Daniel Vítor de Vasconcelos Santos
HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA ACETONIDA:
INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO
Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG
2007
Daniel Vítor de Vasconcelos Santos
HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA ACETONIDA:
INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Medicina, área de Oftalmologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do grau de Doutor em Medicina. Área de concentração: Oftalmologia Orientador: Prof. Dr. Márcio Bittar Nehemy
Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG
2007
Santos, Daniel Vítor de Vasconcelos S237h Hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de
triancinolona acetonida: incidência e fatores de risco / Daniel Vítor de Vasconcelos Santos. Belo Horizonte, 2007.
113 f., il. Tese. (doutorado) – Universidade Federal de Minas Gerais.
Faculdade de Medicina. Área de concentração: Oftalmologia Orientador: Márcio Bittar Nehemy
1.Triancinolona acetonida /efeitos adversos 2.Injeções 3.Corpo vítreo 4.Hipertensão ocular/epidemiologia 5.Fatores de risco
I.Título NLM: WW 166 CDU: 617.73
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Magnífico Reitor Prof. Ronaldo Tadêu Pena Pró-Reitor de Pós-Graduação Prof. Jaime Arturo Ramirez Pró-Reitor de Pesquisa Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares Diretor da Faculdade de Medicina Prof. Francisco José Penna Diretora do Hospital das Clínicas Profa. Tânia Mara Assis Lima Coordenador do Centro de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina Prof. Carlos Faria Santos Amaral Coordenador do Curso de Pós-Graduação em Oftalmologia Prof. Joel Edmur Boteon Chefe do Departamento de Oftalmologia e Otorrinolaringologia Profa. Ana Rosa Pimentel de Figueiredo Membros do Colegiado do Curso de Pós-Graduação em Medicina, área de Oftalmologia Prof. Fernando Oréfice Prof. Henderson Celestino de Almeida Prof. Homero Gusmão de Almeida Prof. Joel Edmur Boteon Prof. Márcio Bittar Nehemy Prof. Marco Aurélio Lana Peixoto Prof. Sebastião Cronemberger Sobrinho
Representante discente: Leonardo Rodrigues Pereira
A Comissão Examinadora que assina abaixo _________________________ a tese
intitulada “HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE
TRIANCINOLONA ACETONIDA: INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO”,
apresentada e defendida, em sessão pública, por DANIEL VÍTOR DE
VASCONCELOS SANTOS, para a obtenção do grau de Doutor em Medicina, pelo
programa de Pós-Graduação em Medicina, área de Oftalmologia, da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.
___________________________________ Prof. Márcio Bittar Nehemy
Orientador Universidade Federal de Minas Gerais
___________________________________
Prof. Fernando Oréfice Universidade Federal de Minas Gerais
___________________________________
Prof. Homero Gusmão de Almeida Universidade Federal de Minas Gerais
Minas Gerais
___________________________________ Prof. Francisco Max Damico Universidade de São Paulo
Universidade São Paulo ___________________________________
Prof. Raul Nunes Galvarro Vianna Universidade Federal Fluminense
Suplentes:
___________________________________ Prof. Wesley Ribeiro Campos
Universidade Federal de Minas Gerais Universidade Federal de Minas Gerais
___________________________________ Prof. Walter Takahashi
Universidade de São Paulo Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Belo Horizonte, 28 de junho de 2007.
A Deus, Luz na escuridão. Aos meus pais Geraldo e Maria Alice, esteio e exemplo. Aos meus irmãos Túlio e Raquel, incentivadores e cúmplices. À minha querida esposa Roberta, amor, inspiração e poesia, em todos os momentos.
AGRADECIMENTOS
À minha esposa, Roberta, pela compreensão, estímulo e apoio a esse sonho, ao longo de toda a caminhada discente, do ensino médio à pós-graduação. Ao meu pai Geraldo, por me apresentar à Medicina da maneira mais honesta e encantadora. À minha mãe Maria Alice, por me conquistar com a sua fascinação pela docência. Ao tio Ulisses, pela despretensiosa mas fundamental introdução à Oftalmologia. Ao Professor Geraldo Brasileiro Filho, iniciador da minha formação científica na Medicina. Ao Professor Márcio Nehemy, cuja hombridade, excelência técnica e atitude científica ecoam em cada detalhe de sua orientação precisa, rigorosa e integral. Ao Professor Fernando Oréfice, cientista de admirável dedicação, não só pelo apoio e crédito, mas por me contaminar com a devoção pela Ciência, pela Oftalmologia e pela Uveíte. A todos os colegas, professores e médicos do Hospital São Geraldo, nossa escola. Ao Dr. Breno Teixeira Lino, pela criteriosa e pormenorizada revisão do manuscrito. À Dra. Érika Pacheco Magalhães, pela preciosa participação no trabalho. À Patrícia Galetti Nehemy e aos demais alunos de iniciação científica, pela contribuição na organização dos dados. Aos funcionários da Universidade Federal de Minas Gerais, em particular às senhoras Maria Bernadete Inocêncio e Rosemary Rodrigues Silva, exemplos de profissionalismo. A toda a equipe do Instituto da Visão, pela disponibilidade, dedicação e presteza. A todos aqueles não mencionados aqui, que colaboraram de alguma forma para a concretização dessa tese.
“A tarefa não é contemplar o que ninguém contemplou, mas meditar como ninguém ainda meditou,
sobre o que todo mundo tem diante dos olhos”.
Arthur Schopenhauer
RESUMO
Introdução: A injeção intravítrea de triancinolona acetonida vem sendo amplamente utilizada no tratamento de diversas doenças retinianas que cursam com edema, proliferação e neovascularização. É crescente a preocupação com seus efeitos adversos, notadamente a hipertensão ocular. Objetivo: Descrever o efeito da injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida sobre a pressão intra-ocular, com ênfase na incidência de hipertensão ocular secundária e na análise de fatores de risco. Método: Duzentos e trinta e um olhos de 219 pacientes submetidos consecutivamente a injeção intravítrea de 4mg de triancinolona acetonida no Serviço de Retina e Vítreo do Hospital São Geraldo / HC-UFMG e no Instituto da Visão, em Belo Horizonte – MG, entre janeiro de 2003 e outubro de 2005, tiveram os dados demográficos e do exame oftalmológico (incluindo tonometria de aplanação de Goldmann) colhidos e analisados, no período que antecedeu e sucedeu a administração da droga. Na análise estatística, usou-se nível de significância de 5%. Foram considerados 150 olhos de 150 pacientes, acompanhados por pelo menos três meses e que não atendiam aos critérios de exclusão. Resultados: Após a injeção, a pressão intra-ocular se elevou a nível ≥ 21 mmHg em 48 olhos (32,0%), em tempo de acompanhamento médio de 7,7 meses. Aumento ≥ 5 mmHg, ≥ 10 mmHg e ≥ 30% do valor da pressão inicial foi observado em respectivamente 63 (42,0%), 24 (16,0%) e 67 (44,7%) olhos tratados. Em todos os casos, a hipertensão ocular respondeu aos hipotensores tópicos, sem necessidade de cirurgia filtrante. A análise estatística mostrou que a incidência de hipertensão ocular não dependeu da idade, sexo, comorbidades como hipertensão arterial e diabetes mellitus, indicação para a injeção de triancinolona, terapia fotodinâmica concomitante com verteporfina (PDT), procedimentos cirúrgicos oculares prévios, como o de catarata e a vitrectomia via pars plana e do tempo de seguimento. Glaucoma crônico simples preexistente foi fator de risco para hipertensão ocular secundária a triancinolona (risco relativo = 2,17; p = 0,009), assim como também pressão intra-ocular inicial ≥ 16 mmHg (risco relativo = 2,31; p = 0,002), em olhos não-glaucomatosos. Pressão intra-ocular inicial < 12, 12-14, 15-17, 18-20 e > 20 mmHg se relacionou, respectivamente, a incidências de hipertensão ocular de 11,1%, 25,4%, 40,0%, 46,2% e 50,0% (p = 0,01). Conclusão: A injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida promoveu hipertensão ocular em um terço dos olhos tratados. Olhos com glaucoma crônico simples preexistente e aqueles com pressão intra-ocular inicial mais elevada tiveram maior risco de hipertensão ocular secundária. Os olhos com hipertensão secundária apresentaram boa resposta à medicação tópica. Palavras-chave: Triancinolona acetonida / efeitos adversos. Injeções. Corpo vítreo. Hipertensão ocular / epidemiologia. Fatores de risco.
