CASO PROBLEMA - PRESSÃO ARTERIAL E VENOSA
“ A experiência”
Stephen Halles, padre e professor de medicina da Universidade de Oxford, em 1711, dissecou a artéria do pescoço de uma égua que havia quebrado a pata, canulou-a com um tubo de cobre, conectou um tubo de vidro e verificou que a coluna de sangue atingia 3 metros acima do animal e não mais e apresentava pulsações como as conseguidas do animal.
•Conhecer as substâncias que interferem bioquimicamente com os valores clínicos da PA
objetivo
“O Óxido Nítrico”
Sua Importância geral na bioquímica/fisiologia no organismo e no controle
da Pressão arterial
Prof. Rodrigo
VAMOS NOS CONCENTRAR NA AÇÃO E NOS EFEITOS DO OXIDO NÍTRICO COMO COMPOSTO QUÍMICO VASOATIVO.
VAMOS COMENTAR O ATUAÇÃO DO OXIDO NÍTRICO NO SISTEMA IMUNOLOGICO E NO SISTEMA NERVOSO.
OBJETIVOS
Funções do Óxido Nítrico
www.pitt.edu/ ~gilbertw/no1.html
Prêmio Nobel de Medicina
A descoberta das funções do NO em 1980 surpreendeu a comunidade científica. O NO foi nomeado a "Molécula do Ano" em 1992 pela Science, foi fundada a NitricOxide Society e foi criada uma revista científica só para estudos relacionados com esta molécula.
O Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1998 foi atribuído a Ferid Murad, a Robert F. Furchgott e a Louis Ignarro pela descoberta das propriedades sinalizadoras do óxido nítrico. Estima-se que cerca de 3,000 artigos científicos são publicados por ano sobre o papel fisiológico do óxido nítrico.
Óxido Nítrico
• O óxido nítrico (NO), é um gás solúvel, altamente lipofílico sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios.
• É um importante sinalizador intracelular e extracelular, e atua induzindo a guanil ciclase, que produz guanosinamonofosfato cíclico (GMPc), que possui, entre outros efeitos, o relaxamento do músculo liso o que provoca, como ações biológicas, a vaso e a broncodilatação.
Síntese de NOSubstrato: L-arginina.
Enzima: Óxido nítrico sintetase (NOS)
Existem três formas de NOS:
Duas denominadas constitutivas e dependentes do cálcio (cNOS -endotelial e a neuronal);
As quais sintetizam NO em condições normais, e a independente do cálcio (iNOS - Macrófagos).
Produtos: NO + L-citrulina.
Co-fatores: O2 e nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH).
L-ARGININA
L-CITRULINA
NO
Óxido nítrico sintase(NOS)
Outras espécies ativas do nitrogênio
RESUMO DA REAÇÃO
Alta, ContínuaBaixa, Intermitente
Baixa, IntermitenteSíntese
TranscriçãoCálcio-Calmodulina
Cálcio-Calmodulina
Regulação da Atividade
Enzimática
InduzívelConstitutivaConstitutivaExpressão
INDUZIDAENDOTELIALNEURONALISOFORMA
Isoformas da Óxido Nítrico Sintase
VAMOS DISCUTIR OS 3 TIPOS DE NOS (NO SINTASE) UTILIZANDO SISTEMAS
BIOLÓGICOS COMO EXEMPLO:
-SISTEMA NERVOSO
-SISTEMA IMUNOLÓGICO
-SISTEMA CARDIOVASCULAR
Relevância Biológica do Oxido Nítrico
No Sistema Nervoso Central:
Funciona como um típico Mensageiro retrógrado.
Óxido Nítrico como Neurotransmissor
• O NO é produzido pela célula pós-sináptica,e pode se difundir aténeurônios e célulasgliais vizinhas até uma distância de 100m.
