Procedimentos de limpeza escritos e aprovados, para todos os equipamentos ou partes destes, se necessário (citação ou cópia do procedimento em questão).IV. Procedimientos de limpieza escritos y aprobados para todos los equipos y partes de estos, de ser necesario (cita o copia del procedimiento en cuestión).

V. Definição dos critérios utilizados para a escolha do agente de limpeza.V. Definición de criterios utilizados para la elección del agente de limpieza.

VI. Relação de produtos que são utilizados em cada equipamento objeto do estudo, especificando forma farmacêutica, concentração do(s) princípio(s) ativo(s), tamanho de lote, solubilidade em solventes, toxicidade etc... O ideal é que esses dados estejam tabelados para melhor visualização.VI Relación de productos que son utilizados en cada equipo objeto de estudio, especificando la forma farmacéutica, concentración, principio(s) activo(s), tamaño de lote, solubilidad en solventes, toxicidad, etc. Lo ideal es que esos datos estén tabulados para una mejor visualización.

VII. Definição do intervalo entre o final da produção e o início dos procedimentos de limpeza.VII. Definición del intervalo entre el final de la producción y el inicio de los procedimientos de limpieza.

VIII. Definição do intervalo entre a limpeza do equipamento e utilização.VIII. Definición del intervalo entre la limpieza del equipo y su utilización.

IX. Procedimento detalhado da preparação da solução de detergente.IX. Procedimiento detallado de la preparación de la solución del detergente.

X. Número de ciclos de limpeza avaliados consecutivamente com os respectivos números de lotes dos produtos.X. Número de ciclos de limpieza evaluados consecutivamente con sus respectivos números de lote de los productos.

XI. Quando a empresa optar pela realização de monitoramentos após a validação de limpeza, deverão ser estabelecidos em que casos tal monitoramento poderá vir a ser aplicado.

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XI Cuando la empresa opta por la realización de monitoreos después de la validación de limpieza, deberán ser establecidos en que casos tal monitoreo podrá ser aplicado.

XII. Relatórios de qualificação dos instrumentos/equipamentos utilizadosXII. Relación de la calificación de los instrumentos/equipos utilizados.

XIII. Procedimento de amostragem escolhido, incluindo a justificativa técnica de sua escolha e os procedimentos necessários à sua realização.XIII. Procedimiento de muestreo seleccionado, incluida la justificación técnica de su elección y los procedimientos necesarios para su realización.

XIV. Identificação clara e inequívoca dos pontos de amostragem, incluindo a justificativa técnica de sua escolha.XIV. Identificación clara e inequívoca de los puntos de muestreo, incluyendo la justificación técnica de su elección.

XV. Identificação dos funcionários que serão responsáveis pela limpeza e pela amostragem.XV. Identificación de los operadores que serán los responsables para la limpieza y para el muestreo.

XVI. Estudos de recuperação para a amostragem adotada, quando aplicável. No caso de swab o estudo de recuperação deverá conter a razão técnica da escolha do solvente utilizado no swab, os testes que foram feitos para definição do fator de recuperação (contaminação de placas, número de analistas testados) e o cálculo utilizado para a definição do fator de recuperação. No cálculo final do fator de recuperação, sugere-se levar em consideração o menor resultado de recuperação encontrado e não a média dessas recuperações. XVI. Estudios de recuperación para el muestreo adoptado, cuando aplique.En el caso del hisopo, el estudio de recuperación deberá contener la razón técnica de la elección del solvente utilizado en el hisopo, las pruebas que se hicieron para la definición del factor de recuperación (contaminación de placas, número de analistas probados) y el cálculo utilizado para la definición del factor de recuperación. En el cálculo final del factor de recuperación, se sugiere tomar en consideración el resultado menor de la recuperación encontrada en la media de esas recuperaciones.

Resultados com alta discrepância, para os fatores de recuperação, obtidos por um mesmo analista ou analistas diferentes devem ser investigados com o objetivo de eliminar a causa da dispersão. Fatores de recuperação acima de 75,0% são desejáveis. Os procedimentos e cálculos detalhados para execução de um estudo de recuperação encontram-se no Anexo I.Los resultados con alta discrepancia, para los factores de recuperación, obtenidos por un mismo analista o analistas diferentes deben ser investigados con el objetivo de eliminar la causa de la dispersión. Los factores de recobro por encima del 75% son deseables. Los procedimientos y cálculos detallados para la realización de un estudio de recuperación se encuentran en el anexo I.

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XVII. Metodologia analítica validada para o propósito pretendido.XVII. Metodología analítica validada para el propósito pretendido.

XVIII. O critério de aceitação e sua explicação científica abrangendo resíduos de productos anteriores, detergente, contaminação microbiana e outros que sejam cabíveis.XVIII. El criterio de aceptación y su explicación científica abarcando residuos de productos anteriores, detergente, contaminación microbiana y otros que sean razonables.

XIX. A extensão do estudo aplicado (outros produtos, processos e equipamentos para os quais o procedimento é extensível e pode ser considerado validado).XIX. La extensión del estudio aplicado (otros productos, procesos y equipos para los cuales el procedimiento es extensivo y puede ser considerado validado).