ABSTRACT Introduction: Intravitreal triamcinolone acetonide injection has been widely used in the treatment of various oedematous, proliferative and neovascular retinal diseases. There is crescent concern about its adverse effects, notably ocular hypertension. Objective: To describe the effect of an intravitreal injection of 4 mg of triamcinolone acetonide on intraocular pressure, emphasizing ocular hypertension incidence and risk factor analysis. Methods:Two-hundred-and-thirty-one eyes of 219 patients that consecutively underwent a single intravitreal injection of triamcinolone acetonide in the Retina Department of Hospital São Geraldo / HC-UFMG and in Instituto da Visão, in Belo Horizonte – MG, between January 2003 and October 2005, had their demographic and ophthalmological data (including Goldmann aplanation tonometry) gathered and analyzed, before and after corticosteroid administration. Statistical analysis considered a level of significance of five percent. One-hundred-and-fifty eyes of 150 patients that were followed for at least three months and met inclusion criteria were evaluated. Results: Intraocular pressure ≥ 21 mmHg was detected in 48 eyes (32.0%) in a mean follow-up of 7.7 months. Increase in intraocular pressure ≥ 5 mmHg, ≥ 10 mmHg and ≥ 30% was disclosed in respectively 63 (42.0%), 24 (16.0%) and 67 (44.7%) of treated eyes. All cases of ocular hypertension were controlled with topical medication, without the need for filtrering surgery. Statistical analysis revealed that ocular hypertension was independent of age, sex, systemic hypertension, diabetes mellitus, indication for triamcinolone injection, concurrent phododynamic therapy with verteporfin (PDT), previous surgical procedures such as cataract extraction and pars plana vitrectomy and length of follow-up. Preexistent chronic open-angle glaucoma was a significant risk factor for secondary ocular hypertension (relative risk = 2.17; p = 0.009), as well as baseline intraocular pressure ≥ 16 mmHg (relative risk = 2.31; p = 0.002), in nonglaucomatous eyes. Baseline intraocular pressure < 12, 12-14, 15-17, 18-20 and > 20 mmHg showed respective incidences of secondary ocular hypertension of 11.1%, 25.4%, 40.0%, 46.2% and 50.0% (p = 0.01). Conclusion: Intravitreal injection of 4 mg of triamcinolone acetonide induced ocular hypertension in one third of treated eyes. Eyes with previous chronic open-angle glaucoma and those with higher baseline intraocular pressure had an increased risk of significant intraocular pressure elevation. Eyes with secondary ocular hypertension showed a favourable response to topical medication. Keywords: Triam cinolone acetonide / adverse effects. Injections. Vitreous body. Ocular hypertension / epidemiology. Risk factors.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Gráfico 1 – Distribuição etária dos 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida................................................... ..47
Gráfico 2 – Freqüência de procedimentos cirúrgicos oftalmológicos prévios em 150
olhos de 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida...................................................................... ..48
Gráfico 3 – Indicações para injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida
em 150 olhos de 150 pacientes......................................................... ..49 Gráfico 4 – Média da pressão intra-ocular em 150 olhos submetidos a injeção
intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida e nos olhos contralaterais, ao longo do tempo de seguimento ............................ ..51
Gráfico 5 – Momento de detecção da elevação da pressão intra-ocular, em 48
olhos com hipertensão ocular secundária a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida................................................................. ..52
Gráfico 6 – Distribuição da pressão intra-ocular máxima em 150 olhos de 150
pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida............................................................................................ ..53
Gráfico 7 – Distribuição da variação da pressão intra-ocular (∆Po) em 150 olhos de
150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida...................................................................... ..54
Gráfico 8 – Média da pressão intra-ocular em olhos vitrectomizados e não-
vitrectomizados, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento.............. ..58
Gráfico 9 – Média da pressão intra-ocular em olhos previamente glaucomatosos e
não-glaucomatosos, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento.............. ..59
Gráfico 10 – Relação entre incidência de hipertensão ocular após injeção intravítrea
de 4 mg de triancinolona acetonida e pressão intra-ocular inicial...... ..62
Figura 1 – Aspecto do segmento anterior do olho de paciente com endoftalmite não-infecciosa (asséptica) após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida. Notam-se leve hiperemia conjuntival e hipópio................................................................................................ ..63
Figura 2 – Aspecto do segmento anterior do olho de paciente com pseudo-
endoftalmite após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida. Observa-se depósito dos cristais da droga na câmara anterior, formando pseudo-hipópio.................................................... ..63
LISTA DE QUADRO E TABELAS
Quadro 1 – Complicações da injeção intravítrea de triancinolona acetonida....... ..24 Tabela 1 – Pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo após
injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida...................... ..50 Tabela 2 – Características dos pacientes com e sem hipertensão ocular
secundária a injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida..... ..57 Tabela 3 – Comparação entre olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados quanto
à pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo, após injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida........................... ..56
Tabela 4 – Comparação entre olhos com e sem glaucoma, quanto à pressão intra-
ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo após injeção intravítrea de 4mg de triancinolona acetonida................................... ..59
Tabela 5 – Comportamento da pressão intra-ocular após injeção intravítrea de 4
mg de triancinolona acetonida, em olhos com e sem hipertensão ocular secundária.......................................................................................... ..60
Tabela 6 – Relação entre pressão intra-ocular inicial e incidência de hipertensão
ocular secundária a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, em olhos sem glaucoma preexistente.............................. ..61
Tabela 7 – Hipertensão ocular secundária a triancinolona acetonida intravítrea em
várias séries publicadas..................................................................... ..66
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CMV.................................. citomegalovírus
DMRI................................. degeneração macular relacionada à idade
DMRI-e.............................. forma exsudativa da degeneração macular relacionada à
idade
EMD................................... edema macular relacionado ao diabetes mellitus
EMU................................... edema macular relacionado a uveíte
EM-o.................................. edema macular relacionado a outras doenças
et al. ………………………. et alli
EUA................................... Estados Unidos da América
FDA................................... Food and Drug Administration
FEC................................... cirurgia de catarata com implante de lente intra-ocular
(facectomia extracapsular ou facoemulsificação)
IC95%.................................. intervalo de confiança de 95%
IE....................................... retinopexia convencional com introflexão escleral
laser................................... light amplification of stimulated emission of radiation
mg...................................... miligrama
mL...................................... mililitro
mmHg................................ milímetro de mercúrio
N/D.................................... dado não disponível
MNVSR-o………………..... membrana neovascular sub-retiniana relacionada a
outras doenças (que não a DMRI)
ORVCR.............................. oclusão de ramo da veia central da retina
OVCR................................ oclusão da veia central da retina
OVR................................... oclusão venosa retiniana
p……………………………. nível de significância estatística
PDT………………………... terapia fotodinâmica com verteporfina
Po...................................... pressão intra-ocular
RR..................................... risco relativo
TAIV.................................. triancinolona acetonida intravítrea
TAP.................................... Treatment of Age-Related Macular Degeneration With
Photodynamic Therapy (Study Group)
TM…………………………..trade mark
TREC................................. trabeculectomia
VEGF................................ vascular endothelial growth factor
VVPP................................. vitrectomia posterior via pars plana
LISTA DE SÍMBOLOS
>........................................ maior que
<........................................ menor que
≥........................................ maior ou igual que
≤........................................ menor ou igual que
±........................................ mais ou menos (introduzindo valor de desvio-padrão)
%........................................porcentagem
∆........................................ delta (expressando variação)
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO...................................................................................................... 15
2 REVISÃO DA LITERATURA................................................................................ 18
2.1 VIA DE ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA............................................... 19
2.2 ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA DE CORTICOSTERÓIDES............... 20
2.3 INJEÇÃO DE TRIANCINOLONA.............................................................. 21
2.4 COMPLICAÇÕES DA INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA..... 23
2.4.1 Complicações relacionadas ao procedimento de injeção............... 24
2.4.2 Complicações relacionadas aos conservantes / veículo................ 26
2.4.3 Complicações relacionadas ao corticosteróide.............................. 27
2.5 TRIANCINOLONA INTRAVÍTREA E HIPERTENSÃO OCULAR................. 30
3 OBJETIVOS......................................................................................................... 38
3.1 OBJETIVOS GERAIS................................................................................... 39
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS........................................................................ 39
4 MÉTODOS............................................................................................................ 41
4.1 CASUÍSTICA................................................................................................ 42
4.2 TÉCNICA DE INJEÇÃO INTRAVÍTREA...................................................... 43
4.3 ACOMPANHAMENTO................................................................................. 44
4.4 DEFINIÇÃO DE HIPERTENSÃO OCULAR................................................. 44
4.5 ARMAZENAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS.......................................... 44
5 RESULTADOS..................................................................................................... 46
6 DISCUSSÃO......................................................................................................... 64
7 CONCLUSÃO....................................................................................................... 77
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.................................................................... 81
9 APÊNDICES...................................................................................................... 104
APÊNDICE A– Formulário utilizado na coleta dos dados................................ 105
APÊNDICE B– Trabalho com casuística preliminar, publicado na Revista
Brasileira de Oftalmologia.................................................................................106
APÊNDICE C– Carta publicada no British Journal of Ophthalmology .............111
15
1 INTRODUÇÃO
16
1 INTRODUÇÃO
A triancinolona acetonida é um corticosteróide de depósito, insolúvel, de potência
intermediária (SCHIMMER & PARKER, 1996). Tem sido crescentemente utilizada na
Oftalmologia, através de aplicação peri ou intra-ocular, para tratamento de várias
doenças da retina, particularmente aquelas que envolvem edema, proliferação
vascular e inflamação (PEYMAN & MOSHFEGHI, 2004; JONAS et al., 2005d;
JONAS, 2006; CONTI & KERTES, 2006).
