01/09/2014
Sony F. Itho 1
Praguicidas:
Inseticidas inibidores e
não inibidores da
colinesterase (neurotóxicos)
e outros
Prof. Dra. Sony de Freitas Itho
� Qualquer substância ou mistura de substâncias naturais ou sintéticas destinadas a prevenir, destruir, controlar ou inibir qualquer praga, seja insetos, roedores, fungos, ervas ou outras plantas indesejáveis ou destinadas a ser reguladora da vida vegetal.
Agrotóxicos (Praguicidas): definição
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praguicida
pesticidas
defensivos agrícolas
biocidas
agroquímicos
agrotóxicos
prod. fitossanitários
UsosSinonímia
�Agrícola
�Doméstico
�Veterinário
�Saúde pública
� Eliminação vetores
�Controle de endemias
�Outros
� Trat madeira,
� Armazenam grãos,
� Produção de flores
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Classificação de acordo com:
� Grupo químico� Ação (organismo alvo)
� Toxicidade por identificação do rótulo
�Classe toxicológica (base na DL50)
�Grau de toxicidade
�Tempo de exposição
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De acordo com a toxicidade
FORMULAÇÃO DL50 ORAL (mg/kg)
Classe Toxicidade Líquida Sólida
I Extremamente
tóxico≤ 200 ≤ 100
II Altamente tóxico 200-2000 100-500
III Medianamantetóxico
2000-6000 500-2000
IV Pouco tóxico > 6000 > 2000
Classificação toxicológica do MS/Br
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Cor da
faixa
CLASSE GRAU COR DA FAIXA
Classe IExtremamente
tóxicosVermelha
Classe II Altamente tóxicos Amarela
Classe IIIMedianamente
tóxicosAzul
Classe IV Pouco tóxicos Verde
Classificação toxicológica-BR
*Baseada na DL50 oral das formulaçõeslíquidas e sólidas
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Classificação de componentes
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Tempo de exposição
AgudaExposição súbita e excessiva a agentetóxico, em até 24h
� Surgem rapidamente, são nítidos e objetivos� Diagnóstico: claro�Tratamento: definido
Sub ou SobreAguda
Crônica
Exposições repetidas(meses ou anos), empeq quantid a produ-tos pouco tóxicos ou a múltiplos produtos
Exposições repetidaspor horas ou até 30 dias - quantidademoderada de produto alta ou medianamtetóxicos
�Aparecimento mais lento, são subjetivos e vagos: cefaléia, fraqueza, mal-estar, epigastralgia e sonolência
Aguda: Forma leve, moderada ou grave- depende da quantidade absorvida
Sinais e sintomas
� Início lento e insidioso, sintomas sutís e inespecíficos� Diagnóstico: difícil estabelecer � Geralm danos irreversíveis
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Principais Praguicidas
� Inseticidas � Inibidores da AChE
�Organofosforados
�Carbamatos
� Não inibidores da AChE�Neonicotinóides
�Piretróides
�Fumigantes
� Herbicidas�Glifosato
�Bipiridilos
�Fenoxiacéticos
� Raticidas�Cumarínicos
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Mecanismos de ação dos praguicidas
�Neurotóxicos
�Reguladores do crescimento de insetos
� Inibidores dos processos metabólicos (respiração celular)
�Outros
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Mecanismos de ação tóxica dos agrotóxicos
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Mecanismos de ação tóxica dos agrotóxicos
� Em termos de produção e vendas, a grande maioria dos inseticidas se enquadra na categoria dos neurotóxicos
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Transmissão do impulso na sinapse
1.11.11.11.1---- Inibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChEOF e Carbamatos
1.2 1.2 1.2 1.2 –––– Receptores da Receptores da Receptores da Receptores da AChAChAChACh
1.2.1-Agonistas: Neonicotinóides1.2.2-Antagonistas: Tiocarbamatos1.2.3- Moduladores: Espinosade
1.31.31.31.3---- Receptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABA
1.3.1-Agonistas: Avermectinas (Abamectina)1.3.2-Antagonistas: Ciclodienos (Endosulfan)
: Fenilpirazol (Fipronil)
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Transmissão do impulso no axônio
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2.12.12.12.1---- Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+
---- Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento
normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio)
–––– prolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarização
: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II
: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos
2.22.22.22.2---- Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+----Impedem a entrada do Na+ no axônio Impedem a entrada do Na+ no axônio Impedem a entrada do Na+ no axônio Impedem a entrada do Na+ no axônio (neurônio em repouso contínuo)(neurônio em repouso contínuo)(neurônio em repouso contínuo)(neurônio em repouso contínuo)