XX. Quando a revalidação deve ser aplicada.XX. Cuando debe ser aplicada la revalidación.

Observações:Observaciones:

Para equipamentos dedicados ou entre campanhas, a adoção somente do critério visualmente limpo é aceitável, mesmo em um estudo de validação de limpeza, desde que haja conjuntamente avaliação e comprovação de que a contaminação microbiológica está sob controle e que não estão sendo geradasimpurezas a partir dos resíduos do produto anterior.Para equipos dedicados o entre campañas, la adopción solamente del criterio de visualmente limpio es aceptable, lo mismo en un estudio de validación de limpieza, ya que hay que evaluar conjuntamente y comprobar de que la contaminación microbiológica está bajo control y que no están siendo generadas impurezas a partir de residuos del producto anterior.

Durante a execução do estudo, caso os resultados determinados para os resíduos entre diferentes limpezas estejam muito dispersos, pode ser necessária uma investigação para assegurar que a execução por parte dos operadores vem ocorrendo de maneira uniforme. Caso o problema seja considerado como proveniente do desempenho dos operadores, um novo programa de treinamento deverá ser executado.Durante la ejecución del estudio, en caso de que los resultados determinados para los residuos entre las diferentes limpiezas estén muy dispersos, puede ser necesaria una investigación para asegurar que la ejecución por parte de los operadores viene ocurriendo de manera uniforme. En caso de que el problema sea considerado como proveniente del desempeño de los operadores, se deberá realizar un nuevo programa de entrenamiento.

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A validação do procedimento de limpeza estende-se somente às áreas onde o produto ou ativo farmacéutico elaborado entra diretamente em contato (superfície interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de embalagem primária e utensílios de pesagem) ou superfícies que eventualmente possam ter contato com o produto (selos, flanges, eixos de mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O procedimento de limpeza das áreas onde o produto ou ativo farmacêutico não entra em contato direto não faz parte do estudo de validação de limpeza.La validación del procedimiento de limpieza se extiende solamente a las áreas donde el producto o activo farmacéutico elaborado entra directamente en contacto (superficie interna de reactores, tanques, envasadoras, equipos de empaquetado primario y utensilios de pesado) y superficies que eventualmente puedan tener contacto con el producto (sellos, bridas, ejes de mezcladores, ventiladores de estufas y elementos de calefacción). El procedimiento de limpieza de las áreas donde el producto o activo farmacéutico no entra en contacto directo no forma parte del estudio de validación de limpieza.

No mínimo três aplicações consecutivas do procedimento de limpeza devem ser executadas demonstrando sucesso para que o procedimento possa ser considerado validado.O critério de “testar até limpo” não é considerado aceitável. Tal conceito envolve limpeza, amostragem e teste, com a repetição dessa seqüência até que um limite de resíduo aceitável é encontrado. Para um sistema ou equipamento com o processo de limpeza validado, essa prática de “testar até limpo” não deve ser utilizada.Por lo menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza se deben realizar demostrando éxito para que el procedimiento pueda considerarse validado. El criterio de “analizar hasta que esté limpio” no se considera aceptable. Tal concepto involucra limpiar, muestrear y analizar, repitiendo esta secuencia hasta que se encuentra un límite aceptable del residuo. Para un sistema o equipo con un proceso de limpieza validado, esa práctica de “analizar hasta que esté limpio” no debe ser utilizada.

A prática de “testar até limpo” não deve substituir a necessidade de validação dos procedimentos de limpeza. La práctica de “analizar hasta que esté limpio” no debe sustituir la necesidad de validar los procedimientos de limpieza.

A própria freqüência de monitoração deve ser omitida ou diminuída após a validação, sendo seu uso justificável somente em situações especiais, como a execução do procedimento de limpeza por operador recém treinado ou sua execução fora das condições estabelecidas no protocolo.La propia frecuencia de monitoreo debe ser omitida o disminuida después de la validación, siendo su uso justificable solamente en situaciones especiales, como la realización del procedimiento de limpieza por un operador recién entrenado o su realización bajo condiciones no establecidas en el protocolo.

Os métodos analíticos devem ser desafiados em combinação com os métodos de amostragem usados para demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfície do equipamento e para demonstrar a que nível os mesmos são recuperados. Essa etapa é necessária antes da avaliação dos

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resultados provenientes das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos fatores de recuperação. Testes negativos podem ser resultantes de técnicas de amostragem incorretas.Los métodos analíticos deben ser desafiados en combinación con los métodos de muestreo usados para demostrar que los contaminantes puede recuperarse de la superficie del equipo y para demostrar a que nivel los mismo son recuperados. Esa etapa es necesaria antes de la evaluación de los resultados provenientes de las muestras pues estos deben ser corregidos por los factores de recuperación. Las pruebas negativas pueden ser resultados de técnicas de muestreo incorrectas.

Devem ser utilizados agentes de limpeza com composição conhecida e definida.Se deben utilizar agentes de limpieza con composición conocida y definida.

4. Amostragem.4. Muestreo.

Abaixo, listamos os dois métodos de amostragem mais comuns, com suas vantagens e desvantagens. O método de extração por placebo ou produto também é posto, no entanto, este é pouco recomendável:Abajo, enlistamos los dos métodos de muestreo más comunes, con sus ventajas y desventajas. El método de extracción por placebo o producto también se establece, sin embargo, este es poco recomendable.

