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0h

ctas Urol Esp. 2014;38(3):150---155

Actas Urológicas Españolas

www.elsevier.es/actasuro

RTÍCULO ORIGINAL

alor diagnóstico y predictivo del estudio en orina del gen PCA3ara el manejo clínico de pacientes con antígeno prostáticospecífico alterado

. Rodóna,∗, I. Tríasa,b, M. Verdúa,b, R. Romána, A. Domínguezc, M. Calvod,.M. Banusc, A.M. Ballestae, M.L. Maestrof y X. Puiga,b,g

BIOPAT, Biopatologia Molecular, S.L., Grup Assistència, Barcelona, EspanaHistopat Laboratoris, S.L., Barcelona, EspanaICUN, Institut Català d’Urologia i Nefrologia, Barcelona, EspanaDepartamento de Estadística, Facultad de Biología, Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanaAnaliza. S. Análisis Clínicos, Hospital Moncloa, Madrid, EspanaUnidad de Genómica y Reproducción Asistida, Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid, EspanaHospital de Barcelona, SCIAS, Grup Assistència, Barcelona, Espana

ecibido el 25 de abril de 2013; aceptado el 17 de julio de 2013isponible en Internet el 5 de octubre de 2013

PALABRAS CLAVEPCA3;Antígeno prostáticoespecífico;Cribado;Cáncer de próstata;Gleason;Agresividad tumoral

ResumenObjetivo: Analizar el impacto de la introducción del estudio del gen PCA3 en orina posma-saje prostático, en el manejo clínico de pacientes con PSA alterado, valorando su capacidaddiagnóstica y predictiva de agresividad tumoral.Métodos: Estudio observacional, prospectivo y multicéntrico de pacientes con sospecha de ade-nocarcinoma de próstata (AP) candidatos a biopsia. Presentamos una serie de 670 muestrasconsecutivas de orina posmasaje prostático recogidas durante 3 anos en las que se determinóel «score de PCA3» (s-PCA3). Se indicó biopsia únicamente en los casos con s-PCA3 positivo.Resultados: El s-PCA3 fue positivo en el 43,7% de las muestras. En las 124 biopsias realizadas,la incidencia de AP o proliferación microacinar atípica fue del 54%, llegando al 68,6% en s-PCA3 ≥ 100. Demostramos relación estadísticamente significativa entre el s-PCA3 y el gradotumoral. En los casos con s-PCA3 positivo pero inferior a 50, solo el 23% de AP fueron de altogrado (Gleason ≥ 7); en cambio, en los casos con s-PCA3 superior a 50 lo fueron el 76,7%. Larelación entre el s-PCA3 y el porcentaje de cilindros afectados en la biopsia fue significativa.Ambas relaciones se confirmaron al aplicar el modelo log-lineal.Conclusiones: La incorporación del PCA3 permite prescindir de la biopsia en un 54% de los

pacientes. La positividad del s-PCA3 aumenta la probabilidad de biopsia positiva, especialmenteen s-PCA3 superior a 100 (68,6%). El s-PCA3 es también un indicador de agresividad tumoral yaporta información esencial en la toma de decisiones terapéuticas.© 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: nrodon@biopat.es (N. Rodón).

210-4806/$ – see front matter © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2013.07.009

Valor diagnóstico y predictivo del gen PCA3 en pacientes con PSA alterado 151

KEYWORDSPCA3;Prostatic specificantigen;Screening;Prostate cancer;Gleason;Tumor aggressiveness

Diagnostic and Predictive Value of Urine PCA3 Gene Expression for the ClinicalManagement of Patients with Altered Prostatic Specific Antigen