Paralelamente à sua atividade terapêutica, são descritos efeitos adversos locais
relacionados: ao corticosteróide per se, como indução de catarata e elevação da
pressão intra-ocular (Po); aos conservantes, como a endoftalmite asséptica; e ao
procedimento de injeção, como penetração ocular inadvertida (no caso de injeção
subtenoniana), descolamento de retina, hemorragia vítrea e endoftalmite infecciosa
– JAGER et al., 2004; JAISSLE et al., 2004; JONAS et al., 2004e e 2005c; OZKIRIS
& ERKILIC, 2005.
Apesar do crescente número de estudos concernentes à incidência de hipertensão
ocular secundária a triancinolona intravítrea, poucos deles têm se dedicado à
identificação dos seus possíveis fatores de risco, especialmente com a dose de 4
mg, a mais difundida (SMITHEN et al., 2004; PARK et al., 2005; RHEE et al., 2006).
Acrescente-se ainda que não há estudo dessa natureza no Brasil, ressalvando-se o
estudo com casuística preliminar que publicamos recentemente (VASCONCELOS-
SANTOS et al., 2005), e que faz parte desse trabalho.
17
Diante disso, decidimos estudar série consecutiva de pacientes submetidos à injeção
intravítrea de triancinolona, enfatizando a incidência da hipertensão ocular e
possíveis fatores preditivos para o seu desenvolvimento.
18
2 REVISÃO DA LITERATURA
19
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 VIA DE ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA
A injeção intravítrea vem sendo cada vez mais empregada como via de
administração de fármacos, por ser de fácil realização, baixo custo e morbidade
aceitável, desde que adotada técnica correta (AIELLO et al., 2004; GRAGOUDAS et
al., 2004). Ademais, proporciona níveis terapêuticos no segmento posterior do olho,
nem sempre atingidos por meio de outras vias de administração, com mínima
toxicidade sistêmica (AIELLO et al., 2004; JAGER et al., 2004).
A primeira descrição da injeção de alguma substância na cavidade vítrea, para fins
terapêuticos, remonta há cerca de um século, quando Ohm, em 1911, utilizou gás
intravítreo no reparo do descolamento regmatogênico de retina. Somente mais
tarde, na década de 40, vieram relatos esporádicos do uso, por via intravítrea, de
fármacos – os antibióticos, para se tratar casos de endoftalmite, com resultados
ainda frustrantes (IGERSHEIMER, 1943; RYCROFT, 1945; SCHNEIDER &
FRENKEL, 1947). As primeiras séries maiores mostrando tratamento exitoso de
doenças retinianas, por meio de injeções intravitreas, foram publicadas nas décadas
seguintes. Rosengren (1952) e Cibis e al. (1962) descreveram casos de
descolamento de retina tratados, respectivamente, com ar e óleo de silicone. No
final da década de 70, foi relatado controle da endoftalmite infecciosa com
antibióticos injetados por via intravítrea, em estudos com maior número de olhos
(FORSTER et al., 1976; PEYMAN et al., 1978; VASTINE et al., 1979; BAUM et al.,
1982). Mesmo assim, os benefícios ainda não largamente consistentes e
20
preocupações com a segurança das injeções intravítreas mantiveram-nas
preponderantemente no campo experimental até a década de 90. Nessa década, o
primeiro fármaco para uso intravítreo, o fomivirsen (Vitravene™), foi aprovado pelo
FDA (Food and Drug Administration) – agência que controla o uso de medicamentos
nos Estados Unidos, para tratamento da retinite pelo citomegalovírus (FDA, 1998).
A partir dessa época, estudos com diversas outras drogas, como corticosteróides
(BLAKENSHIP, 1991; PENFOLD et al., 1995), metotrexato (FISHBURNE et al.,
1997), atividor de plasminogênio tecidual (HASSAN et al., 1999) e hialuronidase
(KUPPERMANN et al., 2005), entre outras, têm sido publicados. Recentemente,
com o advento de agentes anti-angiogênicos no tratamento das membranas
neovasculares sub-retinianas, a aprovação de alguns deles pelo FDA e o uso não-
previsto (off-label) de outros, a experiência com as injeções intravítreas tem
aumentado (GRAGOUDAS et al., 2004; ROSENFELD et al., 2006; SPAIDE et al.,
2006).
Perspectivas futuras para administração intravítrea de fármacos passam pela
possibilidade de sua liberação controlada, seja por meio de dispositivos
implantáveis (biodegradáveis ou não), seja através de novas partículas para injeção,
como micro-esferas, lipossomos, emulsões e micelas (YASUKAWA et al., 2004).
2.2 ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA DE CORTICOSTERÓIDES
A via intravítrea para administração de corticosteróides começou a ser estudada
ainda na década de 70, quando Graham e Peyman, em 1974, iniciaram injeção
intravítrea de dexametasona, em modelos experimentais de endoftalmite. Na mesma
21
época, Giles (1974), Schlaegel & Wilson (1974) e McLean (1975) relataram casos de
injeção intravítrea inadvertida de corticosteróides, durante procedimento de injeção
peribulbar. Pouco mais tarde, vieram os primeiros relatos de injeção intravítrea de
corticosteróides, para tratamento da vitreorretinopatia proliferativa (MACHEMER et
al., 1979; TANO et al., 1980a,b) e da neovascularização sub-retiniana (ISHIBASHI et
al., 1985), ambos com modelos experimentais, acompanhados de estudos, também
experimentais, acerca da toxicidade e segurança dos corticosteróides intravítreos
(McCUEN et al., 1981; HIDA et al., 1986; KWAK & D’AMICO, 1992).