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Método Ventajas DesventajasMuestra directa de la superficie (hisopo)

Residuos secos e insolubles pueden ser retirados. Permite el establecimiento del nivel de contaminación por área, estableciendo el nivel de contaminación por área, estableciendo donde el procedimiento necesita ser mejorado y si realmente los puntos críticos corresponden a las expectativas. Permite la recuperación del contaminante a partir de áreas donde el agua de enjuague tiene contacto deficiente.

El área a ser muestreada debe permitir el libre acceso al operador, y que es impráctico en muchos equipos.El solvente y el material del hisopo no debe ser fuente de contaminación adicional o interferir en la metodología analítica.El porciento de recuperación del activo por parte del hisopo debe ser establecido utilizando un estudio de recobro del activo por parte del hisopo que mimetice exactamente el procedimiento utilizado en la práctica. (Mismo hisopo, placa con el mismo tipo de acero del equipo, definición de área).La posible interferencia del material del hisopo debe ser evaluada durante el estudio de validación de la metodología analítica.

Muestreo indirecto de la superficie (muestras de enjuague)

Permite el muestreo de grandes áreas.Permite el muestreo de áreas de difícil acceso como boquillas de envase, tuberías y pequeñas piezas.

Causa la dilución del contaminante, lo que veces compromete o imposibilita el desempeño de la metodología analítica. El contaminante puede no ser soluble en el solvente utilizado.El contaminante puede estar ocluido o adherido en alguna superficie, de modo que un simple enjuague no es capaz de retirarlo. La metodología analítica utilizada debe ser específica para el contaminante, métodos no específicos como la adopción del criterio farmacopeíco para el agua utilizada en enjuagues no son aceptables.

Extracción por placebo o producto

No existen ventajas, tal metodología no es recomendable.

Diluye mucho el contaminante y aumenta considerablemente el número de posibles interferencias, dificultando el trabajo de la metodología analítica utilizada.La contaminación del placebo o del producto no es uniforme, pudiendo estar concentrada en puntos que pasaron primero por los lugares de mayor concentración.

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Observações:Observaciones:

Recomenda-se que os solventes utilizados para umedecer o swab sejam de grau analítico, de adequada estabilidade e solubilidade para as substâncias ativas a serem amostradas.Se recomienda que los solventes utilizados para humedecer el hisopo sea de grado analítico, de adecuada estabilidad y solubilidad para las sustancias activas que serán muestreadas.

O swab deve ser de tamanho específico e feito de material adequado que não interfira com a metodología analítica.El hisopo debe ser de tamaño específico y hecho de material adecuado que no interfiera con la metodología analítica.

As amostras devem ser manuseadas de acordo com a sua estabilidade antes da execução da sua análise. Por exemplo: protegidas da luz, gaseificadas com nitrogênio, congelar ou analisar imediatamente.Las muestras deben ser manipuladas de acuerdo con su estabilidad antes de la realización de su análisis. Por ejemplo: protegidas de la luz, gasificadas con nitrógeno, congelar o analizar inmediatamente.

5. Determinação dos Limites de Aceitação.5. Determinación de los límites de aceptación.

Várias metodologias têm sido propostas para a determinação dos limites de aceitação. Aquí especificaremos três delas com suas possíveis variações individuais:Varias metodologías han sido propuestas para la determinación de los límites de aceptación. Aquí especificaremos tres de ellas con sus posibles variaciones individuales:

I. Presença de não mais que 0,1%; 1/1000 ou a milésima parte da dose diária mínima do contaminante na dose diária máxima do produto subseqüente.I. Presencia de no más de 0.1%; 1/100 o la milésima parte de la dosis diaria mínima del contaminante en la dosis diaria máxima del producto siguiente.

II. Não mais que 10ppm do contaminante no produto subseqüente.II. No más de 10 ppm del contaminante en el producto siguiente.

III. Nenhuma quantidade de resíduo deve ser visível após a execução do procedimento de limpeza.III. Ninguna cantidad de residuo debe ser visible después de la realización del procedimiento de limpieza.

Recomenda-se a aplicação do mais severo dentre os três critérios, sendo que o criterio VISUALMENTE LIMPO deve ser incluído em todos os procedimentos

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de limpeza executados, exceto naqueles em que a limpeza não pode ser verificada visualmente.Se recomienda aplicar el más severo de los tres criterios, siendo que el criterio VISUALMENTE LIMPIO debe ser incluido en todos los procedimientos de limpieza realizados, excepto en aquellos en que la limpieza no puede ser verificada visualmente.

Tais métodos são aplicáveis aos resíduos de produtos e de detergentes. Não são aplicáveis aos testes microbiológicos.Tales métodos son aplicables a los residuos de productos y detergentes. No son aplicables a las pruebas microbiológicas.

Exemplos de cálculos utilizados para determinação dos limites de aceitação encontram-se no ANEXO II.Ejemplos de cálculos utilizados para la determinación de los límites de aceptación se encuentran en el ANEXO II.

6. Definição do Pior Caso (Worst Case)6. Definición de Peor Caso (Worst Case)

O número de combinações possíveis entre produtos contaminantes e subseqüentes pode assumir proporções tão grandes que inviabilizariam a execução de um estudo abrangendo todas as possibilidades, portanto, a escolha do pior caso para o qual um determinado procedimento deve ser exposto é vital para que o processo de validação se torne praticável.El número de combinaciones posibles entre productos contaminantes y siguientes puede asumir proporciones tan grandes que harían inviable la realización de un estudio abarcando todas las posibilidades, por lo tanto, la selección del peor caso para lo cual un determinado procedimiento debe ser expuesto es vital para que el proceso de validación se vuelva práctico.

