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Residência Pediátrica 2018;8(2):85-88.

Síndrome de Alagille - Relato de caso

Resumo

Ana Claudia Machado de Sousa1, Leonardo Rodrigues Resende2

Alagille Syndrome - Case report

1 Residente de pediatria - Residente de pediatria, Campo Grande, MS, Brasil.2 Gastroenterologista pediátrico - Gastroenterologista pediátrico. Preceptor da Residência Médica de Pediatria do Hospital Regional do Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS, Brasil.

Endereço para correspondência:Ana Claudia M. Sousa.Hospital Regional do Mato Grosso do Sul. Rua 12, nº 265, Centro Ceres Goiá. Brasil. CEP: 76 300 000.

A síndrome de Alagille é uma doença autossômica dominante que acomete 1 a cada 30 mil nascidos vivos, atingindo igualmente ambos os sexos.Caracteriza-se por anomalias no fígado, coração, olhos, face e esqueleto. A principal manifestação clínica da síndrome de Alagille é a colestase, e está comumente associada a outros sinais clínicos: doença cardíaca, anomalias esqueléticas, anomalias oculares e dismorfismos faciais. As alterações faciais típicas incluem olhos fundos, testa larga, queixo proeminente, nariz longo e estreito, orelhas pequenas ou malformadas. Sabe-se que uma gama de doenças cursa com colestase, sendo o diagnóstico um desafio ao pediatra. A infecção pelo citomegalovírus (CMV) deve fazer parte do diagnostico diferencial. No caso apresentado temos um paciente no qual o diagnóstico da síndrome de Alagille foi postergado pela presença de infecção pelo CMV. É importante o conhecimento desta síndrome, para que o diagnóstico seja aventado naqueles pacientes que, além de icterícia, apresentem algumas características físicas e morfológicas. Siglas: ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; GGT = gama glutamiltransferase; INR = international normalized ratio; PT = Tempo de protrombina; PT-INR = Tempo parcial de protrombina; TT= Tempo de tromboplastina; BT = bilirrubina total; BD= bilirrubina direta.

AbstractAlagille syndrome is an autosomal dominant disease that affects 1 in every 30,000 births, equally affecting both sexes. It is characterized by abnormalities in the liver, heart, eyes, face, and skeleton. The main clinical manifestation of Alagille syndrome is cholestasis, which is commonly associated with other clinical signs: heart disease, skeletal abnormalities, eye abnormalities, and facial dysmorphism. Typical facial changes include sunken eyes, broad forehead, prominent chin, bulbous nose, and small or malformed ears. It is known that a range of diseases presents with cholestasis, and differential diagnosis is a challenge for the pediatrician. Cytomegalovirus (CMV) infection should be a part of the differential diagnosis. In the present case, the diagnosis of Alagille syndrome was delayed by the presence of CMV infection. It is important to be familiar with this syndrome, so that this diagnosis is considered in patients who present some physical and morphological characteristics, in addition to jaundice. Acronyms: ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; GGT = gamma glutamyltransferase; INR = international normalized ratio; PT = Prothrombin Time ; PT-INR = Partial Thromboplastin Time; DBil and TBil = Direct &Total Bilirubin.

Palavras-chave:colestase,infecções por citomegalovirus,icterícia,síndrome de Alagille.

Keywords: Cholestasis,Alagille Syndrome,Cytomegalovirus Infections,Jaundice.

RELATO DE CASOData de Submissão: 07/06/2016Data de Aprovação: 13/01/2017

DOI: 10.25060/residpediatr-2018.v8n2-05

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INTRODUÇÃO

A colestase é resultante da redução da síntese dos ácidos biliares ou do bloqueio (intra ou extra-hepático) da excreção dos componentes biliares para o intestino delgado. É a principal manifestação da doença hepatobiliar, que se apresenta, de maneira clínica, por meio de colúria, hipocolia ou acolia fecal, icterícia, prurido e xantomas; laboratorial, pela elevação do nível dos ácidos biliares e da bilirrubina direta no sangue, atividade aumentada das aminotransferases, fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase e hipercolesterolemia; e histopatológica pela presença de pigmento biliar no citoplas-ma dos hepatócitos, na luz dos canalículos, dos dúctulos e dos ductos biliares, com frequência associada à lesão celular secundária1.

