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LEUCEMIASLEUCEMIASProf José Trezza Netto
LEUCEMIAS:
São neoplasias malígnas originadas nas células-tronco (Stem Cells) da medula óssea, caracterizadas pela proliferação clonal, com invasão do sangue periférico e infiltração de outros tecidos e orgãos.
LINFOMAS são neoplasias malígnas originadas nas células-tronco do tecido linfóide extramedular, com proliferação clonal, que podem se leucemizar invadindo a medula óssea, o sangue periférico, outros tecidos e orgãos.
Cerca de 10 a 15% dos Linfomas se leucemizam.
SÍNDROMESSÍNDROMES MIELODISPLÁSICASMIELODISPLÁSICAS( SMD ( SMD -- FAB FAB -- 1976 )1976 )
Mielodisplasias: doenças clonais de células-tronco (Stem Cells) da medula óssea.
São pré-leucemias: → LMA e LLA.
- Blastos ( < 30% ) no sangue periférico e medula óssea.
- 5 tipos de Mielodisplasias:
AR , ARSA , AREB , AREBT, LMMC .
ETIOLOGIAETIOLOGIA DASDAS LEUCEMIASLEUCEMIAS
Em geral, é DESCONHECIDA.
VIRAL
RADIAÇÕES IONIZANTES
AGENTES QUÍMICOS
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS
IDENTIFICAÇÃOIDENTIFICAÇÃO DEDE CÉLULASCÉLULAS LEUCÊMICASLEUCÊMICAS:
MORFOLOGIA
CITOQUÍMICA
MARCADORES CELULARES: Imunofenotipagem
HISTOLOGIA: plástico ou parafina
IMUNOHISTOQUÍMICA: Imunoperoxidase
CITOGENÉTICA: Técnicas de bandeamento;
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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO DASDAS LEUCEMIASLEUCEMIAS
AGUDAS: proliferação medular de células neoplásicas malignas, imaturas, anômalas e indiferenciadas :
- Leucemia Linfóide Aguda ( LLA )- Leucemia Mielóide Aguda ( LMA )
CRÔNICAS: proliferação medular de células malignas, com capacidade de diferenciação :
- Leucemia Mielóide Crônica ( LMC )- Leucemia Linfóide Crônica ( LLC )
LEUCOCITOSES
AS LEUCOCITOSES VARIÁVEIS ENTRE 12 A 30 MIL, GERALMENTE ESTÃO ASSOCIADAS ÀS INFECÇÕES BACTERIANAS.
LEUCOCITOSE ENTRE 30 E 40 MIL, SEM CÉLULAS BLÁSTICAS, PORÉM COM DESVIO À ESQUERDA ESCALONADO, REAÇÃO LEUCEMÓIDE –
LEUCOCITOSE ACIMA DE 50 MIL GERALMENTE É INDICATIVO DE LEUCEMIA.