O pior caso é uma situação, às vezes hipotética, onde se estabelece a pior situação que poderia acontecer em uma linha de produção no que se refere à criticidade da limpeza. O pior caso é formado pelo contaminante (produto manipulado previamente na respectiva linha de produção e que poderia vir a contaminar o subseqüente) e subseqüente (produto que ao ser contaminado levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questão).El peor caso es una situación a veces hipotética, donde se establece la peor situación que pudiera suceder en una línea de producción con respecto a la criticidad de la limpieza. El peor caso está formado por el contaminante (producto manipulado previamente en la respectiva línea de producción y que pudiera contaminar al siguiente) y el siguiente (producto que al ser contaminado llevaría al paciente una mayor dosis del contaminante en cuestión).

O melhor candidato a contaminante é aquele que apresenta a melhor combinação das seguintes propriedades:El mejor candidato a contaminante es aquel que presenta la mejor conbinación de las siguientes propiedades:

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Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza.Menor solubilidad en el solvente utilizado en el procedimiento de limpieza.

Mais Difícil de ser Removido Segundo a Experiência dos Operadores.Más difícil de ser removido de acuerdo a la experiencia de los operadores.

Maior Toxicidade.Mayor toxicidad.

Menor Dose Terapêutica.Menor dosis terapéutica.

A principal característica a ser observada no contaminante é a solubilidade: a escolha do menos solúvel basta como critério. Os outros critérios também podem ser avaliados, mas dentro de um sistema de pontuação onde a solubilidade tem a ponderação maior dentre todos os outros critérios.La principal característica a ser observada en el contaminante es la solubilidad: la selección del menos soluble basta como criterio. Los otros criterios también pueden ser evaluados, más dentro de un sistema de puntuación donde la solubilidad tiene una ponderación mayor dentro de todos los otros criterios.

O candidato a melhor produto subseqüente é aquele que apresentar o menor valor para a razão:El candidato a mejor producto producto siguiente es aquel que presenta el menor valor para la razón:

Menor Tamanho de LoteMenor tamaño de lote

Maior Dose TerapêuticaMenor dosis terapéutica

A adoção de planilhas eletrônicas facilita a determinação do pior caso.La adopción de plantillas electrónicas facilita la determinación del peor caso.

A empresa também pode adotar a escolha de um pior caso imaginário, não levando em conta um subseqüente real e sim um imaginário que agregue as piores qualidades possíveis, ou seja, tal subseqüente imaginário terá o menor tamanho de lote e a maior dose terapêutica, fato que nem sempre está associado em um mesmo produto. Tal critério, embora pareça demasiadamente cuidadoso, serve para construir um estudo de validação de limpeza robusto, que no futuro suporte a inclusão de novos produtos ou tamanhos de lote na rota de fabricação, sem que haja a necessidade da realização de nova validação.La empresa también puede adoptar la selección de un peor caso imaginario, no tomando en cuenta un producto siguiente real y si un imaginario que agregue las peores cualidades posibles, o sea, tal producto siguiente imaginario tendrá

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un tamaño de lote menor y una mayor dosis terapéutica, un hecho que no siempre está asociado en un mismo producto. Tal criterio, aunque parece demasiado prudente, sirve para construir un estudio de validación de limpieza robusto, que en el futuro soporte la inclusión de nuevos productos o tamaños de lote en la ruta de fabricación, sin que haya la necesidad de realizar de nuevo la validación.

7. Metodologia Analítica Empregada7. Metodología analítica Empleada

A metodologia analítica utilizada deve prover uma medida que seja correlacionável a uma concentração do contaminante. Não são aceitáveis métodos que fazem, por exemplo, a simples análise da água de rinsagem atestando que a mesma atende os criterios farmacopéicos equivalentes ao seu grau de pureza: tais métodos não são específicos para o resíduo pesquisado.La metodología analítica utilizada debe proveer una medida que sea correlacionada a una concentración del contaminante. No son aceptables métodos que hacen, por ejemplo, un simple análisis de agua de enjuague que indique que la misma cumple los criterios farmacopéicos equivalente a su grado de pureza: tales métodos no son específicos para el residuo analizado.

Deve existir um trabalho de validação para a metodologia empregada na validação de limpeza.Debe existir un trabajo de validación para la metodología empleada en la validación de limpieza.

Os métodos analíticos utilizados devem ser desafiados em combinação com os métodos de amostragem utilizados, para demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados a partir da superfície do equipamento com certa consistência. Isso é necessário antes que qualquer conclusão seja feita a respeito dos resultados encontrados. Resultados negativos pode ser uma conseqüência de uma pobre metodologia de amostragem.Los métodos analíticos utilizados deben ser desafiados en combinación con los métodos de muestreo utilizados, para demostrar que los contaminantes pueden ser recuperados a partir de la superficie del equipo, con cierta consistencia. Esto es necesario antes que cualquier conclusión se haga con respecto a los resultados encontrados. Los resultados negativos pueden ser una consecuencia de una pobre metodología de muestreo.