A síndrome de Alagille é uma doença autossômica do-minante que acomete 1 a cada 30 mil nascidos vivos, atingindo igualmente ambos os sexos. Está relacionada a defeito no gene JAGGED12. Caracteriza-se por anomalias no fígado, coração, olhos, face e esqueleto. A principal manifestação clínica da síndrome de Alagille é a colestase (em consequência da es-cassez de dutos biliares intra-hepáticos), e está comumente associada a outros sinais clínicos: doença cardíaca, anomalias esqueléticas, anomalias oculares e dismorfismos faciais. As alterações faciais típicas incluem olhos fundos, testa larga, queixo proeminente, nariz em bulbo, orelhas pequenas ou malformadas.

Diversas doenças podem apresentar a colestase como sintoma, por isso, o diagnóstico diferencial continua sendo um desafio ao pediatra. Como exemplo, a infecção pelo citomegalo-vírus (CMV), que também tem a colestase com sintoma principal.

No caso relatado, apresentaremos um paciente no qual o diagnóstico da síndrome de Alagille foi postergado pela presença de infecção pelo CMV.

Diante disso, cabe ao pediatra, o que primeiro recebe o paciente, o conhecimento das diversas afecções que se apre-sentam com colestase, devendo estar atento para os casos em que essas se sobrepõem, o que pode dificultar o diagnóstico da doença de base, impedindo que a terapêutica adequada ocorra em tempo hábil.

É importante o conhecimento da síndrome de Alagille, para que o diagnóstico seja levantado para aqueles pacientes que, além de icterícia, apresentam algumas características físicas e morfológicas.

RELATO DE CASO

Paciente, procedente de Corumbá/MS, admitido no Hospital Regional do Mato Grosso do Sul (HRMS), em Campo Grande/MS, aos 5 meses de idade, com história de icterícia desde o nascimento, com piora progressiva, associada a epi-sódios de acolia fecal, colúria e distensão abdominal. Quanto à história pregressa: paciente nasceu por parto cesáreo (indi-cado, pois mãe havia sido submentida a 3 cesáreas prévias), a

termo (idade gestacional de 38 semanas), sem intercorrências durante o parto ou gestação. Recebeu alta 3 dias após nasci-mento, foi submetido a fototerapia e recebeu antibioticote-rapia por quadro infeccioso. Mãe e pai consanguíneos. Sem afecções de caráter familiar.

Na alta, paciente foi encaminhado para acompanhamento ambulatorial. Na primeira consulta foram solicitadas sorologias para detecção de infecção perinatal (TORCHS). Paciente apresen-tou resultado reagente para citomegalovírus (CMV) - IgM e IgG rea-gentes. Foi então encaminhado a Campo Grande para tratamento. Na admissão no HRMS, apresentava icterícia (zona IV), xantomas hepatomegalia, e sopro sistólico à ausculta cardíaca Figuras 1 e 2.

Figura 1. Presença de xantoma em membro superior.

Figura 2. Presença de xantomas em mão direita.

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Os exames de admissão apresentaram os seguintes resultados: hemoglobina: 9,5 g/dl; hematócrito: 31%; leucó-citos: 11.600/mm³; bastões:1%; segmentados: 11%; linfócitos: 80%; monócitos: 7%; eosinófilos: 1%; plaquetas: 358.000/mm³; TGO: 370U/L; TGP: 324U/l; RNI: 0,99; BT: 7,28 mg/dl; BD; 6,06 mg/dl; GGT: 1208U/L; proteínas totais: 6,9g/dl, albumina: 3,7g/dl, globulina: 3,2g/dl. Realizou ultrassom de abdome total, que evidenciou hepatomegalia leve, e ecocar-diograma, que demonstrou comunicação interventricular, tipo perimembranosa, sem repercussão considerável no momento.

Novas sorologias foram coletadas e o material foi en-viado para pesquisa de CMV pela técnica de reação em cadeia da polimerase. A sorologia foi reagente para CMV e a pesquisa de CMV na urina foi positiva. Diante desses resultados, foi iniciado o tratamento para citomegalovirose com ganciclovir, após avaliação pelo infectologista. Durante o tratamento, o paciente apresentou episódio de neutropenia, sendo o tra-tamento interrompido por 5 dias até a normalização dessas células. O tratamento completo durou 42 dias.