AbstractObjective: Analyze the impact of the introduction of the study of PCA3 gene in post-prostaticmassage urine in the clinical management of patients with PSA altered, evaluating its diagnosticability and predictive value of tumor aggressiveness.Methods: Observational, prospective, multicenter study of patients with suspected prostatecancer (PC) candidates for biopsy. We present a series of 670 consecutive samples of urinecollected post-prostatic massage for three years in which we determined the «PCA3 score»(s-PCA3). Biopsy was only indicated in cases with s-positive PCA3.Results: The s-PCA3 was positive in 43.7% of samples. In the 124 biopsies performed, the inci-dence of PC or atypical small acinar proliferation was 54%, reaching 68,6% in s-PCA3 ≥ 100.Statistically significant relationship between the s-PCA3 and tumor grade was demonstrated. Incases with s-PCA3 between 35 and 50 only 23% of PC were high grade (Gleason ≥ 7), comparedto 76.7% in cases with s-PCA3 over 50. There was a statistically significant correlation bet-ween s-PCA3 and cylinders affected. Both relationships were confirmed by applying a log-linearmodel.Conclusions: The incorporation of PCA3 can avoid the need for biopsies in 54% of patients.s-PCA3 positivity increases the likelihood of a positive biopsy, especially in higher s-PCA3 100(68.6%). s-PCA3 is also an indicator of tumor aggressiveness and provides essential informationin making treatment decisions.© 2013 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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argeseldDadpP

vídmtmsEttvAsociación Europea de Urología en sus guías de 2010 con-

Introducción

La generalización del análisis del antígeno prostático espe-cífico (PSA) en suero para la detección precoz del adenocar-cinoma de próstata (AP) ha generado un notable aumentoen el número de biopsias prostáticas, no obstante la bajaespecificidad del PSA genera un volumen importante de indi-caciones de biopsia en pacientes con patologías benignas.Alrededor del 75% de las biopsias resultan negativas1. Enel grupo de pacientes con valores de PSA alterados perono superiores a 10 ng/ml, lo que se conoce como la «zonagris» del diagnóstico2, se mezclan pacientes con hiperplasiabenigna prostática (HBP), prostatitis y AP. En los 2 primeroscasos, la biopsia será negativa y lo será repetidamente silas cifras de PSA persisten. En el tercer caso, los pacientesson diagnosticados de AP pero, en muchos casos, se tratade carcinomas de dudosa significación clínica y en pacientesde edad avanzada3. En este contexto, el tratamiento qui-rúrgico radical no necesariamente modifica la esperanza devida del paciente4. En revisiones de series de autopsias sereporta el hallazgo incidental de AP oculto en el 30% de lospacientes de 50 a 70 anos y en el 70% a partir de los 70 anos5.Estas neoplasias no producen sintomatología ni comprome-ten la vida del paciente, pero son capaces de elevar el PSAsérico y desencadenar el protocolo clínico de biopsia y tra-tamiento quirúrgico. Actualmente existe consenso sobre laproblemática que genera el cribado del AP con PSA y se con-sideran más relevantes los inconvenientes que genera quelos beneficios en términos de reducción de la mortalidad1,6.La agencia norteamericana de medicina preventiva (U.S.Preventive Services Task Force) ha publicado recientemente

una recomendación de grado D en la que desaconseja elcribado de AP con PSA7, y ha suscitado reflexiones y dis-cusiones en múltiples artículos posteriores, que reflejan la

tes

ecesidad de replantear los protocolos actuales de cribado,iagnóstico y tratamiento del AP y profundizar en la bús-ueda de nuevos biomarcadores específicos y predictivos deP8,9.

El gen PCA3, ampliamente estudiado en los últimosnos, es probablemente uno de los primeros biomarcado-es que se encuentra ya en fase de aplicación clínica. Esteen, localizado en el cromosoma 9q21-22, se transcribexclusivamente en tejido prostático y se sobreexpresa inten-amente en tejido prostático maligno en comparación conl benigno o normal adyacente10. A diferencia del PSA,a sobreexpresión de PCA3 es específica de AP e indepen-iente del volumen prostático y de la presencia de HBP11.esde el ano 2006 se comercializa un kit diagnóstico deplicación clínica para la detección de los niveles de ARNmel gen PCA3 en muestras de orina recogidas tras masajerostático, con el que se obtiene un score de PCA3 (s-CA3)12.