Observações relativas ao uso do TOC:Observaciones relativas al uso del TOC:

O uso do equipamento de TOC para a determinação de resíduos em validação de limpeza tem crescido. Seu uso é possível, no entanto, a metodologia criada deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos parâmetros, e o limite de aceitação estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de TOC, não sendo aceitáveis, portanto, valores empíricos como 500 ppb, pois

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tais valores não podem por si só establecer uma correlação com a concentração do contaminante. El uso del equipo de TOC para la determinación de residuos en validación de limpieza ha aumentado. Su uso es posible, sin embargo, la metodología desarrollada debe ser validada como cualquier otra, con los mismos parámetros y el límite de aceptación establecido debe ser correlacionado a un valor determinado de TOC, no siendo aceptables, por lo tanto, valores empíricos como 500 ppb, pues tales valores no pueden por si sólo establecer una correlación con la concentración del contaminante.

Além disso, para análises em equipamentos de TOC é necessário que os compostos sejam solúveis em água.También, para análisis en equipos de TOC, es necesario que los compuestos sean solubles en agua.

Compostos solúveis em água são raros em validação de limpeza, pois o critério de escolha para o pior caso geralmente é a insolubilidade em água, portanto, esse equipamento geralmente é mais utilizado para residuos de detergentes, que são plenamente solúveis em água.Los compuestos solubles en agua son raros en validación de limpieza, como el criterio de selección para el peor caso generalmente es la solubilidad en agua, por lo tanto, ese equipo generalmente es más utilizado para residuos de detergentes que son plenamente solubles en agua.

Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos analíticos, representados pela água utilizada no processo de limpeza mais os instrumentos utilizados na amostragem.Los resultados obtenidos por las lecturas de TOC deben ser corregidos por blancos analíticos, representados por el agua utilizada en el proceso de limpieza más los instrumentos utilizados en el muestreo.

Observações relativas ao uso de HPLC:Observaciones relativas al uso de HPLC:

Deve ser dada atenção especial à validação dos limites de detecção e quantificação. Validação de limpeza geralmente significa baixos limites de aceitação, o que às vezes dificulta o desempenho do método. Os métodos cromatográficos têm uma grande vantagem em relação ao TOC, pois são específicos, ou seja, o resultado encontrado é gerado pelo contaminante pesquisado. Já no TOC, o resultado encontrado pode sofrer interferência de qualquer composto orgânico que venha a contaminar a amostra. O limite de aceitação adotado para o contaminante deve estar dentro do limite de quantificação da metodologia empregada e tal limite de quantificação deve ter sido testado quanto à sua precisão e exatidão.Debe prestarse atención especial en la validación a los límites de detección y cuantificación. La validación de limpieza generalmente significa límites bajos de aceptación, lo que a veces dificulta el desempeño del método. Los métodos cromatográficos tienen una gran ventaja en relación a los métodos TOC, pues son específicos, o sea, el resultado encontrado y generado por el contaminante

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buscado. En el TOC, el resultado encontrado puede sufrir interferencia de cualquier compuesto orgánico que venga a contaminar la muestra. El límite aceptación adoptado para el contaminante debe estar dentro del límite de cuantificación de la metodología empleada y tal límite de cuantificación debe haber sido probado en cuanto a su precisión y exactitud.

Observações relativas ao uso da Espectrofotometria no Ultravioleta-Visível:Observaciones relativas al uso de Espectrofotometría Ultravioleta-visible:

Deve ser dada atenção especial à validação dos limites de detecção e quantificação. Essa instrumentação tem sido muito utilizada para análise de resíduos de detergentes, empregando às vezes métodos colorimétricos para tal finalidade. Deve-se avaliar a especificidade do comprimento de onda escolhido para a detecção da substância alvo, atestando que o mesmo não sofre interferência de outros resíduos ou do material utilizado na amostragem (solvente, swab, etc...), sendo que tal verificação faz parte do estudo de validação da metodologia.Se debe prestar atención especial en la validación los límites de detección y cuantificación. Esa instrumentación ha sido muy usada para análisis de detergentes, empleando a veces métodos colorimétricos para tal finalidad. Se debe evaluar la longitud de onda seleccionada para la detección de la sustancia seleccionada, probando que la misma no sufre interferencia de otros residuos o del material utilizado en el muestreo (solvente, hisopo, etc.) siendo que tal verificación forme parte del estudio de validación de la metodología.

Observações relativas ao uso de outros métodos:Observaciones relativas al uso de otros métodos:

Métodos não específicos, tais como condutividade, podem ser empregados para resíduos de detergentes e outros compostos iônicos, desde que corretamente validados para esse fim.Métodos no específicos tales como conductividad, pueden ser empleados para residuos detergentes y otros compuestos iónicos si están debidamente validados para ese fin.

8. Controle de Mudança8. Control de cambios

Pontos da validação de limpeza sujeitos ao controle por parte do procedimento de controle de mudanças:Puntos de validación de limpieza sujetos a control por parte del procedimiento de control de cambios:

I. Procedimentos de limpeza;I. Procedimientos de limpieza;

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II. Métodos analíticos;II. Métodos analíticos;

III. Equipamentos;III. Equipos;

IV. Detergentes;IV. Detergentes;

V. Formulações dos produtos;V. fórmula de los productos;

VI. Processos de fabricação;VI. Proceso de fabricación;

9. Relatório de Validação9. Informe de validación.

O Relatório de validação deve incluir entre outros:El informe de validación debe incluir entre otras cosas:

I. Resultados dos testes ordenados pelo protocolo. Os dados brutos devem estar acessíveis.I. El resultado de las pruebas ordenadas por el protocolo. Los datos crudos deben ser accesibles.