Com a terapêutica estabelecida, paciente apresentou melhora do estado geral, mas persistência da elevação das transaminases e bilirrubina. Hemoglobina: 10g/dl; hemató-crito: 31,20%; leucócitos: 12.000/mm³; bastões: 0%; segmen-tados: 22%; linfócitos: 72%; monócitos: 2%; eosinófilos: 4%; plaquetas: 602.000/mm³; TGO: 299U/L; TGP: 229 U/L; RNI: 0,89; BT: 6,65 mg/dl; BD; 5,57 mg/dl.

Diante disto, associado à presença de alguns sinais, a hipótese de síndrome de Alagille, anteriormente levantada, tornou-se mais consistente. Paciente apresentava fácies dis-mórfica (fronte protrusa; olhos encovados e com hipertelo-rismo discreto; queixo pontiagudo; nariz achatado com ponta em forma de bulbo), anomalias cardiovasculares (comunicação interventricular e estenose de ramos pulmonares). Paciente completou tratamento com Ganciclovir, sendo depois encami-nhado para outro serviço para dar continuidade à investigação.

Recebeu o diagnóstico de síndrome de Alagille no Hospital Menino Jesus, em São Paulo, e está em acompanha-mento regular. Em uso contínuo de ácido ursodesoxicólico para controle dos sintomas da colestase. Programado transplante hepático (pelo difícil controle dos sintomas - paciente mantém icterícia com prurido intenso associado, hipercolesterolemia resistente ao tratamento medicamentoso), que aguarda esta-bilização do quadro cardíaco para ser realizado.

DISCUSSÃO

O desafio diagnóstico na abordagem do recém-nascido e do lactente com colestase é explicável em virtude da varie-dade de afecções extra e intra-hepáticas que se expressam clinicamente com icterícia por hiperbilirrubinemia direta, na grande maioria sem indícios que apontem para um diagnóstico específico.

A diferenciação entre causas intra-hepáticas e extra--hepáticas é de grande importância, pois as afecções extra-

-hepáticas são passíveis de tratamento cirúrgico que, se ins-tituído precocemente, poderá prevenir lesão permanente do fígado e melhorar a sobrevida do paciente3.

Colestase intra-hepática pode ter etiologia viral, meta-bólica ou tóxica4. Também pode ser secundária à anormalidade da secreção biliar como resultado de disfunção dos hepató-citos ou excreção anormal, por alteração anatômica do trato biliar. Este último, denominado escassez de ductos biliares intra-hepáticos, compreende cerca de 6,7% das causas de colestase intra-hepática5.

A hipoplasia dos ductos biliares interlobulares existe sob duas formas: sindrômica (síndrome de Alagille ou displasia artério-hepática) e não sindrômica. As duas formas se distin-guem essencialmente pelo melhor prognóstico da primeira em relação à segunda e pela evidência de achados clínicos típicos no caso da síndrome de Alagille. Do ponto de vista histopatológico, a hipoplasia dos ductos biliares é caracterizada por uma relação do número de ductos biliares interlobulares/espaços porta inferior a 0,5; mas, é importante lembrar que cerca de 20% dos casos só têm a hipoplasia definida após 6 a 12 meses de vida.

A síndrome de Alagille é uma entidade rara (1:40.000 a 1:100.000 nascidos vivos), de transmissão genética de ca-ráter autossômico dominante, com penetrância reduzida e expressividade variável, relacionada a microdeleções do braço curto do cromossomo 20. Grande parte dos pacientes não tem história familiar, o que reforça a característica de penetrância incompleta, além da possibilidade de nova mutação genética.

Caracteriza-se por cinco sinais maiores: colestase crônica (icterícia temporária, persistente ou intermitente; prurido com início aos 6 meses; xantomas nas áreas de atrito da pele); fácies dismórfica (fronte protrusa; olhos encovados e com hipertelo-rismo discreto; queixo pontiagudo; nariz achatado com ponta em forma de bulbo); anomalias cardiovasculares (estenose de ramo periférico da artéria pulmonar, presente em 90% dos casos, com ou sem associação com anomalias complexas); defeitos dos arcos vertebrais (vértebras em asa de borboleta); e embriotoxon posterior (sinal presente em 10% da população geral, consiste no espessamento da linha formada pela membrana de Descemet e o ângulo da câmara anterior do olho, evidente por lâmpada de fenda ou através de gonioscopia).