2.3 INJEÇÃO DE TRIANCINOLONA
A triancinolona começou a ser utilizada pelas vias subcutânea e intra-articular, para
tratamento de cicatrizes (JAMES, 1960; MURRAY, 1963) e de processos
inflamatórios articulares (HASTINGS-JR & HANNA, 1960; HAUSER, 1960),
respectivamente. Na Oftalmologia, sua aplicação começou no tratamento da
inflamação pós-operatória (MICHAUD, 1969), através da via subconjuntival,
seguindo-se da peribulbar, para casos de uveíte (NOZIK, 1972), e da intralesional,
em calázios (PIZZARELO et al., 1978). McCuen e colaboradores, em 1981,
atestaram a falta de toxicidade da triancinolona intravítrea em coelhos. No ano
seguinte, Schindler et al. mostraram que a triancinolona intravítrea persistia por uma
média de 41 dias, em olhos de coelho, podendo assim proporcionar níveis
terapêuticos por tempo bem mais prolongado que a dexametasona. Não obstante,
seu uso sistemático por meio de injeção intravítrea, em humanos, teve início
somente em 1995, com Penfold e colaboradores, em casos de degeneração macular
relacionada à idade (DMRI), na forma exsudativa.
22
Como corticosteróide, além de ser dotada de propriedades anti-inflamatórias e
antiproliferativas, a triancinolona reduz a síntese do fator de crescimento derivado do
endotélio vascular (VEGF) (BROOKS et al., 2004; TONG et al., 2006), inibindo a
angiogênese e reduzindo a permeabilidade vascular, com efeito estabilizador sobre
a barreira hematorretiniana interna (WILSON et al., 1992; JONAS et al., 2005d).
Nos últimos anos, o uso da triancinolona pela via intravítrea tem sido descrito, com
resultados variáveis, em larga gama de doenças retinianas inflamatórias,
exsudativas e angioproliferativas. Além da DMRI exsudativa, entidade clínica em que
a droga tem sido utilizada isoladamente (CHALLA et al., 1998; DANIS et al., 2000;
GILLIES et al., 2003 e 2004; JONAS et al., 2004a,d) ou em associação à terapia
fotodinâmica com verteporfirina (SPAIDE et al., 2003; RECHTMAN et al., 2004;
AUGUSTIN & SCHMIDT-ERFURTH, 2006), a retinopatia diabética proliferativa
(JONAS et al., 2001b; BANDELLO et al., 2004; MUNIR et al., 2005), oclusões
vasculares, como a da veia central da retina (GREENBERG et al., 2002; BYNOE &
WEISS, 2003; RAMEZANI et al., 2006) e de ramo da veia central da retina (CHEN et
al., 2004b e 2006; HAYASHI & HAYASHI, 2005), a telangiectasia parafoveal
(ALLDREDGE & GARRETSON, 2003; MARTINEZ, 2003; MAIA-JUNIOR et al., 2006)
e o glaucoma neovascular (JONAS et al., 2001c e 2003c; JONAS & SÖFKER, 2002;
BONAMONI & SUSANNA-JR, 2005) são outras doenças vasculares em que a
triancinolona intravítrea tem sido uma opção de tratamento, embora não estivesse
inicialmente prevista para essa finalidade (uso off-label). As doenças retinianas que
cursam com edema macular têm sido as que apresentam a melhor resposta
terapêutica à injeção intravítrea da triancinolona, sejam nos casos refratários de
edema cístico de mácula do pseudofácico (BENHAMOU et al., 2003; CONWAY et
23
al., 2003; KOUTSANDREA et al., 2007), edema macular difuso do diabético (JONAS
& SÖFKER, 2001; MARTIDIS et al., 2002; AUDREN et al., 2004; GILLIES et al.,
2006), ou mesmo no edema relacionado à oclusão venosa (GREENBERG et al.,
2002; GREGORI et al., 2006; PATHAI, 2007), às uveítes crônicas (ANTCLIFF et al.,
2001; MARTIDIS et al., 2001; YOUNG et al., 2001; KOK et al., 2005; MORRISON et
al., 2007), à radioterapia (SUTTER & GILLIES, 2003; SHIELDS et al., 2005), a
distrofias retiniana (SARAIVA et al., 2003) e coroideana (VASCONCELOS-SANTOS
et al., 2007) e no edema macular idiopático (SCOTT et al., 2003).
Finalmente, a injeção intravítrea de triancinolona tem sido descrita no tratamento de
outras entidades clínicas, como a vitreorretinopatia proliferativa (JONAS et al., 2000),
a hipotonia ocular crônica, em olhos pré-atróficos (JONAS et al., 2001a,f), a rejeição
de enxerto corneano (JONAS, 2003), a orbitopatia distireóidea com edema macular
(RAKIC et al., 2003), a oftalmopatia isquêmica com neovascularização (JONAS et
al., 2003b) e, finalmente, no peroperatório de cirurgias intra-oculares, para melhor
visibilidade do corpo vítreo (SAKAMOTO et al., 2002; BURK et al., 2003; YAMAKIRI
et al., 2004; KAYNAK et al., 2006) e da membrana limitante interna da retina
(KIMURA et al., 2004; SHAH et al., 2005).
2.4 COMPLICAÇÕES DA INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE
TRIANCINOLONA
As complicações da injeção intravítrea de triancinolona podem ser divididas
naquelas relacionadas ao procedimento de injeção intravítrea, nas ligadas à
24
toxicidade dos conservantes contidos no veículo e, finalmente, naquelas
relacionadas ao próprio corticosteróide, como mostra o QUADRO 1.
Quadro 1
Complicações da injeção intravítrea de triancinolona acetonida
Origem Complicações
Relacionadas ao procedimento da injeção Ruptura(s) retiniana(s)
Descolamento de retina
Hemorragia vítrea
Endoftalmite infecciosa
Lesão cristaliniana
Relacionadas aos conservantes / veículo Toxicidade intra-ocular
Endoftalmite asséptica
Relacionadas ao corticosteróide (triancionolona) Reativação de retinite infecciosa
Necrose conjuntival
Pseudo-endoftalmite
Catarata
Hipertensão ocular e glaucoma
2.4.1 Complicações relacionadas ao procedimento de injeção
Os riscos advindos do procedimento de injeção intravítrea podem ser minimizados
com rigor técnico na sua realização (AIELLO et al., 2004; JAGER et al., 2004).
A injeção intravítrea pode levar a desarranjo da estrutura do corpo vítreo, com tração
localizada e subseqüente formação de ruptura(s) retiniana(s), predisponente(s) a
descolamento de retina (JONAS et al., 2004e). Estas têm sido muito raramente
25
descritas após injeção intravítrea de triancinolona. Erol et al. (2005) relataram um
único caso na literatura, de paciente diabético, fácico, que manifestou fotopsias no
dia seguinte à injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona. Foi constatada pequena
ruptura retiniana com flap no setor nasal, imediatamente tratada com fotocoagulação
a laser. É provável que rupturas retinianas iatrogênicas estejam relacionadas a
outros poucos casos de descolamento de retina pós-triancinolona intravítrea
relatados na literatura, como os dois (1,8%) descritos por Konstantopoulos et al.
(2007), em 119 injeções realizadas.
Até o momento, não há relato publicado de hemorragia vítrea secundária a injeção
intravítrea de triancinolona, ressalvando-se os casos de injeção inadvertida, quando
o procedimento primário era por via peribulbar, como no trabalho de Perry et al.
(1977). Entretanto, em estudos em que a droga foi utilizada no peroperatório de
vitrectomia posterior via pars plana (SAKAMOTO et al., 2002; ZHENG et al., 2005),
têm sido descritos casos de hemorragia vítrea no pós-operatório, provavelmente
relacionados à doença de base (retinopatia diabética) e ao procedimento cirúrgico
principal (vitrectomia).
A endoftalmite infecciosa é uma complicação rara da injeção intravítrea de
triancinolona, mas pode se manifestar mais lentamente e com conseqüências mais
graves, em função do efeito imunossupressor do corticosteróide (JAISSLE et al.,
2004; BUCHER et al., 2005). Nas casuísticas maiores (WESTFALL et al., 2005;
MOSHFEGHI et al., 2003; NELSON et al., 2003; JONAS et al., 2006) essa
complicação tem sido descrita em 0,09% a 0,87% dos olhos submetidos à injeção
intravítrea de triancinolona, podendo ser predisposta por eventual prolapso e
26
encarceramento vítreo no pertuito produzido pela agulha, durante o procedimento de
injeção (CHEN al., 2004c).