: : : : OxadiazinasOxadiazinasOxadiazinasOxadiazinas ((((IndoxacarbeIndoxacarbeIndoxacarbeIndoxacarbe))))
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INIBIDORES da ACHEOF e Carbamatos
RECEPTORES da ACHAgonistas =NeonicotinóidesAntagonistas=Tiocarbamatos
RECEPTORES do GABA Agonistas = AvermectinasAntagonistas = Ciclodienos
e FenilpirazolOrganocloradosPiretróides
Retardam fechamento de canais de Na+
Ação dos praguicidas sobre os neurônios
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Principais agentes
Carbamatos: agrotóxicos de uso agrícola e
usado ilegalmente como raticidas
Temik - “Chumbinho” - Agrivin
Organofosforados: agrotóxicos de uso agrícola e
empresas especializadas
Malathion – Parathion - Clorpirifós
Inseticidas neurotóxicos inibidores da AChE
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Inseticidas Inibidores da AChE
Organofosforados Carbamatos
� Desenvolvidos durante II Guerra: gases dos nervos
� Derivados orgânicos: ácidos fosfórico, fosfônico, tiofosf ou ditiofosf
� Inibição “irreversível”: complexo estável
� BHE: atravessam bem
� Comercialização: líquidos, diluídos em solventes (HC)
� Odor pungente de alho
� Década de 60
� Derivados sintéticos: ácido carbâmico
� Menos tóxicos que OF
� Inibição reversível: menos estável
� BHE: atravessam pouco
� Grupo básico com diferentes químicos: aumento solubilidade e ação
Alguns são usados medicamente para inverter o bloqueio neuromuscular (neostigmina, piridostigmina, edrofonio) ou tratar o glaucoma, a miastenia grave e a doença de Alzheimer
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Absorção � Todos as vias: oral, respiratória e dérmica
� Lesões de pele / dermatites: altas temperaturas aumentam absorção
� OF: alta lipossolubilidade e solventes
Metabolização � OF: metabolismo hepático lento
� Hepática: hidrólise/oxidação/conjugação
� OF: tion (P=S) malation, paration � ativação a oxon (P=O)
� CARB: ativação
� Recirculação enteroepática
Distribuição � Todos os tecidos. OF: extensa distribuição
� OF: acumulação gradual em tecido adiposo
� OF: atravessam bem BHE e placenta / CARB: pouco
� Altas concentrações: rim e fígado
Meia-vida � Varia por composto . Maioria: curta. Lipossolúveis: longa [] 48dias
� OF: depósito adiposo � maior tempo ação
Eliminação � Eliminação: urina e fezes (70-80% em 48 h)
Farmacocinética dos OF e Carb
Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 2006 – 8th Ed Sony Itho
Toxicodinâmica - Inseticidas OF e Carb
� Inibe a AChE
� Acumula AChSony Itho
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SNA: fibras e receptores colinérgicos (M e N)Resultado:
FIBRAS RECEPTORES EFETOR- LOCAIS
Parassimpático Muscarínicos Glândulas exócrinas, olhos,
Trato gastrintestinal Sistema
respiratório
Sistema cardiovascular
Simpático Nicotínicos
Muscarínicos*
Sistema cardiovascular
Glandula salivar*
Somático - Junção
neuromuscular
Nicotínicos Músculo- esquelético
Sistema Nervoso Central Nicotínicos
e Muscarínicos
Sistema nervoso central
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Quadro clínico inicial geral
� Início dos sintomas variam: 15 min a 2 h
� Miose, visão turva
� GI: náusea, vômitos, cólicas abdominais
� Palidez, sudorese, pele úmida
� Bradicardia e dispnéia
� Cefaléia, mal estar geral
Início dos
sintomasapós 6h
Não é Não é
carbamatocarbamato
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� Existem 4 tipos de síndromes neurológicas associadas:
1. Síndrome colinérgica (OF e CARB)
2. Síndrome Intermediária (OF e CARB)
3. Polineuropatia tardia induzida por OF (OPIDN)
4. Desordens neuropsiquiátricas induzida por OF crônico
(COPIDN)
Espectro da exposição/intoxicação
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Manifestações clínicas
� Respiratório: roncos, sibilos e hipóxia
� A maioria tem bradicardia e, se a intoxicação é grave, hipotensão
� Fasciculações musculares e fraqueza são típicas
� Espera-se edema agudo de pulmão
� A toxicidade do SNC é comum, algumas vezes com convulsões e excitabilidade, letargia e coma
� Pode ocorrer arritmias com bloqueio cardíaco e prolongamento de intervalo QTc
� Pancreatite é possível
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SI e OPIDN: diagnóstico diferencial
SindromeINTERMEDIÁRIA
NEUROPATIA TARDIA
Início agudo, 24-96 h tardio, 2-4 semanas
Característicaconsciência mantida,
sem fasciculações
Não obrigatório crise colinérgica
Fraqueza ou paralisia proximais distais
Músculos cervicais + -
Nervos cranianos III, VII, X -
Sintomas extrapiramidais - +
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� Diagnóstico: tonturas, confusão, letargia, ansiedade, labilidade emocional, depressão, fadiga e irritabilidade.
