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Bilirrubina
pigmento amarelo
1g Hb → 35 mg bilirrubina IX-
a produzida nos tecidos periféricos é transportada para o fígado pela
albumina plasmática, através de ligações não covalente (a bilirrubina é pouco
solúvel em água)
Síntese da Bilirrubina
A formação da bilirrubina depende da biossíntese e degradação dos grupos
heme, presentes principalmente nas hemácias.
A maior fonte de heme para degradação é proveniente da morte de eritrócitos
(por hora são destruídos entre 1 a 2*108 eritrócitos, fornecendo 6g de
hemoglobina por dia para degradar).
Síntese da Bilirrubina
Na degradação da hemoglobina, a componente proteica (globina) é
degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização, enquanto o
heme (que é vermelho-escuro) é degradado em células fagocíticas, com
maior proporção no baço, fígado e medula óssea.
Síntese da Bilirrubina
Os passos de degradação do heme nestas células são os seguintes:
Degradação do heme pelo complexo
enzimático heme oxigenase (HO).
Aqui ocorre abertura do anel de tetrapirrol da
porfirina, por quebra da ponte alfa-metenilo
entre os pirróis I e II. Ocorre com duas
oxigenações e usa NADPH como poder
redutor para libertar Fe2+, CO e biliverdina,
um pigmento verde.
Redução da biliverdina pela enzima
biliverdina redutase.
Esta enzima catalisa a adição de um
hidrogénio fornecido pelo NADPH para
reduzir a ligação dupla entre os pirróis III e
IV, formando-se a bilirrubina, um pigmento
amarelo que será encaminhado para o fígado
para a sua posterior transformação.
A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma sanguíneo.
Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina sérica,
aumentando muito a sua solubilidade no sangue.
Esta proteína tem dois locais de ligação para a bilirrubina, de alta e
baixa afinidade. Assim, excessos de bilirrubina difundem-se nos tecidos.
PAPEL DO FÍGADO
O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A
bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2
moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a
hidrossolúvel.
Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos
hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a
forma encontrada na bile.
FASES DO PROCESSO
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases:
captação
conjugação
excreção
Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de
doença hepatocítica.
Captação
A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos
hepatócitos por um sistema de alta capacidade.
Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante.
É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração
de bilirrubina dentro e fora do hepatócito.
Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a
concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o
equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.
Conjugação
Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito.
Catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando
primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma
predominante.
A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia
fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento
Secreção
É um processo de transporte ativo com consumo energético
O passo limitante de todo o processo.
Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos
canalículos biliares.
Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada
no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar
para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina
excretada na bile está na forma conjugada.
O excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo
designa-se por hiperbilirrubinemia.
Quando ultrapassa a concentração de 2.5 mg/dl
de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos,
causando icterícia.
ICTERÍCIA
Pré-hepática (excesso de produção de bilirrubina para o fígado excretar,
como pode ocorrer na anemia hemolítica)
Hepática (hepatite, cancro do fígado)
Pós hepática (obstrução do ducto biliar, cancro do pâncreas, pedras na
vesícula biliar).
Bile Mistura aquosa de compostos
orgânicos e inorgânicos, produzida
no fígado e secretada e armazenada
na vesícula biliar
Composição
Água, ácidos e sais biliares, pigmentos,
lipídeos (AG, colesterol e gorduras
neutras)
Função
Emulsionar gorduras e alcalinizar o pH
intestinal
Os ácidos biliares são formados pelo fígado a partir do colesterol e de várias
reações
O ácido cólico é o ácido biliar encontrado em maior quantidade na
bile
Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no
fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através
do ducto biliar, ou são armazenados na vesícula biliar.