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
EVIDÊNCIAS MORFOLÓGICAS DE MALIGNIDADES
• ALTERAÇÕES CELULARES
• ALTERAÇÕES E INCLUSÕES CITOPLASMÁTICAS
• ALTERAÇÕES NUCLEARES
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CÉLULA
•Tamanho anormal
•Tendência a agrupamento
•Morfologia clonal anormal
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CÉLULA Tamanho anormal
Monócitos anormais na leucemia mielomonocítica
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CÉLULA Tendência a agrupamento
Linfoblastos agrupados na leucemia linfóide aguda
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AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CÉLULA Todas as células anormais se parecem
Uniformidade celular dos linfócitos na leucemia linfocítica crônica
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CITOPLASMA
•Grânulos anormais
•Distribuição anormal dos grânulos
• Inclusões
•Aumento da fragilidade com fragmentação do citoplasma
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CITOPLASMA Presença de grânulos anormais
Grânulos em linfoblastos na leucemia linfoblástica aguda
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CITOPLASMA Distribuição anormal de grânulos
Mieloblasto, promielócitos e mielócitos com distribuição anormal de grânulos
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CITOPLASMA Inclusões anormais
Pseudo Chediak devido a quimioterapia em linfoma não Hodgkin que se transformou em leucemia mielóide aguda
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CITOPLASMA Inclusões anormais
Vacúolos na LLA tipo 3 Bastão de Auer na LMA
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AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
CITOPLASMA Fragmentação do citoplasma
Mieloblastos com citoplasmas fragmentados na leucemia mielóide aguda
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
NÚCLEO
•Anormalidades na forma
•Multinuclear
•Megaloblastóide
•Hiposegmentação
•Nucléolos proeminentes ou gigantes
•Aumento de figuras mitóticas
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
NÚCLEO Anormalidades na forma
Núcleo em forma de trevo na leucemia das células cabeludas
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
NÚCLEO Multinucleação
Proeritroblastos gigantes e multinucleares na eritroleucemia
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
NÚCLEO Megaloblastóide
Monócito megaloblastóide na leucemia mielomonocítica
AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
NÚCLEO Nucléolos proeminentes ou gigantes
Blastos indiferenciados com nucléolos heterogêneos na leucemia mielóide aguda (LMA-M0) do tipo indiferenciada
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AVALIAÇÃO CITOLÓGICA DAS LEUCEMIAS
NÚCLEO Presença de células em mitose
Células mitóticas em medula óssea de Leucemia Mielóide Aguda. LMA-leucemia mielóide aguda com mieloblastos indiferenciados
EVIDÊNCIAS MORFOLÓGICAS DE MALIGNIDADES
LMC-leucemia mielóide crônica com várias formas da evolução dos neutrófilos
EVIDÊNCIAS MORFOLÓGICAS DE MALIGNIDADES
Linfoblastos na leucemia linfóide aguda- LLA -tipo 3 (linfoblastos com vacúolos)
EVIDÊNCIAS MORFOLÓGICAS DE MALIGNIDADES
Linfócitos com citoplasmas anormais na leucemia das células cabeludas (Hair cell leukemia)
EVIDÊNCIAS MORFOLÓGICAS DE MALIGNIDADES
LLC-Leucemia linfocítica crônica com células esmagadas
EVIDÊNCIAS MORFOLÓGICAS DE MALIGNIDADES
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INCIDÊNCIAINCIDÊNCIA
CRIANÇAS ADULTOS IDOSOS
LLA (35%)
L1 (85%) X
L2 (12%) X
L3 (03%) X
LMA (15%) X
LLC (25%) X
LMC (20%) X
LEUCEMIAS AGUDAS INDIFERENCIDAS OU BIFENOTÍPICAS ( 05%)
LEUCEMIASLEUCEMIAS AGUDASAGUDAS
LEUCEMIASLEUCEMIAS AGUDASAGUDAS
1976: Grupo Cooperativo Franco-Americano-Britânico ( FAB ) Leucemia Aguda: ≥ 30 % deblastos na Medula Óssea.
( Classificação: Morfológica e Citoquímica )
1981: FAB ⇒ Sistema de Escore para L1 e L2;
1985: FAB ⇒ LMA-M7 ( Megacariocítica Aguda );
1987: FAB ⇒ LMA-M3 microgranular e LMA-M4 com eosinofilia;
1991: FAB ⇒ LMA- M0.
1999: Classificação WHO
HEMOGRAMAHEMOGRAMA
ANEMIA: 90% dos casos ( normocítica normocrômica );
RETICULÓCITOS: diminuídos, em número;
ERITROBLASTOS CIRCULANTES geralmente observados;
TROMBOCITOPENIA: 90% dos casos. ( 50%: < 50.000/mm3 );
LEUCÓCITOS:
- Leucocitose: 60% dos casos. Blastos, a maioria;
- Leucopenia: 25% dos casos. Blastos, raros ( creme );
- Normocitose: 15% dos casos. Blastos, raros/pequeno no
LEUCEMIALEUCEMIA LINFÓIDELINFÓIDE AGUDAAGUDA ( LLA ) ( LLA ) MEDULAMEDULA ÓSSEAÓSSEA -- FABFAB
L1: Blastos pequenos e homogêneos;
L2: Blastos de tamanhos heterogêneos(pequenos, médios e grandes);
L3: Blastos com citoplasma hiperbasófilo e com múltiplos vacúolos ( tipo Burkitt ).