Há apenas um relato publicado de lesão cristaliniana, quando da injeção intravítrea
de triancinolona (RAJAK et al. 2007). Essa complicação advém de técnica incorreta,
particularmente em olhos com cristalino globoso, podendo também ocorrer durante
realização de paracentese (JAGER et al., 2004).
2.4.2 Complicações relacionadas aos conservantes / veículo
O veículo da principal formulação comercial de triancinolona acetonida, o Kenalog™
(Bristol Myers Squibb Princeton, New Jersey, EUA), é uma solução aquosa contendo
cloreto de sódio a 0,9%, álcool benzílico a 0,99%, carboximetilcelulose sódica a
0,75% e polissorbato a 0,04%. O álcool benzílico tem efeito preservativo e
bactericida, a carboximetilcelulose, espessante e, o polissorbato, também
preservativo (MACKY et al., 2007).
Recentemente, tem havido preocupação crescente quanto à toxicidade desses
preservativos, constituintes do veículo da triancinolona, notadamente o álcool
benzílico. Este tem sido implicado tanto em alterações citotóxicas na retina, em
modelos experimentais e in vitro (HIDA et al., 1986; MORRISON et al., 2006; KAI et
al., 2006; SHAIKH et al., 2006; SZURMAN et al., 2006; YU et al., 2006; MACKY et al,
2007), quanto em fenômenos inflamatórios, como a endoftalmite asséptica ou não-
infecciosa (NELSON et al., 2003; ROTH et al., 2003; MAGALHÃES et al., 2006;
JONAS et al., 2006) em humanos, após injeção intravítrea. Em estudos
27
experimentais e clínicos, até o momento, não há relato de citotoxicidade que se
traduza em alterações eletrofisiológicas conseqüentes à injeção do Kenalog™
(MCCUEN et al., 1981; KIVILCIM et al., 2000; DIERKS et al., 2005; ALBINI et al.,
2007; LANG et al., 2007; RUIZ-MORENO et al., 2007). Mesmo assim, tem sido
preconizada purificação da triancinolona, seja com filtração, sedimentação ou
centrifugação, reduzindo-se a concentração de álcool benzílico na solução
(KUMAGAI, 2003; NISHIMURA et al., 2003; HERNAEZ-ORTEGA & SOTO-PEDRE,
2004; GARCIA-ARUMI et al., 2005; OISHI et al., 2005). Ademais, formulações sem
preservativos têm sido utilizadas, demonstrando-se ser seguras para uso intravítreo
(KIM et al., 2006).
2.4.3 Complicações relacionadas ao corticosteróide
Como corticosteróide, a triancinolona pode trazer complicações oculares próprias da
droga, como maior susceptibilidade à reativação de quadros infecciosos, indução de
catarata e elevação da pressão intra-ocular, entre outras.
Saidel et al. (2005) foram os primeiros a descrever caso de retinite por
citomegalovírus (CMV), após injeção intravítrea de triancinolona, em paciente com
retinopatia diabética. Outros casos de retinite por CMV já foram relatados, um com
triancinolona subtenoniana, em indivíduo com uveíte de recuperação imune
(DALESSANDRO & BOTTARO, 2002) e outro com implante de fluocinolona na
cavidade vítrea, em paciente com doença de Behçet (UFRET-VINCENTY et al.,
2007). Casos de reativação de outras retinites/retinocoroidites infecciosas como a
toxoplasmose (BACSAL & SHEE, 2007; NÓBREGA & ROSA, 2007), a sífilis (EROL
28
& TOPBAS, 2006) e a necrose retiniana aguda de etiologia herpética (TOH &
BORTHWICK, 2006) têm sido descritos, após injeção intravítrea de triancinolona.
O refluxo de triancinolona para o espaço subconjuntival, após injeção intravítrea
(CHEN et al., 2004c) pode levar a necrose da conjuntiva (SRINIVASAN & PRASAD,
2005), a exemplo do que ocorre com a injeção subtenoniana da droga (AGRAWAL
et al., 2003).
Cristais de triancinolona podem também migrar para a câmara anterior, após a
injeção, levando à formação de pseudo-hipópio, principalmente em olhos afácicos ou
pseudofácicos, com descontinuidade da cápsula cristaliniana posterior (CHEN et al.,
2004a; SHARMA et al., 2004; AMATO et al., 2005; GARAY-ARAMBURU et al., 2005;
CAMPOS et al., 2005; TORQUETI-COSTA et al., 2005).
O potencial cataratogênico dos corticosteróides parece estar relacionado a dano
oxidativo e a estimulação de receptores específicos presentes no epitélio capsular
do cristalino (WENK et al., 1982; LEE et al., 1995; DICKERSON et al., 1997;
PESCOSOLIDO et al., 2001; KOSANO & NISHIGORI, 2002). A primeira descrição
de catarata cortisônica deu-se em 1960, por Black e colaboradores, em paciente
com artrite reumatóide em uso de corticosteróide oral. Daí em diante, vários outros
relatos de indução de catarata por corticosteróides vêm sendo feitos, com as mais
variadas vias de administração (CRONIN, 1964; URBAN & COTLIER, 1986; MOHAN
& MURALIDHARAN, 1989; CUMMING et al., 1997; PATTEAU et al., 2003). A
incidência de opacificação cristaniana induzida pela triancinolona intravítrea é
variável, dependendo também de outros fatores relacionados à cataratogênese,
29
como a idade e o diabetes mellitus, bem como também do tempo de
acompanhamento e dos critérios e escalas utilizados. Jonas et al. (2005b)
observaram piora de catarata que justificasse tratamento cirúrgico em 20 de 144
olhos (13,9%) submetidos a injeção intravítrea de 20 mg a 25 mg de triancinolona,
num acompanhamento médio de nove meses. Em estudos com acompanhamento
mais prolongado, a incidência de opacificação cristaliniana é maior. Gillies et al.
(2004), em estudo controlado, randomizado, duplo cego, relataram cirurgia de
catarata em 16 de 56 (28,6%) olhos, 12 meses após tratamento com 4 mg de
triancinolona intravítrea. Thompson (2006) encontrou progressão de catarata
subcapsular posterior que requeresse cirurgia em 42 de 93 olhos (45,2%) seguidos
por pelo menos um ano, após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona.
Estudando 53 olhos fácicos, Gillies et al. (2005) encontraram incidência maior de
progressão de catarata em pacientes com aumento significativo (≥ 5 mmHg) da
pressão intra-ocular, em relação àqueles sem esse aumento (51% contra 3%,
respectivamente), dois anos após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona.
Analisando 42 olhos de 37 pacientes, Cekic et al. (2005) constataram que injeções
únicas de triancinolona tendem a induzir opacificação localizada, subcapsular
posterior do cristalino, enquanto que injeções múltiplas tendem a provocar
opacificação difusa. Mais recentemente, estudo com triancinolona intravítrea, em
pacientes com edema macular diabético, apontou incidência de progressão da
catarata em 22 de 27 olhos (81%) tratados, dentro de dois anos após a injeção de
4mg da droga (ISLAM et al., 2007).
Nos primeiros meses, entretanto, a complicação mais comum da injeção intravítrea
de triancinolona é a hipertensão ocular, incidente em 20 a 64% dos casos
30
(SMITHEN e al., 2004; JONAS et al., 2005a,c; KOK et al., 2005; OZKIRIS &
ERKILIC, 2005; RHEE et al., 2006) e descrita em detalhe na próxima seção.
2.5 TRIANCINOLONA INTRAVÍTREA E HIPERTENSÃO OCULAR
A relação entre administração de corticosteróides e hipertensão ocular é largamente
conhecida, há algum tempo (MCLEAN et al., 1951; FRANÇOIS, 1954; GOLDMANN,
1962; ARMALY, 1963; BECKER & MILLS, 1963). Os corticosteróides parecem
aumentar a resistência à drenagem do humor aquoso, através de ação sobre
receptores específicos na malha trabecular, culminando com alterações estruturais e
bioquímicas neste sítio (WORDINGER & CLARK, 1999). Tais alterações
compreendem desde a deposição de material na matriz extracelular do trabeculado
justacanalicular até redução dos espaços intratrabeculares, bem como modificações
no citoesqueleto, na adesão intercelular e no metabolismo local (WORDINGER &
CLARK, 1999).