� Desordens crônicas: ansiedade, depressão, distúrbios da memória concentração podem ser descritos em trabalhadores � Distúrbios Extrapiramidais: reações distônicas, rigidez em “roda denteada”, coreoatetose e alterações no EEG� Psicose, delírio, agressão, depressão e alucinação podem ser vistos na recuperação da Sdr colinérgica
Desordens neuropsiquiátricas
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Tratamento Básico
Rápida e simultâneamente
� ABCD: manutenção de via aérea, aspiração, oxigenação. Considerar intubação precoce
� Descontaminação dérmica, cutânea e/ou gastrintestinal (LG+CA)
� Tratamento específico: correção dos distúrbios colinérgicos
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Tratamento Específico
Tratar sintomas
muscarínicos
Controlar efeitos no
SNC
Usar outras alternativas
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� Atropina
� Broncorréia
� Broncoespasmo
� Bradicardia� Hipotensão
�Dose� Sem consenso� 1-4mg EV direto� Infusão contínua: 0,02-0,08 mg/kg/h
Tratar sintomas
muscarínicos
1
Teste terapêutico (teste “desafio”) Dose: 1-5 mg de atropina (adolescentes /adultos) ou 0,05 mg/kg (crianças)
Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 2006. 8th ed; pg1505
� Antagonista: bloqueio competitivo da ACh - efeitos muscarínicos com ação central e periférica
� Secreção pulmonar
� Hipotensão
� Bradicardia
� Sudorese
� (Miose)
� Pulmões limpos
� PA > 80 mmHg
� FC > 80 bpm
� Pele seca
� (Pupilas não mióticas)
‘End points’ de atropinização
A
T
RO
P
I
N
A
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Tratamento
� Repetir até atropinização leve
� Retirar gradualmente e restituir se efeitos retornam
� Parâmetros: secreções e FC
� OF: doses mais elevadas/maior tempo
� Corrigir cianose: taquiarritmia
� Taquicardia não contra-indica
� Uso EV, diluição 1:2, em “bolo”
� Outras: IM, endotraqueal, intra-óssea, nebulização
AntagonistaAntagonista
Atropina
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Atropina – altas doses
� Altas doses podem ser necessárias (1mL=0,25mg)� Teste terapêutico: 1-4 amp (0,25-1mg)
� Casos Leves: 4-20 amp (1-5mg)
� Moderados : 20-50 amp (5-12,5mg)
� Graves: >50 amp (12,5mg-.....)
� Dose dobrada EV em bolus são efetivas� Ex: 2mg, depois 4mg, depois 8mg, etc
� Protocolo do Toxcen
� Até resposta clinica (atropinização)
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Controlar efeitos no SNC
2
� Diazepam: 5-10mg
�Crianças: 0,2mg
Diazepam
� Pode aumentar a sobrevida por diminuir a incidência de convulsões e neuropatia
� Pode diminuir o dano morfológico cerebral quando das convulsões por OF
Estudo sugere que o Diazepam ajuda a atenuar a depressão respiratória induzida por OF postulando que os BZD diminuem a superestimulação do centro respiratório
Dickson EW et al. Acad Emerg Med 2003;10:1303-1306Sony Itho
Monitorização cardíaca
� Controle dos transtornos hidreletrolitico
� Isoproterenol
� Marcapasso temporal
Usar outras alternativas
3
�Sulfato de magnésio EV a 20%. Dose:
� Adultos: 4gr
� Crianças: 0,3 cc/kg
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Outras alternativas?