II. Comparação/avaliação dos resultados contra os critérios de aceitação pré-definidos.II. Comparación /evaluación de los resultados contra los criterios de aceptación predefinidos.

III. Descrição e avaliação dos desvios em relação ao planejado.III. Descripción y evaluación de los desvíos en relación a lo planeado.

IV. Conclusões e recomendações, particularmente em relação ao monitoramento necessário ou atividades de validação posteriores, se necessário.IV. Conclusiones y recomendaciones. Particularmente en relación al monitoreo necesario o actividades de validación posteriores, si es necesario

V. Aprovação formal do respectivo método.V. Aprobación formal del método respectivo.

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Anexo IAnexo IDeterminação dos Fatores de Recuperação para Amostragens Diretas (Swab) e Indiretas (Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperação.Determinación de los factores de recobro para muestreo directo (hisopo) e indirecto (muestras de enjuague) por medio de estudios de recobro.

Introdução.Introducción.

O método analítico deve ser desafiado em combinação com o método de amostragem utilizado, a fim de demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superficie do equipamento e demonstrar o “nível” de recuperação e sua “consistência”. Por “nível” entende-se a porcentagem do resíduo que pode ser recuperada no meio em que está aderido, e por “consistência”, a dispersão dos valores encontrados para amostragens repetidas feitas sob a mesma condição. El método analítico debe ser desafiado en combinación con el método de muestreo utilizado, a fin de demostrar que los contaminantes pueden ser recuperados de la superficie del equipo y demostrar el “nivel” de recobro y su “consistencia”. Por “nivel” se entiende un porcentaje del residuo que puede ser recuperado del medio en el que está adherido, y por “consistencia”, la dispersión de los valores encontrados para muestreos repetidos hechos sobtre una misma condición.

Esse procedimento antecede qualquer discussão a respeito dos resultados encontrados no estudo de validação de limpeza.Ese procedimiento antecede cualquier discusión con respecto a los resultados encontrados en el estudio de validación de limpieza.

Procedimento para Amostragem Direta (Swab).Procedimiento para muestreo directo (hisopo).

Os itens abaixo são pré-requisitos para que o estudo de recuperação possa ser executado:Los siguientes son pre-requisitos para que el estudio de recuperación se pueda realizar:

Limite Máximo de Contaminante por Área da Rota de Síntese (Passo B do anexo II).Límite máximo de contaminante por área de la ruta de síntesis (paso B del anexo II).

Limite de Aceitação na Amostra Analisada (Passo C do anexo II).Límite de Aceptación de la muestra analizada (Paso C del anexo II).

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Metodologia Analítica validada, capaz de analisar o item 2.Metodología analítica validada, capaz de analizar el ítem 2.

Swabs de mesmo tipo e material que serão utilizados.Hisopos del mismo tipo y material que serán utilizados

Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com área igual à que será amostrada pelo Swab, geralmente são utilizadas placas de 25cm2. Por mesmo material entende-se, por exemplo, mesmo tipo de aço e grau de polimento.Placas del mismo material de los puntos de muestreo electos, con área igual a la que será muestreada por el hisopo, generalmente se utilizan placas de 25 cm². Por mismo material se entiende, por ejemplo, mismo tipo de acero y grado de pulido.

Exemplo de caráter orientativo:Ejemplo de carácter orientativo:

0,7μg/ cm2.3,5μg/ mL.OKOKPlacas de Aço Inox 316L com 25cm2

0,7μg/ cm2.3,5μg/ mL.OKOKPlacas de acero Inox 316L com 25cm2

O procedimento consiste em preparar uma solução do contaminante em um solvente de elevada pureza, sendo desejável também que este seja acentuadamente volátil. A concentração dessa solução deve ser tal, que permita a adição de 17,5μg* do contaminante na placa Se usarmos uma solução de baixa concentração, o volume a ser inoculado na placa para se obter 17,5μg será muito grande, dificultando a secagem e facilitando perdas. No entanto, soluções muito concentradas inocularam pequenas quantidades na placa para se chegar aos 17,5μg, o que pode causar a concentração da contaminação em certos pontos da mesma, prejudicando a homogeneidade. Um meio termo deve ser escolhido e utilizado. No exemplo acima, utilizaremos uma solução com uma concentração de 17,5μg/ mL, que utiliza como solvente o isopropanol, de modo que 1mL dessa solução fornecerá 17,5μg à placa.El procedimiento consiste en preparar una solución del contaminante en un solvente de elevada pureza, siendo deseable también que sea muy volátil. La concentración de esa solución debe ser tal, que permita la adición de 17.5 µg* del contaminante en la placa. Si usamos una solución de baja concentración, el volumen a ser depositado en la placa para obtener 17.5 µg será mucho más

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grande, dificultando el secado y facilitando pérdidas. Sin embargo, soluciones muy concentradas depositarán pequeñas cantidades en la placa para llegar a los 17.5 µg, lo que puede causar una concentración de la contaminación en ciertos puntos de la misma, perjudicando la homogeneidad. Se debe elegir un término medio. En el ejemplo anterior, utilizaremos una solución con una concentración de 17.5 µg/mL, utiliza como solvente isopropanol, de modo que 1 mL de esa solución depositará 17.5 µg en la placa.

