VI WIAH Curitiba, Junho de 2012

Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo

Porto Alegre, Brasil

Disclosure

N o s ú l t i m o s 1 2 m e s e s e x e r c i a t i v i d a d e s p a r a

Baye r Hea l t hca r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )

J a nssen ( s p e a k e r )

Merz Pha r maceut i ca l ( c o n s u l t o r )

MSD ( c o n s u l t o r / s p e a k e r / i n v e s t i g a d o r )

Ve r tex Pha r maceu t i ca l s ( c o n s u l t o r )

0

20

40

60

80

100

Duração do Follow-up

Pat

cie

nte

s co

m R

VS

(%

)

3,9 anos (média)

3,4 anos (mediana)

3,3 anos (mediana)

5,4 anos (mediana)

99 99 100 100

Resposta virológica sustentada é igual a cura. Costuma manter-se no tempo

Maylin et al, Gastroenterology 2008; George et al, Hepatology 2009; Swain et al, Gastroenterology 2010; Giannini et al, APT 2010

Resposta virológica sustentada tem impacto na fibrose hepática

Everson et al, Alim Pharm Ther 2008

Pa

cie

nte

s c

om

me

lho

ra n

a

fib

ros

e ≥

1 e

stá

gio

(%

)

Mé

dia

de

alt

era

çã

o n

a F

ibro

se

(Me

tavir

)

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0 RVS REC NR

0

10

20

30

40

50

60

RVS REC NR

70

80

90

100

Novas drogas no tratamento da hepatite C

IFN Alvo no

hospedeiro Imunomoduladores Vacina

Abordagens e alvos potenciais

NS5B

Polimerase Inibidores

de entrada

NS5A

NS4

NS3/4

Protease

Replicação Empacotamento

Receptor

de entrada

Antivirais

Lange et al, Alim Pharmacol Ther 2010

Inibidores de protease levam a altas taxas de cura do HCV G1

Kwo et al, EASL 2009; McHutchison et al, NEJM 2010; Hézode et al, NEJM 2010

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

T12PR48

T12PR24

PR 48

T12P12

41

61 67

35

PROVE 1 (TVR)

46

69

60

36

PROVE 2 (TVR)

T12PR24

T12PR36

PR 48

T12P12

38

56

75

SPRINT-1 (BOC)

PRB48

PR4PRB24

PR 48

PR4PRB44

67

Inibidores de protease induzem rápida redução da carga viral

Lawitz et al, Gastroenterology 2006 Dias

mediana

Limite de quantificação

Limite de detecção 0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

HC

V R

NA

(lo

g 1

0 U

I/m

L)

IPs devem ser associados a PEG para supressão de mutantes

1 Sequenciamento

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Dias

HC

V R

NA

qu

ed

a d

o b

asal,

Lo

g10 IU

/mL

TVR+PEG

TVR

PEG+PLA

15

Sarrazin et al , Hepatology 2007

Ainda vamos precisar de ribavirina para alcançar melhores resultados

RV

S (

%)

0

20

40

60

80

100

T12PR12

T24PR48 T24P24

24%

29%

T12P12 PBR48 PBldR48

31%

36 67 36 24 53 60

PROVE 2

(TVR)

PROVE 3

(TVR)

SPRINT-1

(BOC)

Kwo et al, EASL 2009; McHutchison et al, NEJM 2010; Hézode et al, NEJM 2010

Tratamento do HCV G1: como era, como é e como será

RBV

PEG

RBV

PEG

IP

IP

IP IP

RBV?

2010 2011-2012 2015-2016

• Novo conceito de tratamento

• Atuação direta sobre o vírus

• Nova cinética viral novas regras

• Controle da cinética: ainda mais importante

• Tempo de tratamento vai diminuir?

• Emergência de variantes resistantes?

• Eventos adversos e seu controle?

Hepatite C: em 2012 vivemos o início de uma nova era

Hepatite C: em 2012 vivemos o início de uma nova era

40%

70%

Resposta Virológica Sustentada

• Boceprevir

• Naïve Sprint-2

• Experimentados Respond-2

• Telaprevir

• Naïve Advance e Illuminate

• Experimentados Realize

Esta nova fase provém dos resultados dos estudos de fase III

Poordad et al , NEJM 2011; Bacon et al, NEJM 2011; Jacobson et al, NEJM 2011; Sherman et al, NEJM 2011; Zeuzem et al, et al, NEJM 2011

Resultados do tratamento com boceprevir em pacientes naïve

Poordad et al , NEJM 2011

67

53

68

42 40

23

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Não-negros (n=938) Negros (n=159)

BOC RGT BOC/PR 48 PR 48

RV

S

Sprint-2 (n=1097)