3
Alternativas em estudos
� Carvão ativado, dose única x múltiplas
� Lavagem gástrica única x tripla
� Clonidina e outros agonistas adrenérgicos
� Reposição com butirilcolinesterase
� Remoção extracorpórea (hemodiálise, hemofiltração, hemoperfusão)
� Plasma fresco congelado
� Hidrolases de organofosforados
� Alcalinização plasmática (bicarbonato de sódio)
� ???
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Prognóstico geral
� Depende: tempo e qualidade do atendimento inicial
� Melhora dos sintomas após iniciado o tratamento: sobrevida
� Atropina sub doses ou BIC precoce: recuperação prejudicada (lenta) e seqüelas
� Óbito: intoxicados graves e não ou mal tratados
Complicações
� Pulmonares: mais freqüentes
� Intubação prolongada
� Ventilação mecânica
� Pneumonia aspirativa
� Convulsões: hipóxia
� Insuficiência renal: fasciculações� Outras: EAP, hiperglicemia, hipertermia, pancreatite, coagulopatias, arritmias cardíacas, alergia de contato
Sony Itho
Antagonista
Conclusões
� Intoxicação por agrotóxicos é um problema de saúde pública mundial
� Tratamento da intoxicação =
Atropina (++) & Ressuscitação (simultameamente)
� Endpoints de atropinização: PA, FC, secreções,
secreções pulmonares
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Transmissão do impulso na sinapse
1.11.11.11.1---- Inibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChE
1.31.31.31.3---- Receptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABA
1.2 1.2 1.2 1.2 –––– Receptores da Receptores da Receptores da Receptores da AChAChAChACh
1.2.1-Agonistas: Neonicotinóides1.2.2-Antagonistas: Tiocarbamatos1.2.3- Moduladores: Espinosade
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Neonicotinóides
� Significa: “novos inseticidas nicotina-like”
� São muito mais tóxicos para invertebrados (insetos)
� Usos: prevenção, controle e tratamento de pragas de uso veterinário e ambiental
� Ação: como agonistas dos receptores nicotínicos ao nível do receptor (alfa4beta2 nAChR) que afetam o SNC dos insetos resultando em paralisia e morte
� Inclui: imidaclopride, acetamipride, clotianidin, dinotefuran, nitiazine, tiaclopride e tiametoxam
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Neonicotinóides – toxicidade e clínica
� Toxicidade: deve-se a uma ação de agonismo e afinidade de ligação entre os neonicotinoides e os receptores da ACh dos vertebrados, sendo o cérebro o primeiro alvo
� Pouco tóxicos devida alta seletividade para receptores nicotínicos dos insetos
� Sintomas agudos: semelhantes aos provocados pela nicotina: tontura, sonolência, tremores e movimentos incoordenados
� Tratamento sintomático
� Sintomas crônicos: alterações da tireóide
Sony Itho
Não existe
antídoto !
Transmissão do impulso no axônio
2.12.12.12.1---- Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+---- Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio)
–––– prolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarização: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II
2.22.22.22.2---- Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+
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Organoclorados
� Introduzidos na década de 40 após 2ª Guerra
� Amplamente utilizados até a década de 70
� Uso: agrícola, doméstico, controle de vetores
� Longa permanência ambiental e orgânica
� No Brasil: banidos em 1985 com exceções
� pediculose e moluscicida
� Endosulfan: Decis, Disulfan, Thiodan
� Cancelados no Brasil após reavaliações (ANVISA, 2007)
� HexaClorocicloHexano (isomero gama): Lindano
� Pentaclorofenol
� Heptacloro
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Toxicocinética
� Absorção por todas as vias: oral, inalatória e cutânea
� Armazenamento: tecido adiposo (Altas [] leite materno e tecido fetal
� Metabolização: lenta
� Eliminação: fecal (>parte), urinária e leite materno
� ↑ permeabilidade ao Na+ e ↓permeabilidade ao K+
� Altera propriedades enzimáticas e eletrofisiológicas do neurônio (inibição Na/K ATPase)
� Excitação direta SNC
� Sensibilização miocárdio: potencializa ação catecolaminas
� ↓ permeabilidade ao Cl-
� Bloqueio dos receptores Gaba-A: � lindano, ciclodienos
Toxicodinâmica
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OC – Clínica da intoxicação
� Convulsões: manifestações mais importantes
� TGI: náuseas, vômitos, diarréia
� SNC: cefaléia, irritabilidade, desorientação, parestesias (lábios,
língua, face e mãos), convulsões tônico-clônicas, tremores, ataxia,
hiperexcitabilidade, mioclonia, distúrbio do equilíbrio, coma
� ACV: arritmia cardíaca - fibrilação ventricular
� Morte: depressão respiratória
� Intoxicação crônica: perda de peso, fraqueza muscular, cefaléia,
insônia, dermatites, anemia aplásica, carcinogenicidade, lesões
hepáticas e renais, ↓ fertilidade e espermatogênese
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OC - Tratamento
� Assistência respiratória e monitorização cardíaca
� Remoção do agente tóxico: evitar emese
� Convulsões: Diazepam
� Arritmias: propranolol, lidocaína
� Pneumonia aspirativa: antibiótico
Sony Itho
Não existe
antídoto !