Un metaanálisis publicado en 2010 atribuye al PCA3 unalor predictivo negativo del 87,8-98%, reconociendo unosndices de validez diagnóstica aceptables para su uso en eliagnóstico de AP13. El test, por otra parte, es de fácil imple-entación tanto en el protocolo clínico como en el labora-

orio. Desde los primeros estudios efectuados se puso deanifiesto una relación directamente proporcional entre el

-PCA3 y el porcentaje de biopsias positivas posteriores11,14.n alguno de los estudios más recientes se ha identificadoambién relación entre el s-PCA3 y diferentes determinan-es de agresividad tumoral como el grado de Gleason, elolumen de tumor y la invasión extracapsular11,15,16. La

empla el uso de biomarcadores complementarios al PSA,ntre los que destaca el PCA3 por su mayor especificidad yensibilidad17.

1

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E5vcvsfvPcon la edad, la tasa de PSA sérico, la presencia de prostatitisni el volumen prostático. Del total de muestras analizadas,365 tuvieron un s-PCA3 negativo, correspondientes a 328pacientes. En estos casos, que suponen un 54,5% de las

Tabla 1 Indicaciones para el estudio de PCA3

Indicación Número de muestras (%)

Biopsia previa negativa 337 (50,3)PSA elevado ≤ 10 ng/ml 270 (40,3)Factores de riesgo para biopsia 27 (4,0)

52

En el presente trabajo se analiza el impacto de la intro-ucción del PCA3 en el manejo clínico de pacientes con PSAlterado, con especial atención en la reducción de la indi-ación de biopsias prostáticas y en su presunta capacidadredictiva de agresividad tumoral en pacientes ya diagnos-icados de AP.

aterial y métodos

e realizó un estudio observacional, prospectivo y multicén-rico de pacientes con sospecha de AP candidatos a biopsiae próstata. Se estableció un protocolo de indicaciones cononsentimiento informado y sometido a un comité de ética.

uestras y pacientes

e incluyó en el estudio 670 muestras de orina posmasajerostático correspondientes a 598 pacientes consecutivosue acudieron a la consulta del urólogo entre octubre de009 y noviembre de 2012. A 66 pacientes se les estudiaroniferentes muestras de orina a lo largo de su seguimientolínico. Para los análisis estadísticos comparativos con otrosarámetros clínicos (edad, tasa de PSA sérico, presencia derostatitis y volumen prostático) se utilizó únicamente elltimo estudio de PCA3, excluyendo los previos. Esto supusoa exclusión de 72 muestras. Todos los pacientes cumplíanlguno de los siguientes criterios: PSA elevado y biopsiarevia negativa, PSA alterado pero inferior a 10 ng/ml siniopsia previa, PSA alterado y patología benigna prostáticaonocida (prostatitis, HBP) y PSA elevado en pacientes conomorbilidad asociada a mayor riesgo en la práctica de biop-ia. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico previo de AP.

Se registraron la edad, el valor de PSA total (ng/ml) yl volumen prostático (cc) de los pacientes incluidos. Enos casos en los que se realizó la biopsia se registraron elúmero de cilindros obtenidos y, cuando se diagnosticó AP,l número de cilindros afectados, el porcentaje de tumor yl grado de Gleason.

eterminación de PCA3

e recolectó la primera orina emitida tras un tacto rectal conasaje prostático, consistente en 3 palpaciones por lóbulo,

se determinó el s-PCA3 con el kit ProgensaTMPCA3AssayGen-Probe). Mediante la cuantificación de ARNm de PCA3

PSA se calculó un s-PCA3 según la fórmula: (ARNmCA3/ARNm PSA) × 1.000. Se consideró positivo un s-PCA3uperior o igual a 35, interpretándose como una probabili-ad elevada de detectar AP en una biopsia posterior12. Sendicó biopsia únicamente en los casos con s-PCA3 positivo.

rotocolo de biopsia prostática

as biopsias prostáticas fueron realizadas en quirófano bajonestesia con sedación, ecoguiadas y por vía transrectal,bteniendo un mínimo de 5 cilindros por lóbulo, con mues-ras adicionales en el caso de encontrar nódulos sospechosos

n el tacto rectal o en la ecografía. En aquellos pacien-es en los que ya se habían realizado biopsias prostáticasreviamente, las siguientes biopsias fueron realizadas poraturación, obteniendo un mínimo de 10 cilindros por lóbulo.

