Genética IIProfa. Dra. Ana Elizabete Silva
GENÉTICA QUANTITATIVA
HERANÇA POLIGÊNICA
ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO:ALTURA, PESO, COR DA PELE
ASPECTOS DO COMPORTAMENTO,CÂNCER,
DIABETESDOENÇAS CARDÍACAS
APRESENTAM
"AGREGAÇÃO FAMILIAL"
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.
CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS
Herança Mendeliana ou Monogênica: caracteres qualitativos → não mensuráveis
Herança monogênica dominante:Fenótipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) → similares
•Peso do corpo no gado•Quantidade de leite
•No. de ovos•Tamanho de grãos
Herança Quantitativa: caracteres quantitativos → distribuição gradativa contínua (mensurável)
GENÉTICA QUANTITATIVA: parte da genética que estuda os caracteres quantitativos
HERANÇA POLIGÊNICA: herança dos caracteres quantitativos, regulado por vários genes
HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatôres
genéticos e ambientais
Herança Quantitativa ou Poligênica• Conceito:• Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2
ou mais pares de genes → POLIGENES → manifestação de um fenótipo em diferentes intensidades → estuda caracteres quantitativos
• Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA
• Os alelos não aditivos não acrescentam nada na expressão do fenótipo
• Influenciadas por muitos fatores no ambiente• Exemplos: • coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes
(melanina)
HERANÇAQUANTITATIVA
MULTIFATORIALGENÉTICO AMBIENTE
Efeito aditivo de cada gene
Loci de característica quantitativa (QTL): múltiplos genes que contribuem para um traço quantitativo
Variacão na côr de grãos de trigo: contribuição de 3 pares de genes diferentes com efeito aditivo→ 2 alelos cada (vermelho – branco)
P
F1
F2
autofecundação
F2: 8 tipos gametas c/ genótipos diferentesNo. classes fenotípicas em F2= 2n+1
n= no. de pares de genes3 pares de genes + 1 = 7 classes de
fenótipos
Efeitos genéticos em características quantitativas
No. classes fenotípicas = 2n+1
n= no. de pares de genes
Características da Herança Quantitativa
• Variação gradual do fenótipo: • Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x
negro → diversos fenótipos intermediários• Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima →
vários fenótipos intermediários• Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de
Gauss:• fenótipos extremos → qde. menores• Fenótipos intermediários → frequências maiores
http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml
Irmãos gêmeos Kaydon (à esquerda) e Layton Richardson, nascidos no Reino Unido – Probabilidade: 1:1 milhão de
nascimentos de gêmeos
É POSSÍVEL IRMÃOS COM CÔR DE PELE EXTREMAS???
HERANÇA DA COLORAÇÃO DA PELE3 pares de genes:genes aditivos (A,B e C) → bolinhas pretas
genes não aditivos (a, b e c)→ bolinhas brancas
cada gameta: tem um gene de cada par.
3 pares de genes (6 alelos): 7 fenótipos diferentes.
A probabilidade de nascer um negro ou um branco → fenótipos extremos
Cruzamento de dois heterozigotos para 3 pares de genes: (1/4)n;
substituindo n por 3, que é o número de pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64.
Mulato médio
Cruzamento entre dois mulatos médios
Estudada em nível de população
Estudada em nível de indivíduos e interpretação com base na contagem de proporções definidas pelos resultados observados nas descendências
Frequências de distribuição para altura em homens:
a) Histograma de frequência: altura de estudantes → variação de 155 e 190cm (classes de 5cm)
b) Número maior de indivíduos: subclasses de 1cm
c) Aumentando no. de indívíduos: histograma terá aspecto contínuo → curva normal ou Curva de Gauss
Média e variância de uma distribuição
Média (X): centro da distribuicão, valor típico, medida mais comum: soma de todas as medidas (Xi) dividida pelo número de medidas na amostra (n)
Variança (s2): medida da dispersão dos dados ao redor da média: quadrado da distância média das observações a partir da média dessas observações
Desvio padrão (s): é a raiz quadrada da variança
Duas populações podem ter a mesma média mas apresentarem variabilidades diferentes
MédiaA média é uma medida de localização do centro da amostra, e obtém-se a partir da seguinte expressão:
onde x1, x2, ..., xn representam os elementos da amostra e n a sua dimensão
nxi
Distribution of height in 5000 British women:
umber of Women
0
250
500
750
1000
1250
1500
56 58 60 62 64 66 68 70 72Height (inches)
Mean = 63.1 inches
In this graph, the column designated "62" includes all individuals with heightsbetween 61 and 63 inches, "64" includes all individuals with heights between 63and 65 inches, and so on.