Resultados do tratamento com boceprevir em experimentados

Bacon et al , NEJM 2011

RV

S

59

40,4

69 66

51,7

75

21

6,9

29,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Geral Não resp Recidivantes

BOC RGT BOC PR48 PR48

Respond-2 (n=403)

Resultados do tratamento com telaprevir* em pacientes naïve

Jacobson et al, NEJM 2011; Sherman et al NEJM 2011

RV

S

* TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem

Advance (n=1088) Illuminate (n=540)

Resultados do tratamento com telaprevir* em experimentados

Zeuzem et al, EASL 2011 * TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem

RV

S

Realize (n=632)

Cooper et al ,Ther Clin Risk Manag 2012

BOC vs TVR no tratamento da hepatite C – metanálise indireta

• ECRs fase II e III naïves e experimentados

• Desf 1ários: RVS, recidiva e descontinuação

• Desf 2ários: anemia, neutropenia, rash, prurido

• RVS foi semelhante entre as duas drogas

• Naïves: RR 1,14 (IC 95% 0,93-1,37)

• Experimentados: RR 0,81 (IC: 0,52-1,23)

• Efeitos adversos

• TVR + rash e prurido; BOC + neutropenia

Inibidores de protease são usados 3 vezes ao dia, com refeições

7-9 h

RBV

BOC / TVR

8 16 24 20

RBV

7-9 h

BOC / TVR BOC / TVR

Que efeitos adversos ocorrem com os inibidores de protease?

Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011

Sprint-2 Advance

Rash cutâneo: um novo efeito a ser controlado

Kumada et al, J Hepatol 2011

Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4

Leve Erupção localizada

com ou sem prurido

Moderado Erupção < 50% corpo com ou sem prurido

ou envolvimento mucoso sem úlcera

Grave Erupção > 50% corpo com ou sem DRESS,

AGEP ou eritema multiforme maior

Risco de morte Stevens-Johnson

9%

9%

1%

Frente 18%

Costas 18%

9%

18% 18%

SCAR reação adversa cutânea grave

DRESS: erupção por drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos AGEP: pápula exantemática aguda generalizada

Frequência: <10% Frequência: 90%

Variantes resistentes: este conceito chega agora ao HCV

Vírus

resistente

Vírus

sensível

Breakthrough viral

Tratamento

HC

V R

NA

Início do tratamento Basal

Pré-tratamento

X X

X

X X X X

X X

Halfon & Locarnini, J Hepatol 2011

Variantes resistentes: este conceito chega agora ao HCV

Kieffer et al, PLoSOne 2012

• Sequenciamento da região NS3-4A

• Incluídos nos estudos ADVANCE e REALIZE s/RVS

• Taxas de variantes resistantes encontradas

• Naïves – 12%; Recidivantes – 6%

• Respondedores parciais – 24%; Nulos 51%

• Resistência maior nos pacientes HCV G1a

• Wild-type em 10 meses (1a) e 3 semanas (1b)

Questões que são recorrentes em relação aos inibidores de protease

• Estratégia lead-in para todos?

• IL28B: curiosidade ou realmente útil?

• Inibidor de protease para todos?

• Como escolher o inibidor de protease?

• Tratamento de pacientes idosos (>65 anos)

• Uso na fibrose avançada e hipertensão portal

• Riscos das interações medicamentosas

Interações medicamentosas devem ser controladas com muito cuidado

www.hep-druginteractions.org

Áreas de incerteza de protease devem persistir

• Estudos de registro foram bem sucedidos

• Evidências claras de eficácia e segurança

• Validaram stopping rules adequadas

• Determinaram o controle de efeitos adversos

• Inibidores de 2ª onda chegarão em 2014-2015

• Sem tempo para estudos nas zonas cinza

• Prática vai ditar seleção, IL28B, lead-in, EAs

Aghemo et al, Dig Liver Dis 2012

O que fazer assim que os IPs estiverem disponíveis para uso?

Tratar agora

IPs RVS

RVS avanço da doença

Há muitos pacientes aguardando.

Tratar a todos?

Esquema complexo + EAs

Tratamento no futuro: mais simples, < EAs e ainda mais curto?

Existe risco de resistência; Qual o impacto no futuro?

Aguardar

Mensagens para guardar

• IP+PEG+RBV tratamento padrão HCV G1

• Novas regras para controle da cinética viral

• Preditores de RVS: RVR (BOC) e RVRe (TVR)

• Altas taxas de RVS em naïves ≅ 70%

• Experimentados RVS > 70% em relapsers

• Posologia e efeitos adversos são limitantes

• Áreas de incerteza devem ainda persistir

marioreis@live.com