Sabe-se que a hipertensão ocular relacionada à corticoterapia depende da potência
do glicocorticóide (CANTRILL et al., 1975), da dose e da via de administração, da
duração do tratamento, bem como da susceptibilidade do indivíduo (CLARK, 1995).
Indivíduos com glaucoma primário de ângulo aberto e seus parentes são mais
susceptíveis à hipertensão ocular cortisônica (ARMALY, 1965; BECKER, 1965;
BARTLETT et al., 1993), possivelmente por compartilharem receptores mais
corticossensíveis (WORDINGER & CLARK, 1999). Tal efeito hipertensor geralmente
é transitório, cessando com a interrupção da exposição à droga (ARMALY, 1963;
BECKER & MILLS, 1963; BUI et al., 2005).
31
No caso da injeção intravítrea de triancinolona, apesar da moderada potência desse
corticosteróide, sua imediata biodisponibilidade intra-ocular (característica da via
intravítrea), aliada a sua liberação e eliminação relativamente lentas, parecem estar
relacionadas à magnitude do seu efeito hipertensor, notado em grande parte dos
olhos tratados. Alterações trabeculares típicas já foram descritas em olhos com
hipertensão ocular secundária à triancinolona intravítrea (KUBOTA et al., 2006).
Nesses casos, também a deposição direta de cristais da droga no sistema de
drenagem do humor aquoso pode contribuir na fisiopatologia da hipertensão ocular
secundária (SINGH et al., 2004; VEDANTHAM, 2005).
Challa et al. (1998) foram os primeiros a descrever a ocorrência de hipertensão
ocular secundária à triancinolona intravítrea, estudando série de pacientes com
DMRI exsudativa, tratados com 4 mg da droga. De acordo com sua casuística de
trinta olhos, um entre 26 (3%) olhos tratados com uma injeção de 4 mg e três entre
quatro (75%) olhos submetidos a reinjeção da droga exibiram hipertensão ocular. O
pequeno número de casos e seu acompanhamento irregular, no tocante à medida
da pressão intra-ocular, limitaram a interpretação dessas observações.
Em 1999, Wingate e Beaumont publicaram um estudo sistemático da incidência de
hipertensão ocular secundária a triancinolona intravítrea, em 113 olhos de 113
pacientes, também com DMRI exsudativa e tratados com 4 mg do corticosteróide.
Nesse trabalho, foi observada elevação da pressão intra-ocular ≥ 5 mmHg em 36
olhos (31,9%), em medida única realizada após três meses da injeção.
32
Pouco depois, série de 16 olhos de 16 pacientes com DMRI exsudativa evidenciou
hipertensão ocular (definida como Po > 21 mmHg) transitória e controlada com
medicação tópica em 25% dos olhos tratados com a dose de 4 mg de triancinolona,
num acompanhamento de até 12 meses (DANIS et al., 2000).
Bakri e Beer, em 2003, por sua vez, relataram incidência de hipertensão ocular
(definida como aumento ≥ 5 mmHg) em 21 de 43 (48,8%) olhos, de 38 pacientes,
submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona, para tratamento de várias
doenças retinianas, das quais a mais prevalente foi o edema macular relacionado ao
diabetes mellitus. Nessa série, a prevalência de glaucoma crônico preestabelecido
era de 14% (6 pacientes). A elevação máxima da Po foi detectada na primeira
semana, em oito (38,1%) olhos, entre a 2ª e 5ª semanas, em dois (9,5%) e, entre a
7ª e 12ª semanas, em onze (52,4%) deles. Nenhum paciente teve mais de três
meses de acompanhamento. Todos os casos de hipertensão ocular foram bem
controlados apenas com medicação tópica.
O primeiro estudo de hipertensão ocular secundária à dose de 25 mg de
triancinolona intravítrea foi publicado nesse mesmo ano (JONAS et al., 2003a), com
75 olhos de 71 pacientes, a maioria com DMRI exsudativa. Encontrou-se Po > 21
mmHg em 39 olhos (52%), num acompanhamento de aproximadamente sete meses.
A prevalência de glaucoma crônico preexistente era de 8,5% (seis olhos). Um olho
(1,3%) com glaucoma crônico prévio desenvolveu elevação da Po a 60 mmHg,
refratária a medicação e necessitando de cirurgia filtrante.
33
Em 2004, Gillies e colaboradores publicaram trabalho sobre a segurança da injeção
de 4 mg de triancinolona, derivado de estudo clínico randomizado para tratamento
de DMRI exsudativa. Seguindo-se 75 olhos de 75 pacientes tratados, por 12 a 36
meses, 32 (42,7%) apresentaram hipertensão ocular, definida como aumento da Po
≥ 5 mmHg ou a nível ≥ 21 mmHg. O uso de medicação tópica foi necessário em 21
(65,7%) deles. Nenhum caso teve que ser submetido a cirurgia antiglaucomatosa.
Smithen et al. (2004) foram os pioneiros na análise de possíveis fatores de risco
para hipertensão ocular secundária a triancinolona intravítrea. Estudando a dose de
4 mg, no tratamento de 89 olhos de 89 pacientes, encontraram incidência de
hipertensão ocular (definida como Po ≥ 24 mmHg) de 40,4% (36 olhos), com um
tempo de acompanhamento médio de 9,4 meses. Olhos com Po inicial ≥ 15 mmHg
tiveram maior risco relativo (RR = 2,2; p = 0,01) de hipertensão ocular, assim como
também aqueles com glaucoma preexistente (p = 0,03). Idade, sexo, indicação para
a injeção, diabetes mellitus, hipertensão, tabagismo e acuidade visual inicial não se
associaram a hipertensão ocular secundária.
Logo em seguida, publicamos casuística preliminar (VASCONCELOS-SANTOS et
al., 2005) com 40 olhos de 40 pacientes tratados com 4 mg de triancinolona
intravítrea, encontrando 11 (27,5%) olhos com elevação da Po ≥ 5 mmHg, ao longo
de acompanhamento de três meses. Quatro (10%) olhos tratados tinham glaucoma
crônico simples controlado, previamente à injeção. Não houve associação entre
hipertensão ocular secundária e sexo, idade, indicação para a injeção, diabetes
mellitus, hipertensão arterial, pseudofacia e glaucoma crônico preestabelecido. A
análise foi limitada pelo pequeno tamanho da amostra.
34
Outro estudo, com 212 olhos de 180 pacientes submetidos a injeção intravítrea de
8mg de triancinolona (OZKIRIS & ERKILIC, 2005), mostrou hipertensão ocular
(definida como Po > 21 mmHg) em 44 (20,8%) olhos, num acompanhamento médio
de 9,2 meses. Três olhos (1,4%) tiveram hipertensão refratária ao tratamento clínico,
submetendo-se então a cirurgia filtrante. Glaucoma preexistente associou-se a maior
risco de elevação da Po a níveis acima de 21 mmHg (p = 0,01), bem como também
inflamação aguda concomitante no segmento posterior (vitreíte, retinite ou vasculite).
Também em 2005, Park et al. apresentaram análise de fatores de risco para
hipertensão ocular secundária, em série de 60 olhos de 60 pacientes submetidos a
injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona. Tiveram incidência de hipertensão
ocular (Po > 21 mmHg) de 43,3% (26 olhos), num tempo de acompanhamento
médio de 6,1 meses. Em dois olhos (3,3%), foi necessária cirurgia filtrante. Menor
idade foi fator de risco (p = 0,009) e, pseudofacia, fator de proteção (p = 0,02) para
hipertensão ocular secundária a triancinolona. Entretanto, outras variáveis como
sexo, diabetes mellitus, hipertensão arterial, erro refracional e vitrectomia prévia se
mostraram independentes da hipertensão ocular. A análise desses resultados
também restou limitada, em função do tamanho restrito da amostra.