Cálculo da Média e variância de um caráter fenotípico
x
x
s = √s2
s2 = ∑ (Xi – )2 (n-1)
= ∑ Xi n
x
n = no. de observações
Comprimento de 10 cães
104 104106 108103 90105 101100 99
Média= 102Variância = 25,3Desvio padrão = 5,03
•Por que os indivíduos são
diferentes?–Porque apresentam
diferentes composições
genéticas (variações hereditárias) +
desvio de ambiente
Considere dois rebanhos de ovinos lanados
Rebanho A: Pouca variação fenotípica – os animais são mantidos em um ambiente constante. (confinamento)
Rebanho B: Grande variação fenotípica – animais mantidos em condições ambientais bastante variáveis. (campo)
Distribuição da característica
Rebanho A
Rebanho B
Média 2,2 2,2Variância 0,04 0,36
Desvio Padrão
0,2 0,6
Características de herança complexa ou quantitativa: efeitos genéticos e não genéticos
Pergunta:
Se duas populações têm médias fenotípicas diferentes, a causa tem natureza genética ou ambiental?
Nature vs. Nurture (Natureza ou criação?)
Como saber?
A variação é genética ou ambiental?
Cultive indivíduos de populações com diferentes médias fenotípicas em um mesmo ambiente.
Diferenças fenotípicas fatores genéticos
Cultive indivíduos com o mesmo genótipo em diferentes condições.
Diferenças fenotípicas fatores ambientais
Tipos de variança
Variança fenotípica: é a variança total da população. Inclui efeitos genéticos e não
genéticos.
Variança genética: é a variança que é devida às diferenças genéticas existente entre os
indivíduos da população. Exclui a variação causada por fatores ambientais.
Variança Variança Variança fenotípica genética ambiental VP = VG + VE
Variância fenotípica
Média = 1,72 m Var = 61 cm2
Até que ponto a variacão observada em uma populacão é devida a diferenças genéticas entre os
indivíduos, e até que ponto é devida a diferenças ambientais?
quanto maior Vg maior a contribuiçãodo componente genéticoH2 = 1, traço totalmente
genético H2 = 0, traço totalmente
ambiental
HERDABILIDADE•PROPORCÃO DA VARIÂNCIA FENOTÍPICA DE UMA POPULACÃO
QUE É ATRIBUÍVEL A DIFERANÇAS GENÉTICAS•REFLETE AS CONTRIBUICÕES RELATIVAS DAS
DIFERENÇAS GENÉTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARIÂNCIA
OBSERVADA EM UMA CARACTERÍSTICA
Em geral, a herdabilidade de uma característica é diferente em cada população e em cada conjunto de ambientes.
Ela não pode ser extrapolada de uma população e de um conjunto de ambiente para outro
Exemplos de Herdabilidade
Esquizofrenia 0,85Estatura 0,81QI (Binet) 0,68Asma 0,80Fenda labial/palatina 0,76Estenose pilórica 0,75Pé torto 0,68Defeito fechamento tuboNeural (anencefalia) 0,60
MÉTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE
• Semelhança fenotípica entre parentes:A- Estudos de gêmeosB- Estudos de adoção
• Segregação de genes marcadores: A- Estudos de ligação: se os genes marcadores (sem relação com a característica em estudo) são vistos variando em relação à característica → supostamente estão ligados a genes que influenciam a característica e sua variação (polimorfismos – RFLP e VNTR)
HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS
• Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais
• o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes)
• Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial
• risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população
• são doenças comuns na população: 1/1000
Distinção entre hereditariedade e Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familialinfluência do ambiente familial
Estudos de gêmeosEstudos de gêmeos
Estudos de adoçãoEstudos de adoção
Gêmeos idênticos MZ x DZGêmeos idênticos MZ x DZGêmeos: 1:100 nascimentosGêmeos: 1:100 nascimentos
clones geneticamente idênticos e concordantessão do mesmo sexo são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente)criados juntos (mesmo ambiente)
compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:em média 50% de seus genes, como qualquer par
de irmãosDZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genesConcordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)Discordância: fatores não genéticos (ambiental), mutações somáticas, diferenças na inativação do X de gêmeas e efeito epigenético
DOENÇAS MONOZ.(%) DIZ.
LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 30 2DOENÇA BIPOLAR 62 8ALCOOLISMO 60 30DIABETES - TIPO I 40 4,8ESQUIZOFRENIA 46 1,5ESPINHA BÍFIDA 72 33
Taxa de concordância em gêmeos
Gêmeos MZ criados separadamenteGêmeos MZ criados separadamente
•Observar concordância em indivíduos com Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais)diferentes (influências ambientais)
número pequeno de casosnúmero pequeno de casosseparação parcialseparação parcialviés de averiguaçãoviés de averiguação
semelhanças são mais averiguadas que diferençassemelhanças são mais averiguadas que diferençasambiente intra-uterino x causas genéticasambiente intra-uterino x causas genéticas
ESTUDOS DE ADOÇÃO• Encontrar pessoas adotadas que sofrem de
determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva
• Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença
Estudos de adoçãoEstudos de adoçãoDados sobre a família biológica e adotivaDados sobre a família biológica e adotiva
Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre
pais biológicospais biológicos
Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre
pais adotivospais adotivos
Adotados Adotados portadores de portadores de esquizofreniaesquizofrenia
8-10%8-10% 2%2%
Adotados Adotados controlescontroles
2%2% 2%2%
Determinação multifatorial de uma doença ou malformação
Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo com limiar
a- Malformações Congênitasb- Doenças da Vida Adulta
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
• Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade → excede o limiar → manifesta a característica
• Defeito de fechamento de tubo neural:anencefalia, encefalocele, espinha bífida
• Palato fendido e lábio leporino:
• Estenose pilórica: M>F (5x) = 3:1000• Malformações cardíacas
Lábio e palato fendido unilateral
Lábio e palato fendido bilateral
M>F = 1:1000
DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
• Falha no fechamento do tubo neural: 25-28 dias• incidência varia de acordo com a população: (1/700
RN)• mais freqüente no sexo feminino• mais freqüente após casos mais graves• influência ambiental ( risco) :
– hipertermia gestacional– uso de drogas na gestação (ácido valpróico)– Diabetes materna– deficiência de ácido fólico
DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
• Tipos de DFTN:• CraniorraquisquiseCraniorraquisquise: abertura completa do TN• AnencefaliaAnencefalia: ausência do cérebro• EncefaloceleEncefalocele:crânio-bífido• Diferentes níveis da espinhaDiferentes níveis da espinha: • Meningocele• Mielomeningocele• Espinha bífida oculta
CRANIORRASQUIQUISECRANIORRASQUIQUISE
•Falha no fechamento do comprimento total do
tubo neural
•letalhttp://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL
• Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a gravidez < 200ug/L
• Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após (redução de 75% da incidência de DTN)
• Risco de recorrência: ~3%Risco de recorrência: ~3% • Os riscos de recorrência podem mudar
substancialmente de uma população para outra• Diagnóstico Pré-Natal:Diagnóstico Pré-Natal:
-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico-ultrassom ~ 19 semanas
Deficiência de Ácido Fólico Materno
EFEITO LIMIAR
Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato fendidos, estenose pilórica
Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar
MODELO LIMIAR
• Risco diferente conforme o sexoEx.: palato e lábio fendidos: mais comum no sexo masculino-um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado
-a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino
Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
Critérios para Herança Multifatorial
• 1. O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes
• Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro grau
• 2. O risco aumenta se mais de um membro da família for afetadoExemplo: risco de recorrência de um irmão para lábio leporino
• 4% se tiver um irmão afetado• 10% se tiver dois irmãos afetados.
• O risco para doenças monogênicas não muda
Critérios para Herança Multifatorial
• 3. Se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior
• Indica que a pessoa afetada está em um extremo da distribuição de suscetibilidade
• Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina:
• Unilateral: 2,5%• Bilateral: 5,6%
Critérios para Herança Multifatorial
• 4. O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado
• Porque uma pessoa afetada do sexo menos suscetível está em geral numa posição mais extrema na distribuição de suscetibilidade.
Critérios para Herança Multifatorial
DOENÇAS DA VIDA ADULTA• Artrite reumatóide• Esclerose múltipla• Epilepsia• Esquizofrenia• Distúrbio afetivo• Autismo• Doenças cardíacas coronárias receptor de LDL e
apolipoproteínas• Diabetes mellitus• Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu
receptor• Alcoolismo: Tipo II (H2=88%) receptor D2 de
dopamina• Doença de Alzheimer
DOENÇA DE ALZHEIMER• INCIDÊNCIA:
10% das pessoas com > 65 anos
40% das pessoas com > 85 anos
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e demência-Distúrbios do comportamento emocional-Deteriorização cognitiva geral
-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 7-10 anos após os sintomas
DOENÇA DE ALZHEIMER– FORMAS:
Início precoce: as vezes mendeliana (AD): 10-15% dos casos três genes: deposição da proteína B-amilóide (APP)
APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide
Presenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa)
Presenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
DOENÇA DE ALZHEIMER– Início tardio (>60 anos): não mendeliana e pouca
agregação familial – evidências de ligação com o cromossomo 19– 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) →
componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor)
Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que E3/E3
Indivíduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que E3/E3 (início da doença antecipado)
ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio
OBESIDADEOBESIDADE70% da variância do índice de massa 70% da variância do índice de massa corpóreacorpórea
Fatores genéticosFatores genéticos
Leptin mutanteLeptin mutante Normal Normal
Leptina e seu Leptina e seu receptorreceptor
-7 genes conhecidos como causadores de obesidade: neuropeptídeo Y, receptor de melanocortina 4 (MC4R), etc
-vários mecanismos levam a obesidade
ALCOOLISMO• Incidência nos EUA: 10% homens
3 – 5% mulheres• Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado• Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60%
gêmeos DZ=30%-Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2
de dopamina (11q): via de bem estar cerebral– Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da
fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool
– Receptores GABA (ácido gama-aminobutírico): álcool aumenta liberação do GABA → efeito calmante
Metabolismo do álcool:ADH (álcool desidrogenase): etanol → acetaldeídoALDH (aldeído desidrogenase): acetaldeído → acetatoAlelo ALDH2*2 : acúmulo excessivo de acetaldeído (alelo protetor)