Leucemia Linfóide Aguda – L1 (FAB)
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Leucemia Linfóide Aguda – L2 (FAB) Leucemia Linfóide Aguda – L3 (FAB)
ESCOREESCORE FABFAB PARAPARA LLALLA: : L1 L1 e e L2L2- Alta relação núcleo/citoplasma ≥ 75% dos blastos: (+1)- Baixa relação núcleo/citoplasma ≥ 25% blastos: ( - 1 );- Nucléolo: 0 a 1 pequeno ≥ 75% dos blastos: ( + 1 );- Nucléolo: 1ou mais proeminentes ≥ 25% dos blastos: (-1 );- Membrana nuclear irregular ≥ 25% dos blastos: (- 1 ); - Blastos grandes ≥ 50% : ( - 1 ).
Escore: 0 a + 2 = L1 - 1 a - 4 = L2
L1: 75% em crianças, 25% em adultos; L2: 65% em adultos, 35% em crianças;L3: a maioria dos casos em crianças.
CITOQUÍMICASCITOQUÍMICAS PARAPARA LLALLA
ÁCIDO PERIÓDICO-SCHIFF (PAS): Não é específica. Cora glicogênio. Marca a linhagem linfóide em grânulos ou blocos ( L1 e L2 ). L3: reação negativa
FOSFATASE ÁCIDA: marca blastos linfóides T
OIL RED O: marca lipídeos neutros existentes nos vacúolosdos blastos da LLA-L3
MIELOPEROXIDASE (MPX): É específica para a linhagem granulocítica. Marca LMA
SUDAN BLACK B (SBB): semelhante à MPX. Cora fosfolípides. Porem, pode marcar LLA
LLA - PAS LLA – T Fosfatase Ácida
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LLA – L3 Oil Red O
IMUNOFENOTIPAGEM PARA LLA ( CD )
CD = Cluster of Differentiation ( OMS )
Blastos B: CD19, CD20, CD22 Blastos T: CD2, CD3, CD5, CD7
LLA de células precursoras B (CD10): respondem bem à quimioterapia,
LLA de células B: mais resistentes à indução;
LLA de células T: remissões mais curtas.
LEUCEMIALEUCEMIA MIELÓIDEMIELÓIDE AGUDAAGUDA ( LMA ) ( LMA ) MEDULAMEDULA ÓSSEAÓSSEA -- FABFAB
M0: Blastos com evidências mínimas de diferenciaçãomielóide. Blastos grandes e agranulares (diagnóstico por anticorpos monoclonais (CD13 e CD33 ). Lembra L2.
M1: Blastos hipogranulares. Grânulos azurófilos ausentes ou escassos. ( até 3% dos blastos com MPX ou SBB +). Bastonetes de Auer: raros ou ausentes ( Grupamento Lisossomial patognomônico de LMA )
M2: Blastos com granulações evidentes. ComponenteMonocítico < 20%. Bastonetes de Auer podem ser observados. MPX e SBB + forte em mais de 3% dos blastos. Há um tipo variante de M2 (M2v) com melhor prognóstico. Leucemia Mielóide Aguda – M0 (FAB)
Leucemia Mielóide Aguda – M1 (FAB) Leucemia Mielóide Aguda – M2 (FAB)
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M3: Blastos com aspecto promielocítico, hipergranulares, de núcleos habitualmente riniformes ou lobulados. Bastoneste de Auer único ou em pilhas ou feixes (faggot-cells). Variante microgranular: Microscopia Eletrônica. Hipofibrinogenemia nesses casos é importante causa de CIVD.