Local da síntese de sais biliares
Degradação do Colesterol
Conversão em ácidos
biliares Excretado nas
fezes (aproximadamente
metade) Em torno de 1g de
colesterol/dia é eliminada
nas fezes
Secreção do colesterol na
bile transporte até o
intestino para eliminação
Eliminação do colesterol
Síntese de Sais Biliares
Secreção de Colesterol na Bile
+ 50% + 50%
Fígado
Colesterol
HO
H3C
H3C
H3C CH3
CH3
HO
H3C
H3C
H3C
OH
HO
HO
H3C
H3C
H3C
OH
Colil CoA
Quenodesoxi Colil CoA
O
C SCoA
O
C SCoA
Propionil CoA
O2
2 CoASH
Propionil CoA
2 CoASH
NADPH
O2
NADPH
12 -hidro-
xilase
O2
NADPH
no retículo
endoplasmático,
peroxissomo e
mitocôndria
Colesterol 7 -
hidroxilase
Vitamina C
O2
NADPH
Citocromo P 450
HO
H3C
H3C
H3C CH3
CH3
7 -colesterol OH
7
HO
H3C
H3C
H3C CH3
CH3
OH
12
HO
3 ,7 , 12 -trihidrocoprostanol
Formação do Colil e
desoxicoli-CoA
Sais biliares
Sais biliares derivados do quenodesoxicolil -CoA
HO
H3C
H3C
H3C
O
C O
Ácido litocólico ác. biliar secundário
Intestino
Fígado
HO
H3C
H3C
H3C
OH
Quenodesoxi Colil CoA
O
C SCoA
Ác. tauroquenodesoxicólico ác. biliar primário
NH – CH2 –CH2 – SO3
HO OH
H3C
H3C
H3C
O
C
NH3 – CH2 –CH2 – SO3
+ -
Taurina
CoASH
OH Ác. glicoquenodesoxicólico ác. biliar primário
NH – CH2 –
O
C O
HO
H3C
H3C
H3C
O
C
NH3– CH2 –
O
C O +
Glicina
CoASH
O
HO OH
H3C
H3C
H3C
O
C
Ác. quenodesoxicólico ác. biliar primário
CoASH
Colil CoA
HO
H3C
H3C
H3C
OH
HO
O
C SCoA
Fígado Sais biliares derivados do colil -CoA
HO
HO
H3C
H3C
H3C
O
C
Ácido desoxicólico ác. biliar secundário
O
Intestino
HO OH
HO
H3C
H3C
H3C
O
C O
Ác. cólico ác. biliar primário
CoASH
O
C
HO
HO OH
H3C
H3C
H3C
NH – CH2 –
O
C O
Ác. glicocólico ác. biliar primário
NH3– CH2 –
O
C O +
Glicina
CoASH
Ác. taurocólico ác. biliar primário
NH – CH2 –CH2 – SO3
HO OH
HO
H3C
H3C
H3C
O
C
NH3 – CH2 –CH2 – SO3
+ -
Taurina
CoASH
A conjugação dos ácidos
biliares com a glicina e a
taurina reduz os valores de
pKs destes ácidos,
tornando-os ionizados no
pH intestinal. Formam sais
biliares e este são
detergentes mais efetivos
(natureza anfipática
aumentada).
Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares
Síntese de Sais Biliares
HA H+ + A-
BH+ B + H+
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pKa
pH < pKa Ph > pKa
Quando o pH é menor que o pKa, as formas protonadas HA e BH+
predominam
Quando o pH é maior que o pKa, as formas
não-protonadas A- e B predominam
Quando o pH é igual ao pKa, HA=A+ e BH+= B
A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz
os valores de pKs destes ácidos, tornando-os ionizados no pH
intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais
efetivos (natureza anfipática aumentada).
Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares
Síntese de Sais Biliares
Emulsificação de lipídeos pelos ácidos biliares
Função digestiva da bile: sais biliares
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002
Sais biliares e a emulsificação das gorduras
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002
Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo degradados em ácidos biliares primários e secundários
Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais Formas de Eliminação do Colesterol
> 95%
< 5%
Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile
• Mal absorção de sais biliares do intestino • Obstrução do trato biliar • Disfunção hepática severa, etc.
Precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de colesterol = colelitíase.
Colelitíase
Conteúdo de colesterol na bile (superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes).
Formação de cálculo biliar
Colelitíase
Quando mais colesterol do que
pode ser solubilizado pelos sais
biliares entra na bile, o
colesterol precipita-se na vesícula
Colelitíase