• Envolvimentocom a formaçãoe consolidaçãoda memória.
web.sfn.org/.../nitric. oxide.illus.large.jpg
Óxido Nítrico Sintase Neuronal(nNOS, bNOS, Tipo I)
• Associada, na forma fosforilada, à proteínade densidade pós-sináptica (PSD-95),na membrana celular;
• O complexo Ca-CaM, junto com a BH4, liga-seà enzima e estimula sua translocação parao citoplasma;
• A defosforilação mediada pela calcineurinaativa a enzima;
• Ocorre inativação da enzima pela fosforilação mediada pela PKA ou PKC.
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Ex: SINALIZAÇÃO MEDIADA POR n-NOS
Relevância Biológica do Oxido Nítrico
NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:
O “NO” participa ativamente no controle neural da pressão arterial
através da neuromodulação no NTS (núcleo do trato solitário),
região bulbar que congrega aferências e eferências nervosas
relacionadas ao controle vaso motor
Relevância Biológica do Oxido Nítrico
Atua na função dos MACRÓFAGOS:
Produzem NO nocivo para bactérias, devido à suacapacidade de formar espécies reativas (radicais
livres) que destroem estruturas das células bacterianas
A produção exagerada de NO, leva a umavasodilatação generalizada podendo ser uma das
causas da hipotensão em quadros de infecçãosistêmica.
No Sistema Imunológico:
Óxido Nítrico como Bactericida
• O ONOO- promove peroxidação dos lipídios
de membrana de agentes invasores, o que
alteraa permeabilidadedas membranas
celulares e leva à morte celular.
www.el-bulbo.com/ ilustracion/bacteria.jpg
Óxido Nítrico Sintase Induzível(iNOS, macNOS, Tipo II)
• Ativa após exposição contínua a certas citocinas, como o interferon-(IFN-);
• O sinal para o receptor IFN-promovea dimerização de proteínas JAK;
• Ocorre dimerização e autofosforilaçãode proteínas STAT, que se deslocam parao núcleo;
• A síntese de IRF-1 promove a expressãodo gene responsável pela produção da iNOS.
Exemplo de como funciona a via se sinalização que
ativa a NOSi
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AGENTES PRÓ-INFLAMATÓRIOS RELACIONADOS A SINALIZAÇÃO MEDIADA POR i-NOS
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Continuação da via de sinalização da figura anterior
Relevância Biológica do Oxido Nítrico
SISTEMA CARDIOVASCULARAtua nos Vasos Sanguíneos:
Vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo e diminuindo a pressão arterial.
Óxido Nítrico Sintase Endotelial(eNOS, cNOS, tipo III)
• Enzima constitutiva do endotélio e outros tipos celulares;
• Associada à uma molécula de caveolinana membrana celular, ligada a receptores para sinalizadores;
• A localização celular é garantida pela uniãoaos ácidos palmítico e mirístico;
• A fosforilação pela PKA desloca a enzima parao citosol e a inativa.
Substâncias que Estimulam a Produção e Secreção de NO nas células endoteliais
ACETILCOLINA
HISTAMINA
BRADICININA
SEROTONINA
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Como funciona a via se sinalização que ativa a
eNOS?
Receptor colinérgico muscarínico
acetilcolina
NOS L-Arg+
O2
NO
Cél endotelial NOCel. Alvo de NO
Musculo liso vascular
NO sGC
GTP
cGMP
NOS = NO sintase
sGC = Guanilato ciclase solúvel
PDE = Fosfodiesterase
NO também pode realizarS-nitrosilações de proteínas/
Nitro-Tirosinações
GMPPDE
FOSFODIESTERASE
ÓÓXIDO NXIDO NÍÍTRICOTRICO
CaMK
Ca2+
PLC
IP3
Ca2+
CONTRAÇÃO
inibe
PKGativa
Ação do Óxido Nítricono Músculo Liso
A PKG promovea defosforilação de
filamentos de miosina, impedindo o mecanismode contração muscular.
