Fármacos usados no
tratamento da dor
Dor Experiência sensorial e emocional desagradável,
associada a uma lesão tecidular, efetiva ou potencial,
ou descrita em termos de tal lesão
(International Association for the Study of Pain)
Nocicepção = processo de deteção e
assinalamento do estímulo nóxico
Perceção = modo como o
organismo recebe esse estímulo
Sofrimento = reação do
organismo à nocicepção Comportamento = consequências pessoais
e sociais da perceção e do sofrimento
Fibras Aδ
Respondem a estímulos
mecânicos intensos e estímulos
térmicos, mas que não lesam
necessariamente as células
Estão distribuídas por toda a
superfície corporal
São de maior diâmetro
São mielinizadas
Têm grande velocidade de
condução
Dor rápida e aguda
Fibras C
Respondem a estímulos
nóxicos de diverso tipo
(químicos, térmicos ou
mecânicos) – nociceptores
polimodais
Existem em todos os tecidos
do organismo exceto no SNC
São de menor diâmetro
Não são mielinizadas
Têm pequena velocidade de
condução
Dor lenta e difusa
Estímulo nóxico
Feixe espinotalâmico
contralateral
Feixe
neoespinotalâmico
Fibras A
Tálamo lateral e
áreas somato-
sensoriais do córtex
Veicula a perceção
da intensidade e
localização da dor
Feixe
paleoespinotalâmico
Fibras C
Tálamo e córtex não
primário com
predominância frontal
Veicula o despertar
da dor e das suas
componentes
emocionais
Antinocicepção (sistema analgésico endógeno)
Informação proveniente do córtex
cerebral e de zonas subcorticais
(formação reticular, sistema
límbico, hipotálamo)
Substância cinzenta
periaquedutal (PAG)
Núcleo do rafe magno
Núcleo gigantocelular
Interneurónios
(substância gelatinosa)
A
[condução: +++]
C [condução: +]
Interneurónio inibitório
Interneurónios
(substância gelatinosa)
Teoria do controlo do portão
Mediadores da antinocicepção
Serotonina (5-HT)
GABA
Endorfinas
Dinorfinas
Encefalinas
opioides endógenos
k
Recetores opioides
(MOP)
k (KOP)
(DOP)
Recetores opioides
Analgesia supra-espinal
Euforia
Dependência física
Tolerância
Depressão respiratória
Hipotermia
Bradicardia
Miose
Analgesia espinal
Sedação
Dependência física menor Depressão resp. com teto
Analgesia
Euforia
Efeitos autonómicos Vertente afetivo-motivacional
Classificação da dor (quanto à origem)
Dor neuropática
Lesão dos nervos
periféricos e/ou centrais
- Compressão
- Infiltração
Dor nociceptiva
Estimulação de
nociceptores
Somática
Nociceptores sensitivos
dos tecidos (superficiais
ou profundos)
Dor contínua, bem localizada
Visceral
Nociceptores dos órgãos
torácicos ou abdominais
- Distensão
- Compressão
- Infiltração
Dor difusa, surda, mal localizada
Terapêutica da dor
Depressão direta do sistema nociceptivo
Estimulação do sistema antinociceptivo
Analgésicos anti-inflamatórios
Anestésicos gerais
Anestésicos locais
Neuroléticos
Simpaticoplégicos
Neurocirurgia da dor
Analgésicos opioides
Estimulação elétrica transcutânea
Estimulação elétrica central
Acunpunctura
Fisioterapia
Atitude de espírito
Placebo
Psicoterapia
Antidepressores
Anticonvulsivantes
Relaxantes musculares
Espasmolíticos – papaverina, antagonistas do cálcio, anticolinérgicos
Antirreabsortivos ósseos – bifosfonatos
Vasoconstritores / inibidores da libertação de
neuromediadores da dor/inflamação – ergotamina e triptanos
(crises de enxaqueca)
Diminuidores da desmielinização – interferões, alguns anticorpos
monoclonais (ex: natalizumab)
Inibição da dor em situações particulares
Terapêutica da dor neuropática
Antidepressores (amitriptilina e nortriptilina; duloxetina e
venlafaxina ...)
- possuem efeitos analgésicos diretos e comprovados
- efeito antidepressor só a partir de 3 a 6 semanas
Bloqueio da recaptação da NA e da 5-HT ao nível do SNC
(neurónios centrais e corno posterior da medula)
Anticonvulsivantes (gabapentina e pregabalina, topiramato,
valproato, carbamazepina, hidantoína, ...)