Píretros e Piretróides
� Dose tóxica: 100 a 1000 mg/kg
� Dose potencialmente letal:10 a 100g
� Irritação direta ou hipersensibilidade
� Píretro e piretrinas: elevado potencial alergênico
� Piretróides: reduzido potencial hipersensibilidade
� Maior estabilidade, menor toxicidade que outros inseticidas
� Usos: agricultura, veterinária, domicílio, campanhas de saúde pública
� Sem efeito residual prolongado
� Potencializados com Butóxido de Piperonila
Toxicologia
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Píretros - Características
� Piretrinas: inseticidas de origem natural (flor do crisântemo)
� Pouco solúveis em água / Instáveis à luz e calor
� Piretróides: inseticidas sintéticos
� Dissolvem-se melhor em água / Maior estabilidade
Piretróides Tipo I: Sem o grupo alfa-ciano na molécula
Prolongamento moderado da abertura de canais de sódio
Ex.: Permetrina, Tetrametrina
Piretróides Tipo IIPresença do grupo alfa-ciano na molécula
Prolongamento mais intenso dos canais
Ex.: Cipermetrina, Deltametrina
Classificação
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� Absorção: gastrintestinal e pulmonar
� Biotransformação
�Hepática: metabólitos inativos
�Rápida por hidrolases e citocromo P-450
�Grupo α-ciano reduz taxa de biotransformação
� Excreção: renal e leite
� Prolongam abertura de canais de Na+
� Retardam a repolarização
� Consequente paralisia nervosa
Píretros - Toxicocinética
Toxicodinâmica
Sony Itho
� AR: broncoespasmo, depressão respiratória
� TGI: náusea, vômitos, diarréia
� Anafilaxia
� Pele: eritema, pápulas, bolhas, vesículas, prurido
� SNC: parestesia de labio e lingua, ataxia, fasciculações, confusão, , tontura, ,
irritabilidade, , cefaléia incoordenação, convulsões
Píretros - Clínica
Sony Itho
Píretros - Tratamento
� Contato dérmico ou ocular: descontaminação� Ardor cutâneo: cremes a base de vitamina E
� Ingestão gde qde: LG + CA dose única
� Nas convulsões: Diazepam
� Broncoespasmo: beta-adrenérgico inalatório - casos graves: corticóide sist.
Prognóstico
� Bom
� Reservado nas complicações respiratória, neurológica e anafilaxia grave
� Toxicidade crônica: sem estudos
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Não existe
antídoto !