Posteriormente, um número “x” de placas, geralmente 5, 6 ou 10, deve ser contaminado com 1mL da solução. Tais placas devem ser secas.Posteriormente, un número “x” de placas, generalmente 5, 6 o 10, deben contaminarse con 1 mL de la solución. Tales placas deben secarse.

Após a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os passos abaixo:Después de secarse, cada una de ellas debe ser muestreada de acuerdo a los siguientes pasos:

Pré-tratar o swab no volume do solvente de extração** determinado (5mL) contido em um tubo de ensaio;Pre-tratar un hisopo con un columen de solvente de extracción determinado (5 mL) contenido en un tubo de ensayo;

Pressionar o swab contra a parede do tubo para retirar o excesso;Presionar el hsipo contra las paredes del tubo para retirar el exceso;

Passar o swab na superfície da placa contaminada, uniformemente com um dos lados na direção horizontal e com o outro lado na direção vertical para cobrir toda a área;Pasar el hisopo en la superficie de la placa contaminada, uniformemente con un lado en dirección horizontal y con el otro lado en dirección vertical para cubrir toda el área;

Cortar o cabo do swab e colocá-lo na solução de extração contida no tubo;Cortar el cabo del hisopo y colocarlo en la solución de extracción contenida en el tubo;

Extrair o contaminante do swab, introduzindo o tubo no ultra-som.Extraer el contaminante del hisopo introduciendo el tubo en un baño ultrasónico.

As soluções formadas após a extração devem ser analisadas*** contra um padrão. A resposta de cada amostra, dividida pela resposta do padrão e multiplicada por 100 fornecerá o fator de recuperação de cada uma. É desejável que tais valores estejam acima de 75%****, e que a dispersão entre eles não seja acentuadamente elevada.Las soluciones formadas después de la extracción deben ser analizadas*** contra un estándar. La respuesta de cada muestra dividida por la respuesta del estándar y multiplicada por 100 proporcionará el factor de recobro de cada una.

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Es deseable que tales valores estén por encima de 75%****, y que la dispersión entre ellas no sea acentuadamente elevada.

O procedimento deve ser repetido com as diferentes pessoas que o executarão na prática para evidenciar possíveis falhas ou individualidades.El procedimiento debe ser repetido con las diferentes personas lo realizarán en la práctica para evidenciar posibles fallas individuales

Caso os resultados não sejam satisfatórios, a técnica de uso do swab deve ser revista, assim como o tipo de solvente utilizado na extração. A causa da não conformidade deve ser investigada, valores dispersos geralmente são oriundos do uso inadequado do swab e resultados baixos para a recuperação geralmente são devidos a solventes com baixo poder de extração.En caso de que los resultados no sean satisfactorios, la técnica de uso de hisopo debe revisarse, así como el tipo de solvente utilizado en la extracción. La causa de la no conformidad debe investigarse, los valores dispersos generalmente son debido al uso inadecuado del hisopo y los resultados bajos para un recobro generalmente son debido a solventes con bajo poder de extracción.

Sugere-se que todos os resultados encontrados para as amostras no estudo de validação de limpeza sejam corrigidos pelo menor valor encontrado para o fator de recuperação antes de serem analisados.Se sugiere que todos los resultados encontrados para las muestras en el estudio de validación de limpieza sean corregidos por el valor menor encontrado para el factor de recobro antes de ser analizados.

*17,5μg = Corresponde à quantidade de contaminante permitida em 25cm2 de área (1 placa), obtido pelo produto do Passo B (0,7μg/ cm2) pela área da placa (25cm2).*17.5 µg = Corresponde a una cantidad de contaminante permitida en 25 cm² del área (1 placa), obtenido por el producto del paso B (0.7 µg/cm²) por el área de la placa (25 cm²).

**Como solução de extração, deve ser utilizado um solvente que, reconhecidamente, seja capaz de solubilizar o contaminate.** Como solución de extracción, se debe utilizar un solvente que, reconocidamente, sea capaz de solubilizar el contaminante.

***Caso as amostras sejam analisadas por HPLC, a etapa de filtração das mesmas, dependendo do tipo de filtro utilizado, pode prejudicar o fator de recuperação.*** En caso de que las muestras sean analizadas por HPLC, la etapa de filtración de las mismas, dependiendo del tipo de filtro utilizado, puede perjudicar el factor de recuperación.

****Pode ser necessário empregar mais que um swab para obter valores de recuperação satisfatórios.****Puede ser necesario emplear más de un hisopo para obtener valores de recobro satisfactorios.

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Procedimento p/ Amostragem Indireta (Amostras de Rinsagem).Procedimiento para muestreo indirecto (muestras de enjuague).

O procedimento segue a mesma linha até a etapa de amostragem da placa contaminada.El procedimiento sigue la misma línea que en la etapa de muestreo de placa contaminada.

Neste caso, há duas maneiras indicadas:En este caso, hay dos maneras indicadas.

Um método envolve o posicionamento vertical da placa contaminada no interior de um béquer, em seguida um volume definido da solução de extração é lançada sobre a placa com o auxílio de uma pipeta, a placa é então retirada e a solução contida no béquer é analisada pelo método.Un método involucra el posicionamiento vertical de la placa contaminada en el interior de un vaso, enseguida un volumen definido de solución de extracción se aplica sobre la placa con auxilio de una pipeta , la placa es retirada y la solución contenida en el vaso analizada mediante el método.