- são considerados de 1ª linha na dor neuropática de descarga
(nevralgia do trigémio, nevralgia pós-herpética, outras nevralgias)
- eficazes nas dores lancinantes ou tipo queimadura
Estabilização das membranas e potenciação do sistema
GABAérgico (inibitório)
Corticosteroides
Inibição simpática (médica e/ou cirúrgica)
Analgésicos centrais opioides
Papaver somniferum ópio (suco concreto)
morfina, codeína…
Origem natural – morfina, codeína
Origem semi-sintética – heroína (diacetilmorfina), di-hidrocodeína,
di-hidrocodeinona, oximorfona
Origem sintética – alfentanil, buprenorfina, butorfanol, levorfanol,
dextropropoxifeno, meperidina ou petidina, metadona, pentazocina,
fentanil, sufentanil
Agonistas puros – codeína, morfina, heroína, meperidina ou
petidina, metadona, fentanil, oxicodona
Agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos –
buprenorfina, nalorfina; pentazocina
Antagonistas – naloxona, naltrexona
Interação opioide - recetor
O recetor está acoplado a Gi
inibição da adenilciclase
diminuição do AMPc intracelular
Abertura dos canais de K+
hiperpolarização da célula pós-
sináptica (diminuição da
excitabilidade neuronal)
Inibição da abertura dos canais
de Ca2+ diminuição da
libertação de neurotransmissores
pré-sinapticamente (diminuição
da libertação de
neurotransmissores)
Ações farmacológicas da morfina
SNC
Analgesia
Euforia
Sedação
Depressão respiratória
Depressão do centro da tosse
Náuseas e vómitos
Miose
Delírio e alucinações
Inibição da coordenação motora
Convulsões
Inibição da secreção de TSH, LH e FSH
Dependência física, psíquica e tolerância
Sistema respiratório
Respiração rápida, superficial e ineficaz
Espasmo brônquico
Sistema urinário
Retenção urinária
Sistema cardiovascular
Hipotensão
Sistema gastrointestinal e vias biliares
Obstipação
Depressão da motilidade GI
Diminuição da fome e da sede
Diminuição da secreção ácida do estômago
Diminuição das secreções biliar, pancreática e intestinal
Sistema tegumentar
Urticária
Sensibilidade dos diversos tipos de dor aos opioides
Dor insensível aos opioides
Dor neuropática
Dor por espasmo muscular
Dor por distensão gástrica
Dor por tenesmo retal
Dor parcialmente sensível aos opioides
Dor por metástases ósseas
Dor por compressão nervosa
Dor sensível aos opioides
Dor somática
Dor visceral
Dor sensível aos opioides mas estes não são apropriados
Cólicas intestinais
Dor aguda
Dor pós-operatória de média e fraca intensidade
Dor crónica
Dor neoplásica
Não provoca obstipação
Analgésicos centrais não opioides
Tramadol
- Agonismo parcial dos recetores
- Inibição da recaptação da 5-HT e da NA e estimulação da libertação
da 5-HT pré-sináptica
Cefaleias
Zumbidos
Sonolência
Náuseas
Vómitos
Crises convulsivas
Terapêutica da dor inflamatória
Anti-inflamatórios não-esteroides
(AINEs)
Anti-inflamatórios esteroides
(corticosteroides)
2ª linha de defesa inespecífica do organismo
Resposta inflamatória
Tecidos necrosados
Calor Rubor Tumor Dor Perda da função
Alterações
vasculares
Mediadores
químicos
Eventos
celulares
Mediadores Origem Mediadores pré-formados em grânulos secretórios
Mediadores sintetizados de novo
Ativação do fator XII (Factor de Hageman)
Ativação do complemento
PLASMA
Histamina Serotonina Enzimas lisossómicas
Prostaglandinas Leucotrienos Fator ativador das plaquetas Radicais livres de oxigénio Óxido nítrico Citocinas
Sistema das cininas (bradicinina)
Sistema da coagulação/fibrinolítico
C3a C5a C3b C5b-9
anafilatoxinas
complexo de ataque membranar
mastócitos, basófilos, plaquetas
plaquetas
neutrófilos, macrófagos
macrófagos
leucócitos
leucócitos, plaq., c. endoteliais
leucócitos, plaq., c. endoteliais
leucócitos
linfóci., macróf., c. endoteliais
opsonina
Mediadores sintetizados de novo
Metabolitos do ácido araquidónico
PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS LIPOXINAS
Vasodilatação (PGI2, PGD2, PGE2, PGF2) – calor e rubor
Aumento da permeabilidade vascular (LTs C4, D4, E4) (PGs) – edema
Quimiotaxia e adesão leucocitária ao endotélio (LTB4, HETE) (PGs)