1- Glifosato
2- Paraquat
Herbicidas
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Glifosato
� Herbicida de amplo espectro, derivado da glicina
� Efeito residual curto
� Ácido fraco – Inibição competitiva de enzimas essenciais da planta
� Surfactante: toxicidade 3 vezes maior – polioxietilenoaminapolioxietilenoamina (POEA)(POEA)
� Intoxicações acidentais, intencionais, ocupacionais
� Não existem relatos de efeitos crônicos em humanos devido à
exposição a glifosato
Glifosato
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Estimativa de dose ingerida
� Idade: ingestão de 100 a 150 mL em pacientes acima de 40 anos
tem alto risco
� Sobrevida: usualmente pacientes não ingeriram dose maior que 100
a 120 mL
� Assintomáticos: 5-50mL
� Casos leves: ingestão de doses < 60 mL
� Casos moderados: ingestão de doses de 60- 100 mL
� Casos graves: ingestão de doses > 200 mL
Glifosato
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Toxicocinética
� Absorção: pouco absorvido pelas vias
- digestiva (30 a 36%)
- inalatória
- cutânea
� Meia-vida: 7 dias
� Distribuição: ossos (principalmente)
� Eliminação: fezes (forma intacta) (70%) urina (30%)
Glifosato
� Plantas: atua na via do ácido shikímico ao bloquear a formação do ácido clorísmico e inibir a síntese de aminoácidos aromáticos, carotenóides e clorofila � Este mecanismo, inexistente nos animais, explicaria sua baixa toxicidadenos mamíferos
� Humanos: inibição da fosforilaçãooxidativa� O surfactante poderia ser responsávelpor seus efeitos tóxicos
Toxicodinâmica
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Glifosato: manifestações clínicas
� Inalação, dermal e ocular: irritação leve� GI: irritação mucosas e TGI, disfagia, salivação, vômitos, sensação de queimação na boca e no retrofaringe. Distúrbio ácido-básico,
� CV: hipotensão e choque� Respiratórias: dispnéia, tosse, broncoespasmo� Renal: oligúria, anúria� SNC: tontura, cefaléia, confusão, coma
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CLASSIFICAÇÃO EFEITOS
ASSINTOMÁTICO Pacientes sem queixas, sem anormalidades físicas ou laboratoriais
LEVE
Principalmente gastrintestinais: náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, dor na boca e garganta, com resolução em 24 horas. Sinais vitais estáveis, sem alteração renal, pulmonar ou cardiovascular
MODERADA
Sintomas gastrointestinais persistindo além de 24 h, hemorragia gastrointestinal; endoscopia com esofagite ou gastrite; ulceração oral. Hipotensão respondendo a fluídos EV. Disfunção pulmonar sem necessidade de intubação, distúrbios ácidos-básicos; alterações hepáticas ou renais transitórias, oligúria temporária.
SEVERA
Disfunção pulmonar necessitando intubação, insuficiência renal necessitando hemodiálise, hipotensão necessitando uso de aminas vasopressoras, parada cardíaca, coma, convulsões repetidas e morte
De: Talbot et al. (1991)
Glifosato - Classificação e efeitos
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Glifosato - conduta
� Exposição cutânea ou ocular: descontaminação� Ingestão:�Manutenção das funções vitais / tratamento sintomático�Lavagem gástrica se em tempo hábil
�Carvão ativado em dose única�Anti-ácidos�Monitoramento da função renal�Hipotensão: reposição volêmica adequada (fluidos EV)�Aminas vasopressoras
�Acidose refratária: bicarbonato de sódio�Hemodiálise: na insuficiência renal
�Morte: PCR
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Não existe
antídoto !
Paraquat
� Herbicida, grupo dos bipiridilos
� Nomes comerciais: Gramoxone, Agroquat, Braxone, Pared, Paraquol
� Alta morbi-mortalidade
� Coloração varia do vermelho ao verde
� Preparações comerciais: acrescido odor desagradável e eméticos
� Alimentos: reduzem a absorção
� Atinge níveis séricos altos rapidamente
� Dose letal: 3-6mg/Kg
� Dose > 150ml: perfuração TGI
� Extremamente tóxico (DL: 20 mL de solução a 20%)
� Toxicidade mais intensa nos pulmões [PQ] pode ser 6-10 vezes maior que no plasma !
Toxicidade
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Toxicocinética
� Absorção: pouco absorvido TGI (5-10%), pele íntegra e inalação
� Distribuição:
� ampla nos tecidos
� não se liga proteínas plasmáticas
� atravessa barreira placentária
� acumula *pulmões, rins, musc.
