Universidade Federal do Ceará
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO Silvia M. M. Magalhães
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aspectos clínicos e morfológicos
citogenética
citometria fluxo
análise molecular
• BIÓPSIA ÓSSEA • ASPIRADOMEDULAR • SP
DIAGNÓSTICO PROGNÓSTICO
• BIÓPSIA ÓSSEA • ASPIRADOMEDULAR • SP
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MORFOLOGIA
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>10%
Uma linhagem
Múltiplas linhagens
Excesso de blastos
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BIÓPSIA ÓSSEA
• diagnóstico diferencial • diagnóstico: del(5q) • fibrose • clusters células CD34+
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SMD-F : achados histológicos típicos hipercelularidade (A), displasia megacariocítica (B), fibrose medular (C),
clusters de células CD34+ (D)
SMD - F
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Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34+cell clusters in primary myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al. J Clin Oncol 2009; 27: 754.
FIBROSE: 17% associação com: • displasia multilinhagem • elevada necessidade transfusional • citogenética desfavorável
Análise retrospectiva de 301 casos
2009
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Allogeneic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis.
Kroger N et al. Haematologica 2011; 96: 291.
• Melhor tempo para transplante? • Melhor modalidade de transplante? • Melhor regime de condicionamento? citoredução? hipometilante?
n=721 sem fibrose: 483; leve a moderada: 199; severa: 39
• Fibrose medular severa é fator de risco independente para menor sobrevida pós-transplante: SLD aos 3a - 18% • Implicações na decisão terapêutica
2011
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
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Pacientes jovens com IPSS baixo risco e Int-I, que apresentam:
• displasia multilinhagem • dependência transfusional • fibrose medular moderada a severa devem ser considerados mais precocemente candidatos para TMO
Myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis Della Porta MG et al. Haematologica 2011; 96: 180.
2011
• maior risco de progressão leucêmica
• menor sobrevida
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CITOGENÉTICA
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Proposal of a new comprehensive cytogenetic scoring system for primary MDS
Schanz J et al EHA 2010. Abstract 535
German-Austrian (GA), the International Risk analysis workshop (IMRAW), the Spanish Cytogenetics working group (GCECGH) and the International Cytogenetics Working Group of the MDS Foundation (ICWG). 2901 patients treated exclusively with supportive care OS and AML-t in distinct cytogenetic abnormalities was only calculated when the abnormality occurred as an isolated aberration
2010
CITOGENÉTICA
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Very good n=80
Good n=1844
Intermediate n=578
Poor n=101
Very poor n=196
del(11q) -Y
Normal der (1;7), del(5q), del(12p), del(20q), double incl. del(5q))
-7/7q- +8 i(17q) +19 +21 any other single any other double independent clones
der(3)(q21)/der(3)(q26) double incl. -7/7q-complex 3 abnormalities
complex >3 abnormalities
MEDIAN SURVIVAL (months)
60,8 48,5 24 14 5,7
Cariótipo IPSS • Bom: Normal, -5q, -Y, -20q • Intermediário: outras • Mau: -7/7q-, complexo (>3 anormalidades)
CITOGENÉTICA
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VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0
% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariótipo Bom Int Mau
Citopenias 0/1 2/3 Risco Score
Baixo 0
Int 1 0.5-1.0
Int 2 1.5-2.0
Alto > 2.5
Cariótipo • Bom: Normal, -5q, -Y, -20q • Intermediário: outras • Mau: -7, complexo (>3 anormalidades)
International Prognostic Score System
IPSS
Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.
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CONCLUSION The independent prognostic impact of poor-risk cytogenetics on overall survival is equivalent to the impact of high blast counts.
Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of myelodysplastic syndromes in the international prognostic scoring
system. Schanz J et al J Clin Oncol 2011 May; 29: 1963
AIMS: investigate the prognostic impact of cytogenetic subgroups compared with that of bone marrow blast count in a large, multicentric, international patient cohort. German-Austrian and the MD Anderson Cancer Center databases. N= 2351 patients
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ANÁLISE MOLECULAR
Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes Bejar R et al J Clin Oncol 2011; 29: 504.