N. Rodón et al

studio histopatológico

os patólogos realizaron el estudio histopatológico deanera independiente sobre secciones seriadas (5 micras)e tejido incluido en parafina y tenidas con hematoxilina-osina complementada con estudio inmunohistoquímico conacemasa (AMACR) y marcadores de células basales (p63 yitoqueratina 34�E12) cuando fue preciso. Las entidadesiagnósticas contempladas fueron: AP, proliferación microa-inar atípica (ASAP), neoplasia intraepitelial prostática delto grado (HGPIN), prostatitis crónica, otros procesos noeoplásicos o normalidad. En los casos de AP se determinól grado siguiendo los patrones de Gleason18 y se registró elúmero y porcentaje de cilindros afectados.

La categoría ASAP se reservó para proliferacionesicroglandulares con criterios morfológicos e inmunohisto-uímicos de AP (pérdida de estrato basal y/o expresión deMACR) pero insuficientemente representadas en las biop-ias para sustentar un diagnóstico de certeza de AP.

nálisis estadístico

e analizaron las posibles asociaciones entre parejas deariables categóricas aplicando el test exacto de Fisherientras que para las variables continuas se utilizó elodelo de regresión lineal simple. Finalmente, para deter-inar la asociación entre ternas de variables categóricas se

stableció el mejor modelo log-lineal posible mediante ellgoritmo stepwise y el criterio de información de Akaike. Ellgoritmo partía del modelo completo, es decir, con todas lasnteracciones posibles entre las 3 variables19. Todos los aná-isis estadísticos se llevaron a cabo con el paquete R v.2.15.1©2012, RDevelopmentCoreTeam)20.

esultados

n el estudio se incluyeron 670 muestras de orina de98 pacientes con una edad media de 65,7 anos (des-iación estándar de 8). En la gran mayoría de losasos (90,6%) se indicó el test de PCA3 por PSA ele-ado y biopsia previa negativa o por alteración de PSA nouperior a 10 ng/ml (tabla 1). La tasa informativa del s-PCA3ue del 98,2% y su media 47,3. Las medianas y rangos de lasariables numéricas estudiadas se recogen en la tabla 2. El s-CA3 no mostró una relación estadísticamente significativa

Patología benigna conocida 20 (3,0)No especificada 16 (2,4)Total 670 (100)

Valor diagnóstico y predictivo del gen PCA3 en pacientes con PSA alterado 153

Tabla 2 Descripción de las variables estudiadas

Mediana(mínimo-máximo)

PSA total (ng/ml) 6 (0,6-134)Volumen prostático (cc) 53 (10-196)

PCA3 < 50 PCA3 ≥ 50 Total (n)

Porcentaje decilindros

afectados

< 33 12 26 38

≥ 33 0 13 1 3

Total (n) 12 39 51

(Fisher’s p = 0,023)