O dismorfismo facial e a evidência das vértebras em asa de borboleta podem ser mais bem caracterizados com o avançar da idade. A síndrome é considerada completa quando coexistem pelo menos quatro sinais, enquanto a presença de apenas três deles caracteriza a síndrome como incompleta. As enzimas fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase estão muito elevadas na maioria dos casos.

O colesterol pode alcançar até 3000 mg/dL em 10% dos pacientes com a síndrome de Alagille. O curso da colestase é variável, e com frequência é exacerbada durante uma infecção viral. O prurido, os xantomas e os sintomas neuromusculares decorrentes da deficiência de vitamina E são responsáveis pela morbidade6.

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A infecção causada pelo citomegalovírus também cursa com colestase, e este é descrito como o agente etiológico viral de transmissão materno-fetal mais frequente7. A maioria das infecções ocorre por primoinfecção materna durante a gesta-ção, mas também podem ocorrer em gestantes previamente imunes por meio de reinfecção ou reativação viral. A criança pode adquirir o vírus por via transplacentária ou intracervical, durante o parto e pelo leite materno.

Apenas 10 % das crianças apresentam a forma sintomá-tica da doença. No quadro clínico observa-se hepatomegalia, icterícia, anemia, retinocoroidite, estrabismo8. Nos exames laboratoriais observa-se aumento das transaminases e da bilirrubina direta. Para o diagnóstico, dispomos: da reação em cadeia da polimerase, na qual o ácido nucleico viral é identifi-cado e amplificado; da pesquisa de anticorpos específicos; do isolamento viral e da imuno-histoquímica e imunocitologia9.

Diante do resultado positivo, tanto pela presença de anticorpos IgM quanto pela detecção do ácido nucleico viral, o tratamento para citomegalovirose foi instituído. Mesmo após estabelecimento do tratamento adequado, paciente manteve alterações laboratoriais. Somando essas alterações às características físicas do paciente e à presença de alteração cardíaca, o diagnóstico de síndrome de Alagille foi levantado, e mais tarde confirmado.

Nesta síndrome a indicação do transplante, geralmente, baseia-se na necessidade de melhorar a qualidade de vida da criança, prejudicada por colestase, prurido, fraturas de repetição, desnutrição e hiperlipidemia. O momento do transplante deve ser individualizado - se a criança não apresentar sinais de insuficiência hepática ou complicações da hipertensão porta pode-se aguardar uma idade superior a 3 anos para se conseguir uma melhor tole-rância ao transplante10. No caso citado o transplante foi indicado visando melhorar a qualidade de vida do paciente.

Para que o procedimento ocorra, o paciente aguarda estabilização do quadro cardíaco. Enquanto isso não aconte-ce, faz uso de ácido ursodesoxicólico e anti-histamínicos para controle dos sintomas.

No presente caso, o diagnóstico de citomegalovirose postergou o diagnóstico de Alagille.

CONCLUSÃO

A síndrome colestática do lactente constitui um dos maiores desafios diagnósticos. Cabe ao pediatra, o que primei-ro recebe o paciente, o conhecimento das diversas afecções envolvidas, de forma que o diagnóstico precoce seja realizado.

Muitas vezes, afecções sobrepostas podem dificultar o diagnóstico da doença de base, como no caso descrito. A síndrome de Alagille deve fazer parte do diagnóstico diferencial nos pacientes que, além de icterícia, apresentem característi-cas físicas e morfológicas que compõem a síndrome.

Foi diante da melhora parcial, mesmo com tratamento adequado, que a síndrome voltou a chamar a atenção. O trata-mento, na maioria das vezes, baseia-se no controle dos sinais e sintomas e, para isso, alguns pacientes vão necessitar de transplante hepático. No caso citado o transplante foi indicado devido à dificuldade de controle dos sintomas.

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