� Pico plasmático: 30min–2h
� Meia-vida: 30min
� Excreção: renal 70-80% em 48h/restante: 2-3 semanas
� PQ dissocia-se em radicais livres
� Porção catiônica sofre redução ao final do processo formando peróxidos e superóxidos de hidrogênio
� Conseqüência: lesão tecidual por peroxidação lipídica das membrana celulares
Toxicodinâmica
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http://www.pucrs.br/eventos/toxicologiaforense/download/Mesa_Redonda_Praguicidas_Lanaro.pdf
Via bioquímica da toxicidade do PQ
Passo 2 - Formação de radicais OH que produzem lipoperoxidação da membrana
Passo 1 - Ciclo redução-oxidação do PQ utilizando NADPH
Passo 3 -Detoxificaçãode H2O2 via glutationaredutase e NADPH
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Relação dose ingerida x descrição dos efeitos
DOSE DESCRIÇÃO DE EFEITOS
< 20mg/kg(até 7mL)
Manifestações tóxicas moderadas ou leves de aparelhodigestório com alteração funcional respiratória, renal e, menos freqüentemente, hepática
Entre 20-40mg/kg
Podem produzir a morte por quadro gastrintestinal e de insuficiência respiratória aguda que progride até fibrose pulmonar, em dias ou semanas, falência renal por necrosetubular e hepática (menos freqüente)
> 40mg/kg(14mL)
Podem ser letais em horas ou poucos dias por dano multiorgânico com angustia respiratória, edema cerebral, necrose miocárdica e falência hepática e renal.
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Fases e manifestações da intoxicação
FASES ÓRGÃO CLÍNICA
Fase 1 GastrintestinalDoe retroesternal em queimação, vomitos, diarreia e eventualmente lesões esofágicas (ação corrosiva), dor abdominal,. Lesões inflamatórias de mucosas.
Fase 11Renal
Deterioração dos túbulos proximais levando a IRA. Podem aparecer sintomas de necrose hepática alterando as provas de função hepatocelular.
Fase 111Pulmonar
Lesões pulmonares irreversíveis das células tipo 1 e II com formação de fibrina. A morte ocorre, na maioria das vezes, por insuficiência respiratória. Estado de consciência mantido.
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Fig 1-Skin injury caused by paraquat in Case 1.
Fig 2-Lung computed tomography (CT) revealed interstitial pneumonitisin Case 1
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Dosagens laboratoriais
� Dosagem sérica de Paraquat
Espectrofotometria
Cromatografia gasosa
� Teste álcali-ditionita
Teste com solução alcalina de ditionita de sódio a 1%, onde a mudança de cor da amostra para azul significa presença de paraquat acima de 0,5 mg/litro de urina. O teste é feito com os respectivos controles, (+) e (-), e deve ser realizado nas primeiras 24h da intoxicação. O tom de azul poderá variar de acordo com a gravidade do caso e predizer a possibilidade de sobrevivência do paciente (azul marinho=pouca chance de sobrevivência).
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� Dosagem sérica de PQ. PQ na urina é indicativa de absorção (Ditionita)
� Uréia e creatinina aumentadas. Exame urina de rotina mostra presença de hematúria, proteinúria e cilindros granulosos
� Provas de função hepática: aminotransferases elevadas 24-48h após ingestão como bilirrubinas, fosfatase alcalina
� Hemograma: leucocitose com neutrofilia
� Ionograma: hipocalemia
Exames complementares
� Gases arteriais: alteram-se progressivamente
� CK, CKMB
� Rx de tórax seriados: documentando mudanças no padrão pulmonar
� RX abdome
� ECG
� Endoscopia digestiva alta: orienta a gravidade das lesões cáusticas após a ingestão
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Tratamento
� Medidas de manutenção: A,B,C,D
� Indução de vômito pode ser realizada até 1hora após a ingestão
� LG copiosa com SF 0,9% preferencialmente nas primeiras 2 h� Terra de Fuller após LG
� Catárticos salinos� Hemodiálise nas primeiras 12 h� Corticóides / Ciclofosfamida� Vitamina C e Oxigênio complementar: contra indicados� Medidas de suporte
Não existe
antídoto !
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Orientações
� Medidas de depuração : hemodiálise / hemoperfusão não se comprovaram efetivas
� Como paraquat se distribui rapidamente para os tecidos, qualquer medida depuradora deveria ser instituída nas primeiras 4 h da ingestão para obter alguma eficácia
� Hemodiálise tardia pode ser usada apenas para manejo da IRA
� Se função renal intacta, a eliminação pelos rins é 3-10 vezes maior do que a obtida com hemoperfusão
� Nenhum outro tratamento (superóxido dismutase, vitaminas C e E, desferoxamina, N-acetilcisteína, imunosupressoresciclofosfamida+corticóides)se comprovou eficaz *
* EddlestonM,WilksMF,Buckley.QJ Med 2003;96:809-824Sony Itho
PQ - Primeiros cuidados
� Se o paciente não vomitou, administrar:
� Carvão ativado 100g (adulto) / 2g/kg (criança) OU
� Terra de Fuller em sol. a 15%: 1 L (adulto) / 15 mL/kg (cr)
� Um laxante precisa ser usado. Ex: manitol ou sulfato de magnésio
� Se existe suspeita de ingestão significativa: transferir imediatamente para um
hospital após os primeiros cuidados
� Não faça oxigênio suplementar a menos que séria hipóxia esteja presente
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Fluxogra
ma no
manejo
inicial -
PQ
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Prognóstico
� Todo caso deve ser tratado como potencialmente fatal.