VASODILATAÇÃOE CONTROLE
DA PRESSÃO ARTERIALwww.zoology.ubc.ca/.../ skeletal_muscle.html
LEMBRE-SE QUE A ATUAÇÃO DE
AGENTE VASODILATADORES É
CONTRABALENCEADA COM A
AÇÃO DE AGENTES
VASOCONSTRITORES
Mecanismo de ação vasodilatador do NO e a contraposição dos agentes
vasoconstritores
P2X
CaMKMLCK
Óxido Nítrico e Ereção Peniana
relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso
GTP cGMP
cálcio Intracelular
EREÇÃO PENIANA
GMP
PDE-5GCNO
SILDENAFIL
Sinopse: Jamie (Jake Gyllenhaal) é um vendedor que trabalha no cruel universo farmacêutico e usa seu charme tanto no trabalho quanto com as mulheres para se dar bem. Enquanto tenta bater o recorde de maior número de vendas, ele cruza seu caminho com Maggie (Anne Hathaway), uma mulher de espírito livre que não quer se prender a ninguém, e ele tem uma surpresa. A evolução no relacionamento deles faz com se encontram sob influência de uma droga: o amor.
Óxido Nítrico e Cininas no controle
da Pressão arterial
Prof. Rodrigo
Estrutura molecular da bradicinina
Síntese:
Calicreína catalisa a produção de bradicinina através do cininogênio de alto peso molecular presente no plasma sanguíneo.
Degradação:
Enzima conversora de angiotensina
Síntese e degradação da bradicinina
Calicreína: Substâncias que transformam o cininogênio em cininas. Encontram-se nos tecidos, especialmente no pâncreas e no plasma sanguíneo sob a forma de um precursor inativo, o calicreinogênio. A ativação deste se faz através da plasmina e de fatores da coagulação.
Ações Fisiológicas da Bradicinina:
• Causa relaxamento do músculo liso vascular de curta duração.
• Broncoconstrição.
• Aumenta a sensação dolorosa nas terminações nociceptivas.
Mecanismo de ação
Ativa receptores B2 nos vasos sanguíneos, levando a liberação de NO.
Bradicinina: uma descoberta brasileira!• História:
A descoberta da bradicinina se dá no Departamento de Bioquímica e Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP em 1948.
Pesquisadores envolvidos: Maurício Rocha e Silva, Wilson Teixeira Beraldo, professor da faculdade de medicina da USP, e Gastão Rosenfeld, instituto Butantã.
A descoberta: As enzimas do veneno da jararaca agem sobre as proteínas do sangue de modo a liberar uma substância chamada bradicinina (bradys = lento, kinesis= movimento).
Receptores para bradicinina: Acoplados a proteína G
Receptores: B1 e B2.
B1: Expresso após danos teciduais ou após produção de IL-1 - dor crônica.
B2: Expresso normalmente em algumas células, como as do músculo liso, sendo responsável pelo efeito vasodilatador. A sua ação a nível dos vasos é devida em parte à produção de prostaglandinas e (NO) que desencadeia.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA.
cGMP• Segundo mensageiro no
coração e em vasos sangüíneos;
• Alteração no transporte de íons e retenção de água nos rins e intestino;
• Sinalização de relaxamento no músculo cardíaco;
• Mensageiro da excitação da visão;
• Ação sobre formação e consolidação da memória.
Síntese de cGMP
www.cchem.berkeley.edu/.../ research/sgc/sgc.html
Bibliografia
• Lehninger: Princípios de Bioquímica• Stryer: Bioquímica• Guyton: Fisiologia Humana• Rang e Dale: Farmacologia• Berne e Levy: FisiologiaArtigo científico: Ação do NO no sistema nervoso
central e no controle da pressão arterial
Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da
turma
BIBLIOGRAFIA SUGERIDAS
FISIOLOGIA APLICADA A NUTRIÇÃO – Carlos Alberto DouglasFISIOLOGIA HUMANA – Stuart Ira FoxFISIOLOGIA HUMANA – Guyton e Hall
FISIOLOGIA HUMANA – Berne e Levy
Metabolismo do cálcio e do fosfato
Ação e efeito do Paratormônio, da Calcitonina e da vitamina D.
Estudo da Remodelagem óssea.
Artigo científico: Ação e efeitos da vit. D
Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da
turma
Michel, 2006
TRATAMENTO DA ANGINA: NITRATOS ORGÂNICOS