Sensibilização dos recetores da dor para a estimulação por outros mediadores (PGs) – dor
3ª linha de defesa inespecífica do organismo
Febre
Pirogénios
exógenos
Toxinas bacterianas
Vírus
Fungos
Pirogénios
endógenos
IL
INF
FNT
Estimulação da fagocitose
Inibição do crescimento dos microorganismos
FEBRE
Infeções, toxinas, complexos
imunológicos, neoplasias
Linfócitos, neutrófilos e macrófagos
Pirogénios endógenos
(IL-1, IL-6, FNT-, INF)
Hipotálamo anterior
Ativação dos mecanismos de
produção e/ou conservação de calor
Nível de regulação do
centro termorregulador
PGE2
Estimulação da fagocitose
(sistema imunitário)
Inibição do crescimento de
microorganismos
Rectal Oral
Febre
Medidas não-farmacológicas
Hidratar
Não insistir com a comida
Descansar
Roupas e ambiente frescos
Banho/compressas húmidas tépidos
Anti-inflamatórios não-esteroides
(AINEs)
Inibição reversível*
da ciclooxigenase,
com consequente
diminuição da
síntese de PGs
PGs
Analgésicos – antipiréticos
Derivados para-aminofenólicos – paracetamol = acetaminofeno
Derivados pirazolónicos – metamizol = dipirona = noramidopirina
Derivados do ácido antranílico – ácido mefenâmico, (glafenina)
Derivados do ácido nicotínico – clonixina
Salicilatos – ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal
AINEs – ibuprofeno, nimesulida, ...
O paracetamol é desprovido de atividade anti-inflamatória porque,
dada a sua estrutura química (derivada da anilina), é inativado a
nível periférico pelos peróxidos produzidos pelos leucócitos da
inflamação; no entanto, como no SNC não estão presentes os
leucócitos, inibe bem a COX do hipotálamo, donde resulta uma boa
ação analgésica e antipirética.
Analgésicos – antipiréticos
Derivados para-aminofenólicos – paracetamol = acetaminofeno
Derivados pirazolónicos – metamizol = dipirona = noramidopirina
Derivados do ácido antranílico – ácido mefenâmico, (glafenina)
Derivados do ácido nicotínico – clonixina
Salicilatos – ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal
AINEs – ibuprofeno, nimesulida, ...
O metamizol tem um mecanismos misto entre a inibição da COX,
um mecanismo central e ação espasmolítica.
Analgésicos - antipiréticos - anti-inflamatórios
Derivados do ácido acético – indometacina, diclofenac, aceclofenac,
sulindac, etodolac, fentiazac, bendazac, tolmetina, protacina
Derivados do ácido salicílico (em doses mais elevadas) – ácido
acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal
Derivados do ácido propiónico – ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno,
fenoprofeno, flurbiprofeno
Derivados pirazolónicos – (fenilbutazona), oxifenilbutazona,
azapropazona
Oxicans – piroxicam, tenoxicam, meloxicam, (isoxicam)
Derivados do ácido antranílico – ácido mefenâmico, ácido flufenâmico,
etofenamato, ácido niflúmico
Compostos não acídicos – nabumetona
Derivados sulfanilamídicos – nimesulida
Inibidores seletivos da COX-2 – celecoxib, etoricoxib
Dor ligeira (somática) Cefaleias
Mialgias
Dor inflamatória
Dor pós-cirúrgica
Febre
Inflamação Afeções músculo-esqueléticas
Dismenorreia
Reumatismos
Utilização clínica dos AINEs
Perturbações digestivas:
- náuseas, vómitos, dispepsia, diarreia
- úlceras e hemorragias
- toxicidade hepática
Inibição da agregação plaquetar
Paralisia da motilidade uterina
Disfunção renal
Reações de hipersensibilidade
- hipersensibilidade - angioedema
- urticária
- asma
Efeitos adversos dos AINEs
Associações fixas de analgésicos
“Note for guidance on fixed combination medicinal products”:
As associações fixas são apenas aceitáveis desde que haja:
- sinergismo na eficácia/efetividade (adição ou potenciação)
- aumento da segurança
- aumento na adesão à terapêutica
Analgésico + cafeína
Analgésico + vitamina C
Analgésico + analgésico
Analgésico + analgésico + analgésico
...
A maioria não faz sentido !!!
Enzimas anti-inflamatórias
Não há evidência da eficácia destas enzimas
proteolíticas em situações inflamatórias
Amilase
Bromelaína
Quimotripsina + tripsina
Serrapeptase