No mesmo ano, Kok e colaboradores publicaram série de 65 olhos de 54 pacientes
com edema macular secundário a uveíte, tratados com injeção intravítrea de 4 mg
de triancinolona e seguidos por uma média de oito meses. Tiveram alta incidência de
hipertensão ocular secundária: aumento > 5 mmHg e > 10 mmHg em 42 (64,6%) e
28 (43,1%) olhos, respectivamente, embora transitória em todos os casos.
35
Observaram também que a idade foi fator de risco para hipertensão ocular, de modo
que 61% dos pacientes com idade inferior a 40 anos tiveram hipertensão, contra
30% daqueles de idade igual ou superior àquela.
Até essa época, a maior série publicada concernente à hipertensão ocular
secundária à triancinolona e seus fatores de risco apresentava 305 olhos de 272
pacientes submetidos a injeção de 20 mg da droga (JONAS et al., 2005c). Com
acompanhamento médio de 10,4 meses, 112 (41,2%) pacientes tiveram Po > 21
mmHg. Três olhos (1,0%) necessitaram de cirurgia filtrante. Não foi observada
associação estatística entre hipertensão ocular e sexo, erro refracional, diabetes
mellitus e indicação para o tratamento. Contudo, os pacientes com hipertensão
ocular tiveram menor idade que aqueles sem hipertensão (p = 0,029).
No ano seguinte, Avci et al. (2006), estudando 59 olhos de 36 pacientes com edema
macular diabético tratado com 4 mg de triancinolona intravítrea, encontraram
hipertensão ocular secundária em apenas 10 (16.9%), ao longo de um
acompanhamento médio de 7,8 meses. Todos os casos tiveram elevação transitória
da Po, não tendo sido necessária cirurgia filtrante em nenhum deles.
Também em 2006, Thompson apresentou 93 olhos de 81 pacientes, a maioria com
edema macular relacionado ao diabetes mellitus, submetidos a injeção intravítrea de
4 mg de triancinolona. Treze olhos (14,0%) portavam glaucoma previamente à
injeção. Hipertensão ocular (definida como Po ≥ 30 mmHg, à medida com
Tonopen™), foi observada em nove olhos (9,7%), sendo que um deles (1,1%)
36
desenvolveu quadro refratário ao tratamento clínico, necessitando de cirurgia
filtrante. O tempo médio de acompanhamento foi de 14,4 meses.
Recentemente, Rhee et al. (2006) publicaram estudo sobre hipertensão ocular
secundária a injeção intravítrea de triancinolona, em 570 olhos de 536 pacientes,
seguidos por uma média de 5,7 meses. Para tanto, conglomeraram dados de
injeções realizadas por três cirurgiões, em dois grandes serviços nos EUA. Não
obstante, utilizaram critérios de inclusão muito permissivos, quais sejam pelo menos
uma medida da Po antes e outra medida após a injeção, permitindo a entrada de
casos com tempo de acompanhamento muito curto, conforme comentários
encaminhados por nós, em carta ao periódico (VASCONCELOS-SANTOS et al.,
2006). Aumento da Po ≥ 30% foi observado em 267 (50,6%) olhos, ≥ 5 mmHg, em
245 (45,8%) e, ≥ 10 mmHg, em 75 (14,2%). Cirurgia filtrante foi necessária em cinco
olhos (0,94%) entre aqueles 528 submetidos a apenas uma injeção e em um olho
(2,3%) entre os 43 submetidos a reinjeção da triancinolona. Análise de sobrevida
mostrou que maior Po inicial (principalmente se ≥ 16 mmHg) se relacionava a risco
mais elevado de hipertensão ocular (p = 0,0001). Olhos submetidos a reinjeção
tiveram maior risco de hipertensão ocular (p = 0,05). Contudo, variáveis como
glaucoma preexistente, idade, sexo, hipertensão arterial, diabetes mellitus, e uso
prévio de corticosteróide tópico não alteraram o risco de hipertensão ocular, salvo no
grupo de olhos reinjetados, em que o sexo feminino teve menor risco de elevação da
Po ≥ 30% (p = 0,012).
Konstantopoulos descreveram, em 2007, complicações da injeção de 4 mg de
triancinolona intravítrea em 114 olhos de 108 pacientes, a maioria deles com edema
37
macular relacionado ao diabetes mellitus. Po > 21 mmHg foi observada em 52
(46,5%) olhos tratados, sendo que um (0,9%) necessitou de cirurgia filtrante.
38
3 OBJETIVOS
39
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS GERAIS
Descrever o efeito de 4 mg de triancinolona acetonida intravítrea sobre a pressão
intra-ocular, com ênfase na incidência de hipertensão ocular secundária e na análise
dos possíveis fatores de risco para o seu desenvolvimento.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1) Avaliar a incidência e a magnitude da hipertensão ocular secundária a injeção
intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida;
2) Analisar o período de aparecimento da hipertensão ocular após a injeção;
3) Avaliar a resposta dos olhos com hipertensão ocular à medicação hipotensora
tópica, bem como eventual necessidade de cirurgia filtrante;
4) Verificar a existência de possíveis fatores de risco para hipertensão ocular
secundária a triancinolona intravítrea;
5) Avaliar a possível interferência de procedimentos cirúrgicos oftalmológicos
prévios, como a cirurgia de catarata e a vitrectomia, no risco de hipertensão ocular
secundária;
40
6) Verificar se a terapia fotodinâmica com verteporfirina (PDT) combinada com a
injeção intravítrea de triancinolona influencia no risco de hipertensão ocular
secundária;
7) Avaliar se glaucoma preexistente interfere no risco de hipertensão ocular
secundária à triancinolona intravítrea;
8) Analisar possível relação entre Po inicial e o risco de hipertensão ocular após
injeção intravítrea de triancinolona.
41
4 MÉTODO
42
4 MÉTODO
4.1 CASUÍSTICA
Foram estudados pacientes oriundos do Serviço de Retina e Vítreo do Hospital São
Geraldo / HC-UFMG e do Instituto da Visão, em Belo Horizonte – MG, entre janeiro
de 2003 e outubro de 2005. O projeto de pesquisa foi devidamente aprovado pelo
Comitê de Ética do Instituto da Visão (Parecer no 02/03), pela Câmara
Departamental e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (Parecer no ETIC
514/04), atendendo aos preceitos da Declaração de Helsinki.
Avaliaram-se 231 olhos de 219 pacientes que receberam injeção intravítrea de
triancinolona, no período supracitado. Alguns pacientes foram submetidos a injeções
múltiplas. Nesses, foi analisada apenas a primeira injeção, desconsiderando-se o
acompanhamento após a injeção subseqüente. Foram excluídos olhos com
hipotonia, glaucoma mal controlado e história de cirurgia refrativa, além daqueles
submetidos a vitrectomia via pars plana com injeção de óleo de silicone e aqueles
com alterações do segmento anterior que pudessem influenciar a medida da pressão
intra-ocular. Olhos com glaucoma controlado e submetidos a vitrectomia via pars
plana sem injeção de óleo de silicone foram mantidos, por constituírem subgrupos
importantes a serem analisados. Do total, foram selecionados 161 olhos de 150
pacientes que puderam ser seguidos por pelo menos três meses após a injeção.
Finalmente, incluiu-se apenas o primeiro olho tratado daqueles pacientes que
tiveram ambos os olhos submetidos à injeção, chegando-se a 150 olhos de 150
pacientes.
43
A avaliação oftalmológica consistiu de anamnese e exame oftalmológico completo,
registrados em prontuários. Estes foram revistos, colhendo-se informações de
aspectos demográficos, doenças sistêmicas e oculares coexistentes, tratamentos
prévios e concomitantes, indicação para a injeção intravítrea de triancinolona e
dados do exame oftalmológico, incluindo a tonometria de aplanação de Goldmann,
realizada pela manhã, entre um e sete dias antes da injeção e ao longo de todo o
acompanhamento.