• mutações em genes individuais • alterações focais não reveladas pela citogenética convencional • padrões aberrantes de regulação epigenética da expressão gênica
Heterogeneidade da apresentação clínica Valor prognóstico Valor preditivo de resposta
2011
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“Triple negative patients”
• 25% de todos os casos de SMD • Citogenética normal • Ensaio para polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) normal • Perfil molecular normal
alterado em 50%
alterado em 75%
Pacientes mais responsivos aos tratamentos baseados em inibidores de metiltransferases
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ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
INDIVIDUALIZADA
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VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0
% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariótipo Bom Int Mau
Citopenias 0/1 2/3 Risco Score
Baixo 0
Int 1 0.5-1.0
Int 2 1.5-2.0
Alto > 2.5
Cariótipo • Bom: Normal, -5q, -Y, -20q • Intermediário: outras • Mau: -7, complexo (>3 anormalidades)
International Prognostic Score System
IPSS
Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.
1997
Hb < 10 g/dL Neutrófilos < 1.800/mm3 Plaquetas < 100.000/mm3
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SOBREVIDA E EVOLUÇÃO PARA LMA
Parametro Baixo Int-1 Int-2 Alto Escore 0 0.5–1.0 1.5–2.0 ≥ 2.5 Sobrevida média, anos 5.7 3.5 1.2 0.4 25% evolução para LMA, média, anos
9.4 3.3 1.1 0.2
1997
• ao diagnóstico: modelo não dinâmico
• pacientes não tratados
• inclusão de pacientes com 20 a 30% de blastos
• não considera displasia em múltiplas linhagens
• não considera a intensidade das citopenias
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Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)
WPSS
Malcovati L et al J Clin Oncol 2005; 23: 7594.
2005
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Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351. • SM
D s
ecun
dária
• S
MD
pre
viam
ente
trat
ada
• LM
MC
• mod
elo
dinâ
mic
o • in
depe
nden
te d
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tam
ento
prév
io
2008
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Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.
2008
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Cazzola M et al Hematol Oncol Clin N Am 2010 Apr; 24: 459
2010
WPSS
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Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
High prevalence of comorbidities: 54%
2011
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Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
>
2011
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Significant impact on both overall survival and non-leukemic death
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
probability according to time-dependent MDS-CI risk
OS NLD
2011
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Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), developed by the International Prognostic Working Group for Prognosis in MDS (IWG-PM) 11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011 #A-348-0000-00274 Peter Greenberg, Heinz Tuechler, Julie Schanz, Francesco Sole, John M Bennett, Guillermo Garcia-Manero,
Alessandro Levis, Luca Malcovati, Mario Cazzola, Guillermo Sanz, Jaroslav Cermak, Christa Fonatsch, Michelle Le Beau, Marilyn Slovak, Otto Krieger, Michael Luebbert, Silvia Magalhaes, Yasushi Miyazaki,
Michael Pfeilstoecker, Mikkael Sekeres, Jaroslaw Maciejewski, Reinhard Stauder, Sudhir Tauro, Arjan van de Loosdrecht, Ulrich Germing, Pierre Fenaux, Detlef Haase
2011
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• marrow cytogenetics, marrow blast % and cytopenias remained the basis of the new system • 5 rather than 3 cytogenetic subgroups with specific classification of a number of less common cytogenetic subsets and alteration of others • ANC<800/mm3
2011
11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011
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1 Very Low
2 Low
3 Intermediate
4 High
5 Very High
Survival, median, years
6.8 4.3 2.3 1.5 0.9
Development of AML Transf’n, median, years
NR NR 15.7 4.8 2.6
2011
11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011
Universidade Federal do Ceará
Age and performance status (for survival) Serum ferritin and marrow fibrosis for both survival and AML transformation were significant additive features.