O segundo procedimento requer o posicionamento da placa em uma apropriada quantidade de solvente de extração contido no interior de um béquer e agitação cuidadosa do conjunto por cerca de 30 segundos. A placa e a solução de extração são separados a fim de interromper o processo de extração e em seguida a última é analisada.El segundo procedimiento requiere la colocación de la placa en una cantidad adecuada de solvente de extracción contenido en el interior de un vaso y agitar cuidadosamente todo el conjunto por cerca de 30 segundos. La placa y la solución de extracción son separadas a fin de interrumpir el proceso de extracción y enseguida esta última es analizada.

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Anexo IIDeterminação dos Limites de Aceitação.

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Anexo IIDeterminación de los límites de aceptación

Criterio 1. 0.1% de la dosis límite

Paso A: Determinación del límite de aceptación en el producto siguiente:

A=

0.001 x MTDcont X MBS subs x 1000MaxTDsubs

Paso B: Determinación del límite de aceptación por área.

B =A

SRSA

Paso C: Determinación del límite de aceptación en la muestra analizada

C =B X ÁREA

VOLUMEN

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Límite máximo del contaminante en el siguiente producto, en µg

Factor de seguridad: 0.001, milésima parte, 0.1%. Observación: En algunos casos pueden usarse factores diferentes. Ejemplo: Productos tópicos (0.01 o 1%); parenterales o de elevada actividad 0.0001 o 0.01%)

Mínima dosis diaria del contaminante en mg.

Tamaño mínimo del lote del siguiente producto en g o mL

Factor de conversión: mg para µg

Máxima dosis diaria del siguiente producto en las mismas unidades del MBS

Límite de aceptación del contaminante por mL de la solución a ser analizada. En µg/mL

Área compartida por los productos, en cm²

Toda el área compartida en caso del agua de enjuague o el área muestreada en caso de hisopo, en cm²

Límite de aceptación del contaminante por mL de la solución a ser analizada. En µg/mL

Volumen utilizado en el enjuague o volumen utilizado en el recobro del hisopo, en mL.

Consideraciones:

El área utilizada en los cálculos no puede ser el área de un único equipo, pues, en ese caso, no estaríamos llevando en cuenta la contaminación que el producto puede sufrir a lo largo de toda la línea de producción. Debe ser utilizada el área compartida por esos productos en su ruta de fabricación. Los términos y las unidades pueden variar. En cuanto a las unidades, solamente aquellas que son idénticas pueden ser cortadas. En posición de los términos y la elaboración de fórmulas puede variar, por ejemplo, el término MBSsubs

frecuentemente aparece solamente como paso B. Tal orden no influencia el resultado final.

En el caso de MTDcont la dosis terapéutica mínima del contaminante no sea conocida, como en el caso de los detergentes, podrá utilizarse el NOEL (nivel de efecto no observado) siendo el mismo calculado por la siguiente fórmula:

NOEL=

LD50 x 702000

En caso de que se utilice en NOEL, se sustituye el término “0.00 x MTDcont” en el cálculo del paso A.

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NOEL expresado en mg

LD50 expresado en mg/kg

Constante empírica

Criterio 2 10 ppm

En este caso, el límite de aceptación del contaminante en el producto siguiente es 10 ppm, o sea, se acepta que el producto a ser removido esté presente en la forma farmacéutica del próximo producto en una concentración de 10 ppm.

En los cálculos, solamente el Paso A se modifica, quedando como sigue:

A = 10 xMBSsubs

Los pasos B y C se calculan de la misma manera. La adopción del límite de 10 ppm se justifica solamente como límite superior, o sea, en caso en que los otros límites basados en la toxicidad o en la dosis terapéutica se presenten más altos, por lo mismo que los límites altos sean justificables, su adopción escapa a la lógica de las BPF.

En otros casos no debe adoptarse, pues no es científicamente justificable, si aún así se aplica, la empresa deberá presentar bibliografía que compruebe que ese nivel de contaminante especifico no acarrea riesgos a la salud.

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En ppm, (µg)/mL o µg/g)

En g o mL

Caso 3 Visualmente limpio

Es un criterio básico y mínimo que debe estar presente como criterio de aceptación en todo protocolo para la validación de limpieza.

Para la adopción única del criterio “visualmente limpio”, la empresa deberá primeramente definir el límite de aceptación del contaminante en el producto siguiente (A) y enseguida el límite de aceptación del contaminante por unidad de área de la ruta de fabricación (B).

Posteriormente, placas del mismo material de construcción de las diversas partes de la ruta de fabricación deberán contaminarse con valores próximos a B (idealmente, 5 puntos, 1 central y dos distribuidos en los extremos) y deberá ser probado que, en las mismas condiciones de iluminación y perspectiva de visión, el operador es capaz de detectar que las placas contaminadas se encuentran sucias, asegurando, por lo tanto, que cuando se declare que un equipo se encuentra visualmente limpio, la cantidad de contaminante presente en la superficie es menor que B establecido. Las placas sin el contaminante (blancos) deberán ser incluidas en este estudio para evaluar la incidencia de falsos positivos por el operador. Para que tal proceso sea validado, el operador debe siempre diferenciar las placas contaminadas de las no contaminadas.

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