M4: Blastos Mielomonocíticos.
Componente Monocítico:
Sangue Periférico: em geral ≥ 5000 / mm3;
Medula Óssea: ≥ 20%;
Lisozima sérica : 3 vezes o valor normal;
ANAE ( ANBE ) positiva forte. Mais de 20% dos blastos inibidos pelo NaF.
Leucemia Mielóide Aguda – M3 (FAB)
Leucemia Mielóide Aguda – M4 (FAB)
M5: Monocítica Aguda.
M5a: Monocíitca sem maturação. Blastos grandes, núcleos
redondos, citoplasma abundante, basofílico, granulações escassas, projeções citoplasmáticas. Auer: raros
M5b: Monocítica com maturação. Blastos com dobras e fendas nucleares, sem nucléolos evidentes e escassa granulação azurófila. Grande % de monócitos no sangue periférico.
M6: Eritroleucemia.
•Alterações bizarras das séries vermelha, granulocítica emegacariocítica.
•Reação de PAS positiva nas células eritróides.
•Raros blastos com bastonetes de Auer.
Leucemia Mielóide Aguda – M5a (FAB) Leucemia Mielóide Aguda – M5b (FAB)
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Leucemia Mielóide Aguda – M6 (FAB) Leucemia Mielóide Aguda – M6 (FAB)
M7: Megacarioblástica.
- Alterações bizarras da série granulocíticae megacariocítica;
- Medula óssea em geral com fibrose.
- Micromegacarioblastos no sangue periférico e medula óssea.
- Reações citoquímicas negativas;
- Peroxidase plaquetária: microscopia eletrônica ( positiva )
Leucemia Mielóide Aguda – M7 (FAB)
CITOQUÍMICASCITOQUÍMICAS PARAPARA LMALMA•Mieloperoxidase (MPX): Citoquímica específica para LMA;
•Sudan Black B (SBB): Similar à MPX
•Ácido Periódico-Schiff (PAS): Não específica para LMA. Reação forte positiva nos eritroblastos da M6;
•Cloroacetato esterase (CAE): Específica para linhagem Granulocítica;
•Alfa naftil acetato esterase (ANAE) ou Alfa naftil butirato esterase (ANBE): positiva nos blastos de M4 e M5 e com inibição da positividade (decaimento) pelo NaF nessas leucemias;
•Peroxidase de plaquetas: positiva (microscopia eletrônica) nos blastos da M7.
LMA – M2 Mieloperoxidase
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LMA – M2 Sudan Black B - Bastonete de Auer LMA – M4 Sudan Black B
LMA – M5 Alfa Naftil Acetato Esterase LMA - M4 Alfa Naftil Acetato Esterase + Cloro Acetato Esterase
LMA – M6 PAS + Eritroblastos
IMUNOFENOTIPAGEMIMUNOFENOTIPAGEM PARAPARA LMALMA:
CD 13: mielóide / monocítica
CD 11b: mielóide
CD 14: monocítica
CD 15: mielóide
CD 33: mielóide / monocítica
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LEUCEMIASLEUCEMIAS CRÔNICASCRÔNICAS
• LLC• Maior incidência em
homens: 2:1• Mais comum em
idosos;• 25% dos casos
descobertos ao acaso;• 7 - 20% dos casos
podem ter anemia hemolítica auto-imunedurante a evolução da doença;
• LMC• Comum em adultos
( ≥ 45 anos );• Forma Juvenil:
grave• Cerca de 80% dos
casos, num período de 2 a 6 anos após o diagnostico, agudizam (crise blástica) para LMA, LLA ou formas raras de leucemias.