100

66,6

0

33,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

35 ≤ PCA3 < 50 PCA3 ≥ 50

< 33% de cilindros afectados

≥ 33% de cilindros afectados

% d

e ca

sos

FP

i(emc

D

E

Número de cilindros estudiados 11 (4-33)Porcentaje de cilindros afectados (%) 20 (4-100)

muestras y un 54% de los pacientes, no se indicó biopsia.Asimismo, 293 muestras (43,7%) presentaron un s-PCA3positivo y, en estos casos, se recomendó la realización deuna biopsia posterior. De las 124 biopsias estudiadas, 56(45,2%) fueron diagnosticadas de AP, 11 (8,8%) de ASAP, 10(8,0%) de HGPIN y 47 (38%) de benignidad o normalidad.Al situar el punto de corte del s-PCA3 en 100 o superior, elporcentaje de AP aumentó hasta el 57,2%, mientras que losporcentajes de ASAP y HGPIN no variaron significativamente(11,4 y 8,6% respectivamente) y el porcentaje de biopsiassin evidencia de malignidad disminuyó hasta el 22,8%. Laprobabilidad de biopsia positiva aumenta con el s-PCA3(p = 0,040). El número de cilindros afectados en la biopsiapudo evaluarse en 51 casos, los 5 restantes eran muestrasde resección quirúrgica. Comparando el porcentaje decilindros afectados en la biopsia (inferior al 33% vs. igual osuperior al 33%) con el s-PCA3 se demuestra que al aumen-tar el s-PCA3 crece el porcentaje de cilindros afectadosy su relación es estadísticamente significativa (p = 0,023)(fig. 1). Ningún paciente con AP y s-PCA3 entre 35 y 50presentó más del 33% de los cilindros estudiados afectados.El s-PCA3 y el grado de Gleason también mostraron teneruna relación estadísticamente significativa (p = 0,002). Soloel 23% de los pacientes con AP y s-PCA3 entre 35 y 50 fueronde alto grado (Gleason ≥ 7). Sin embargo, el 76,7% de lospacientes con AP y s-PCA3 superior o igual a 50 presentaron

un Gleason ≥ 7 (fig. 2).

La selección del mejor modelo log-lineal incluyendo lasvariables s-PCA3, grado de Gleason y porcentaje de cilindrosafectados en la biopsia conservó en la ecuación final la

ecps

PCA3 < 50 PCA3 ≥ 50

Grado deGleason

< 7 10 10 ≥ 7 3 33

Total 13 43

(Fisher’s p = 0, 002)

77

23,323

76,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

PCA3 ≤ 35 <50 PCA3 ≥ 50

Gleason < 7 Gleason ≥ 7

% d

e ca

sos

Figura 2 Distribución del grado de Gleason en función de

igura 1 Porcentaje de cilindros afectados en función del s-CA3 en pacientes con diagnóstico de AP (n = 51).

nteracción entre el s-PCA3 y el grado de Gleasonp = 0,00006), confirmando la relación detectada conl test exacto de Fisher. El modelo obtenido tambiénantuvo la interacción del s-PCA3 y el porcentaje de

ilindros afectados (p = 0,004) (fig. 3).

iscusión

n nuestra serie el s-PCA3 fue independiente del PSA, la

dad del paciente, el volumen prostático y de la presen-ia de prostatitis, acorde con lo publicado en estudiosrevios21,22. La incorporación de la determinación del-PCA3 en el cribado de AP redujo significativamente la

Total

20

36

56

l s-PCA3 en pacientes con diagnóstico de AP (n = 56).

154

Gleason < 7

35 ≤ Pca3 ≤ 49

% cildr. ≥ 33%

% cildr. < 33%

50 ≤ Pca3

Gleason ≥ 7

105 15 20 25 0 10 5 15 20 25

Número de caso s

PCA3 vs gleason vs % cilindros afectado s

0

Figura 3 Diagrama de barras con las variables s-PCA3, gradodr

ipbmuG

nevámdopeemGEc3siydapae

nlP

saStcuyemrcepstadddcq

Asnmdperpit

C

Lr

A

AABt

B

3. Baumann C, Behbahani TE. EAU guidelines for prostate cancer:

e Gleason y porcentaje de cilindros afectados en la biopsia,epresentadas simultáneamente.

ndicación de biopsia (54%) y, en los pacientes con s-PCA3ositivo, se incrementó notablemente la positividad de laiopsia (45,2%) respecto a la obtenida al indicarla única-ente en función de las cifras de PSA. El s-PCA3 mostró

na relación estadísticamente significativa con el grado deleason y con el porcentaje de cilindros afectados.