� Depende da quantidade ingerida e tempo decorrido para o tratamento
� Prognóstico é grave e reservado em grande parte dos casos
� A mortalidade geral: cerca de 70%, freqüentemente por insuficiência respiratória. Alguns casos podem ser graves com perfurações de vísceras, mediastinite e distúrbios hidreletrolíticos.
� Em 40% dos casos de óbito, o mesmo ocorreu em mais de 1semana depois da ingestão.
� Dificuldade respiratória progressiva pode acontecer em 5-10 dias depois da ingestão, às vezes, depois de um período de recuperação aparente
� Uma vez que as alterações pulmonares estejam evidentes, as chances de recuperação são mínimas.
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� OUTRO INSETICIDA:
� FOSFINA
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Fosfina
� Inseticida fumigante produzida pela hidrólise dos fosfetos (alumínio, zinco e magnésio).
� Uso: preservação de grãos armazenados – insetos e ratos� Apresentação: pastilhas de fosfito de zinco � Fosfito de zinco + água ou ar = Fosfina (hidreto de fósforo)� Não possui odor quando puro, mas seus derivados possuem odor desagradável de alho ou “peixe podre” - impurezas
� Taxa de mortalidade: alta� Fosfina é gás irritante das vias aéreas
Fosfina
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� Dose letal: difícil determinar devido combinação do fosfeto de alumínio com suco gástrico liberando fosfina e sendo inalado ou absorvido pela mucosa intestinal
� DL50 humanos: 20 mg/kg
� Dose letal baixa: 2,8 mg/L (relatos de 1-2 comp)
� Ingestão >3 g em adulto, sem tratamento: mortalidade de 100%
� Mortalidade: diretamente relacionada a dose ingerida
Toxicidade
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�Absorção: oral, inalatória (90%) e cutânea�Distribuição: ampla� Excreção: pulmonar
Toxicodinâmica
Toxicocinética
�Não é bem esclarecida� Promove bloqueio não competitivo da citocromo C oxidase, inibindo a fosforilação oxidativa
� Provoca destruição dos tecidos�Distribuição nos tecidos altera o metabolismo dos carboidratos, lipídios, proteínas no fígado
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� Geral: detectar odor característico de “peixe podre” (via gástrica)
� Respiratória: tosse, dispnéia, dificuldade respiratória, cianose, edema pulmonar
� ACV: necrose miocárdica focal, miocardite, pericardite, falência e arritmia cardíaca, hipotensão arterial, ICC, vasoplegia (leva ao choque), alterações ECG, bradicardia/taquicardia
� TGI: náusea, vômito, dor epigástrica, diarréia, icterícia, necrose hepática centrolobular
� SNC: astenia, cefaléia, sonolência, agitação, tremores, vertigem, convulsão,
coma, midríase, diplopia
� Renal: proteinúria, oligúria, anúria
FosfinaFosfina
Fosfina – manifestações clínicas
� Geralmente desenvolve choque hipovolêmico profundo e morte
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Fosfina - Tratamento
� Tratamento de suporte (ACLS)
� Proteção das vias aéreas; ventilação mecânica, se necessário
� Remover da exposição
� Lavagem gástrica agressiva com permanganato K (oxida o fósforo) ou solução de Bicarbonato (neutraliza o ácido estomacal)
� Tratamento do choque (aminas vasopressoras)
� Sulfato de Magnésio na fase aguda
� Parece proteger o miocárdio
� Trata as arritmiasÓbitos: 12-24h, comprometimento cardiovascular
Sobrevida após 4 dias indica recuperação
Não existe antídoto !
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www.saude.es.gov.brserviços: intoxicações
Toxcen-ES: 0800 283 9904
Informações e contatos
Sony de Freitas IthoToxicologia - USP