LEUCEMIALEUCEMIA LINFÓIDELINFÓIDE CRÔNICACRÔNICA ( ( LLCLLC ))
HEMOGRAMA
• ANEMIA não intensa;
• LEUCOCITOSE: de 20.000/mm3 a mais de 100.000/mm3;
• Mais de 70% das células são linfócitos maduros;
• LINFÓCITOS: ≥ 15.000/ mm3
• PROLINFÓCITOS: < 10% ;
• Sombras de GUMPRECHT (linfócitos rompidos)
• PLAQUETAS normais ou diminuídas.
LEUCEMIALEUCEMIA LINFÓIDELINFÓIDE CRÔNICACRÔNICA ( ( LLC LLC ))
MIELOGRAMA > de 40% de linfócitos maduros, alguns prolinfócitos.
IMUNOFENOTIPAGEM SANGUE PERIFÉRICO: CD-19 e CD-20 positivos.
Tendência mundial: LLC = células B;
CITOQUÍMICA: ajuda pouco. Fosfatase Ácida e a ANAE marcam Linfócitos T;
IMUNOGLOBULINAS: diminuídas em 50-75% dos casos.
Leucemia Linfóide Crônica - LLC
FORMASFORMAS ESPECIAISESPECIAIS DEDE DOENÇASDOENÇASLINFOPROLIFERATIVASLINFOPROLIFERATIVAS CRÔNICASCRÔNICAS
Incidência: em geral > 50 anos
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA: sangue periférico com > 15% de prolinfócitos ( B ou T );
HAIRY CELL LEUKEMIA: linfócitos “cabeludos” no sangue periférico e Medula Óssea ( B )
DOENÇA DE WALDENSTRÖN: IgM aumentada (pico monoclonal), células linfoplasmocitárias (B).
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Leucemia Prolinfocítica Hairy Cell Leukemia
Hairy Cell Leukemia
LEUCEMIALEUCEMIA MIELÓIDEMIELÓIDE CRÔNICACRÔNICA (( LMCLMC ))
HEMOGRAMA•ANEMIA: discreta à intensa
•LEUCOCITOSE > 20.000/mm3, com predomínio da série granulocítica escalonada, observando-se discreta queda da porcentagem de metamielócitos em relação aos mielócitos;
•BASOFILIA (≅ 100% casos).
•EOSINOFILIA: 80% dos casos;
•HEMOCITOBLASTOS ( < 10 % );
•ERITROBLASTOS: pequeno número;
•TROMBOCITOSE: maioria dos casos ( < 1.000.000/ mm3 );
• Às vezes, núcleos de megacariócitos circulantes.
LEUCEMIALEUCEMIA MIELÓIDEMIELÓIDE CRÔNICACRÔNICA ( ( LMC LMC ))
MIELOGRAMA: semelhante ao sangue periférico
CITOQUÍMICA: Fosfatase Alcalina Leucocitária diminuída ou ausente ( Escore baixo ou ausente );
CITOGENÉTICA: 95% Cromossomo Philadelphia +
Ph1 = cromossoma 22
LMC JUVENIL: em crianças com < 5 anos, com Ph1
negativo
Leucemia Mielóide Crônica - LMC
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Fosfatase Alcalina Leucocitária
FASEFASE ACELERADAACELERADA DADA LMCLMC::
Ocorre, em geral, 2 a 6 anos após o diagnóstico.
Precede a fase de leucemia aguda
BLASTOS: de 15 a 29% no sangue periférico ou medula óssea;
LEUCOCITOSE OU LEUCOPENIA
BASOFILIA intensa ( > 20% ) no sangue periférico ou medula óssea;
PLAQUETOPENIA: < 100.000/mm3
FIBROSE de medula óssea;
CRISECRISE BLÁSTICABLÁSTICA DADA LMCLMC:
- 2 a 6 anos de doença: 80% sofrem agudização.
- 70% do casos agudizam para LMA e 30% para LLA; raros casos para Leucemias Agudas Indiferenciadas, de difícil diagnóstico;
- A LMC termina em mielofibrose ou em transformação blástica, freqüentemente precedida por uma fase de aceleração.