Estos resultados coinciden con los reportados en metaa-álisis y revisiones publicadas previamente11,13. En el únicostudio previo existente sobre población espanola, sealoraron los índices de validez diagnóstica del PCA3 en elmbito clínico, demostrando también que su incorporaciónejora el cribado y reduce el número de biopsias indica-as. Empleando un punto de corte de 100 para el s-PCA3btenemos, en nuestra serie, un 57,2% de biopsias con AP,orcentaje ligeramente superior al reportado previamenten población espanola14. Adicionalmente comprobamos,n nuestra población, la relación entre el PCA3 y los pará-etros asociados a agresividad tumoral como el grado deleason y el porcentaje de cilindros afectados en la biopsia.n ninguna de las biopsias de nuestra serie de pacienteson s-PCA3 entre 35 y 50 se observó afectación en más del3% de los cilindros y además, en este mismo intervalo de-PCA3, un 77% de los AP detectados tenían un Gleasonnferior a 7. Estas cifras se invierten en los pacientes con AP

s-PCA3 superior o igual a 50 y concuerdan con las reporta-as por van Poppel et al. en un estudio europeo que enroló

más de 1.000 pacientes16. Estos datos indican que en losacientes con diagnóstico de AP pero con s-PCA3 inferior

50 predominan notablemente los AP de menor grado ystadio, posibles candidatos a actitud clínica conservadora.

La reducción del 54% en la indicación de biopsia obte-

ida en nuestro estudio es un primer argumento que, junto aos datos de estudios previos11,14, avalan la introducción delCA3 como test complementario en el manejo de pacientes

N. Rodón et al

ospechosos de AP. Un segundo argumento lo proporciona elumento de eficiencia de las biopsias guiadas por PCA323,24.i con el PSA sérico y la exploración urológica el porcen-aje de biopsias positivas es inferior al 40%25, con el proto-olo de indicaciones de PCA3 de nuestro estudio, empleandon punto de corte mayor o igual a 35, se eleva hasta un 45,2%

llega al 54% si incluimos los casos etiquetados de ASAP que,n nuestro laboratorio, corresponden a proliferaciones conorfología e inmunofenotipo de AP pero insuficientemente

epresentadas en las biopsias para sustentar un diagnósticooncluyente. Adicionalmente, el valor predictivo de grado ystadio del s-PCA3 aporta un nuevo recurso para evaluar laosible significación clínica del AP antes de efectuar la biop-ia y seleccionar la conducta clínica idónea. Independien-emente de la importancia de consolidar estos resultadosmpliando prospectivamente el volumen de casos estudia-os y su seguimiento clínico, la información actualmenteisponible sugiere que el s-PCA3 puede aportar nuevas víase solución para la problemática que está generando elribado del cáncer de próstata con los recursos clínicos y bio-uímicos clásicos, de especificidad y eficiencia subóptimas.

El empleo del PSA sérico como elemento de cribado delP nos ha permitido profundizar en el conocimiento deu comportamiento biológico pero también ha demostradouestras limitaciones para predecirlo que, para reducir laortalidad conllevan, en una proporción relevante de casos,iagnósticos y tratamientos de dudosa eficiencia. La incor-oración del test de PCA3 y de otros biomarcadores enstudio, junto a la optimización tecnológica de las técnicasadiológicas y quirúrgicas, debería proporcionarnos, a cortolazo, nuevos criterios para seleccionar la conducta clínicadónea en los pacientes con sospecha de AP y la mejor opciónerapéutica en los ya diagnosticados por biopsia.

onflicto de intereses

os autores declaran que no tienen ningún conflicto de inte-eses.

gradecimientos

Eva Torija y Ana Guardiola por su asistencia secretarial. Beatriz García-Peláez, Verónica Serrano, Patricia García,ego Martínez, Nuria Arraiza y Cora Ferrer por su asistenciaécnica.

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