2011
11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011
Universidade Federal do Ceará
Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)
WPSS- R
Anemia severa
Malcovati L et al Haematologica 2011; Jun [Epub ahead of print]
2011
Homens: < 9 g/dL Mulheres: < 8 g/dL
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FAB
1982
IPSS
1997
OMS
1999
WPSS
2005
OMS- R
2008
MDS-CI
2010 2004 2006
SMD em 2011
MDACC
R-IPSS
2011
R-WPSS
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BAIXO RISCO
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A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome
Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538
Características associadas a pior sobrevida global: plaquetopenia, anemia, idade avançada, percentual de blastos e citogenética de alto risco
• Ferritina (p=0,007) • Beta-2 microglobulina (p<0,001)
Categoria I: 80,3m
Categoria II: 26,6m
Categoria III: 14,2m
2008
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2008
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Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538
2008
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Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538
2008
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The lower risk MDS patient at risk of rapid progression Mittelman M et al Leuk Res 2010; 34: 1551.
Fatores demográficos, clínicos, laboratoriais, biológicos (celulares e moleculares) preditivos de mau prognóstico (evolução rápida e desfavorável)
• Idade • Sexo masculino • PS • Comorbidades • Severidade citopenias • Dependência transfusional • Ferritina • LDH • Fibrose medular
• Número de CD34+ • Displasia multilinhagem • Alterações cromossômicas complexas • Certos imunofenótipos • Instabilidade cromossômica • Encurtamento telômero • Hipermetilação • Ausência de mutação TET2 • Padrões de expressão gênica
2010
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2011
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TRATAMENTO
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Risk-based management of myelodysplastic syndrome
Steensma DP et al Oncology 2007; 21: 43.
identificação de subgrupos
estratificação de risco fatores
relacionados ao paciente
fatores relacionados à
biologia da doença
TERAPIA ADAPTADA AO RISCO
DIAGNÓSTICO CLASSIFICAÇÃO
ESCORES PROGNÓSTICOS COMORBIDADES
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paciente do sexo masculino, 62 anos, com anemia
macrocítica há 18 meses
dependência transfusional (2 unidades/mês)
transfusões prévias: 22 unidades CH
diabetes em tratamento com hipoglicemiante oral
ECOG performance status: 1
CASO CLÍNICO
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Hb 8,1 g/dL (VCM 100,8 fL)
plaquetas: 89.000/mm3
creatinina: normal
enzimas hepáticas: normais
ferritina sérica: 1,418 ng/mL (16,4–293,9)
eritropoetina sérica: 1,060 mU/mL (2,4–33,0)
excluídas causas não clonais
CASO CLÍNICO
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Medula óssea Aspirado
– diseritropoese (>10%) – dismegacariopoese
Biópsia – hipercelular (80%); diseritropoese – megacariócitos multilobulados; ausência de fibrose
Cariótipo 46,XY[12]/46XY,del(20q)[8]
CASO CLÍNICO
Universidade Federal do Ceará
VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0
% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariótipo Bom Int Mau
Citopenias 0/1 2/3 Risco Score
Baixo 0
Int 1 0.5-1.0
Int 2 1.5-2.0
Alto > 2.5
Cariótipo • Bom: Normal, -5q, -Y, -20q • Intermediário: outras • Mau: -7, complexo (>3 anormalidades)
International Prognostic Score System
IPSS
Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.
1997
Universidade Federal do Ceará
Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)
WPSS
Universidade Federal do Ceará
Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.
Universidade Federal do Ceará
Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.
2008
Universidade Federal do Ceará
Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
>
Universidade Federal do Ceará
SMD – CRDM (OMS 2008)
IPSS: intermediário-1
WPSS: intermediário
MDACC: intermediário-1
MDS-CI: baixo risco
CASO CLÍNICO
Universidade Federal do Ceará
Universidade Federal do Ceará
Suggested algorithm for managing anemia in lower-risk MDS K
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ep 2
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Hospital Universitário Walter Cantídio
Serviço de Hematologia