4.2 TÉCNICA DE INJEÇÃO INTRAVÍTREA
Todas as injeções intravítreas foram realizadas em centro cirúrgico, com técnica
asséptica. Após antissepsia com iodo-povidona a 10% e colocação de campos
estéreis, uma gota de colírio anestésico (cloridrato de proximetacaína a 0,5%;
Anestalcon, Alcon Laboratórios do Brasil, São Paulo) era instilada no fórnice
conjuntival. Seguindo-se à colocação de blefarostato, realizava-se então
paracentese, com agulha de calibre 30 gauge, retirando-se cerca de 0,1 mL de
humor aquoso. Finalmente, 4 mg de triancinolona acetonida, em 0,1 mL de
suspensão (Kenalog-40; Bristol Myers Squibb Princeton, New Jersey, EUA) eram
injetados, através da pars plana temporal inferior, com agulha de calibre 26 gauge.
Era então instilada uma gota de colírio antibiótico (ciprofloxacino a 0,3%; Ciloxan,
Alcon Laboratórios do Brasil, São Paulo) e feito curativo oclusivo, a ser retirado no
dia seguinte. Muitos dos olhos se submeteram a terapia fotodinâmica com
verteporfirina (TAP, 1999) associada à injeção intravítrea de triancinolona.
44
4.3 ACOMPANHAMENTO
A partir do primeiro dia após a injeção, os pacientes foram orientados a usar
antibiótico profilático tópico (ciprofloxacino a 0,3%), uma gota, quatro vezes ao dia,
por cinco dias. A seguir, foram orientados para retornar na primeira semana, sempre
que possível e, daí em diante, mensalmente, de acordo com a necessidade do
tratamento.
4.4 DEFINIÇÃO DE HIPERTENSÃO OCULAR
Hipertensão ocular secundária à triancinolona intravítrea foi definida como medida
da Po igual ou superior a 21 mmHg no olho submetido à injeção, durante o
acompanhamento. Cotejava-se sempre a Po no olho contralateral, a fim de se
ratificar tal definição. Diante da ausência de consenso na literatura a esse respeito,
foram também avaliados outros critérios de elevação significativa da Po pós-
triancinolona intravítrea, como o aumento absoluto de 5 mmHg ou relativo de 30%,
sempre em relação à Po inicial pré-injeção.
4.5 ARMAZENAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
Os dados colhidos eram anotados em formulário padronizado (APÊNDICE A),
digitados em base eletrônica e, finalmente, importados e analisados por programa
estatístico (SPSS for Windows Version 12. Chicago: SPSS Inc.; 2004).
45
Na análise descritiva, utilizaram-se tabelas de freqüências, gráficos e medidas de
dispersão – média, mediana, desvio padrão, percentis. A análise categórica foi
realizada através do teste do Qui-quadrado de Pearson, aplicando-se a correção de
Yates nos casos de tabelas 2 x 2 com freqüências esperadas inferiores a 10. O teste
de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para se avaliar o padrão de distribuição das
variáveis contínuas. Aquelas de distribuição não-gaussiana foram comparadas pelo
Teste de Postos com Sinais (Wilcoxon Signed Rank Test), para amostras pareadas,
e pelo Teste U de Mann-Whitney, para amostras independentes. Variáveis contínuas
de distribuição gaussiana foram comparadas pelo teste t de Student (pareado ou
não-pareado). Foi também utilizado o teste de correlação de Spearman. O nível de
significância (valor-p) foi de cinco por cento.
46
5 RESULTADOS
47
5 RESULTADOS
A idade dos pacientes variou de 19 a 92 anos (média: 67,8 ± 13,8 anos; mediana: 71
anos), havendo concentração maior de indivíduos na oitava década de vida (moda:
74 anos) – GRAF. 1. Apenas seis pacientes (4,0%) tinham idade inferior a 40 anos.
A distribuição por sexos foi semelhante, com 76 mulheres (50,7%) e 74 homens
(49,3%).
Gráfico 1
Distribuição etária dos 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida
Quarenta e três pacientes (28,7%) eram hipertensos e 16 (10,7%) eram diabéticos.
Do total de olhos submetidos à injeção de triancinolona, 49 (32,7%) eram
0
5
10
15
20
25
30
16-2
0
21-2
5
26-3
0
31-3
5
36-4
0
41-4
5
46-5
0
51-5
5
56-6
0
61-6
5
66-7
0
71-7
5
76-8
0
81-8
5
86-9
0
91-9
5
Freqüência absoluta
Faixa etária
(anos)
48
pseudofácicos. Outras cirurgias prévias incluíram vitrectomia via pars plana (17
olhos; 11,3%), trabeculectomia (quatro olhos; 2,7%) e retinopexia com introflexão
escleral (três olhos; 2,0%) – GRAF. 2. Vinte olhos (13,3%) apresentavam glaucoma
crônico simples controlado.
FECVVPP
TRECIE
S1
49 olhos
32,7%
17 olhos
11,3%
4 olhos
2,7%3 olhos
2,0%
0
10
20
30
40
50
Gráfico 2
Freqüência de procedimentos cirúrgicos oftalmológicos prévios em 150 olhos de 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea
de 4 mg de triancinolona acetonida
FEC: cirurgia de catarata com implante de lente (extracapsular ou facoemulsificação) VVPP: vitrectomia posterior via pars plana sem injeção de óleo de silicone
TREC:cirurgia filtrante antiglaucomatosa (trabeculectomia) IE: cirurgia de introflexão escleral (retinopexia convencional)
A principal indicação para a injeção intravítrea de triancinolona foi a degeneração
macular relacionada à idade, na sua forma exsudativa, presente em 79 olhos
(52,7%), seguida por membrana neovascular sub-retiniana de outras etiologias, em
Cirurgia prévia
Freqüência absoluta
49
22 olhos (14,7%), edema macular relacionado ao diabetes mellitus, em 14 olhos
(9,3%), oclusão de veia central da retina, em 12 olhos (8,0%), oclusão de ramo de
veia central da retina, em oito olhos (5,3%), e outras causas de edema macular, em
15 olhos (10,0%) – GRAF. 3. Em 76 olhos (50,7%), foi realizada terapia fotodinâmica
com verteporfirina, associada à injeção intravítrea de triancinolona.
DMRI-eMNVSR-o
EM-oEMD
OVCRORVCR
S1
79 olhos52,7%
22 olhos14,7%
14 olhos9,3%
12 olhos8,0% 8 olhos
5,3%
15 olhos10%
010
20
30
40
50
60
70
80
Gráfico 3
Indicações para injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida em 150 olhos de 150 pacientes
DMRI-e: degeneração macular relacionada à idade exsudativa
MNVSR-o: membrana neovascular sub-retiniana de outra etiologia EM-o: edema macular de outras etiologias
EMD: edema macular diabético OVCR: oclusão da veia central da retina
ORVCR: oclusão de ramo da veia central da retina
Freqüência absoluta
Indicação para TAIV
50
A média da pressão intra-ocular inicial (pré-injeção) era de 14,8 ± 3,3 mmHg
(mediana: 14 mmHg), no olho a ser tratado e 15,0 ± 3,3 mmHg (mediana: 14
mmHg), no olho contralateral. Após três meses, aumentou significativamente para
18,2 ± 6,3 mmHg (mediana: 18 mmHg), no olho injetado (p < 0,001) e se manteve,
no olho adelfo (média: 15,6 ± 3,9 mmHg; mediana: 15 mmHg; p = 0,634). Após seis
meses, a Po reduziu para 15,7 ± 3,9 mmHg (mediana: 15 mmHg; p = 0,001) no olho
tratado e se manteve no olho contralateral (média: 15,1 ± 3,1 mmHg; p = 0,157) –
TAB. 1 e GRAF 4. O tempo de acompanhamento variou entre três e 19 meses
(média: 7,7 meses; mediana: sete meses).
Tabela 1
Pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo após
injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida
Pós-injeção
Pré-injeção
1 mês
3 meses
6 meses
Po Máxima
Po† no olho tratado
(mmHg)
14,8 ± 3,3
(mediana:14)
17,7 ± 6,0
(mediana: 16)
18,2 ± 6,3
(mediana: 18)
15,7 ± 3,9
(mediana: 15)
19,6 ± 5,9
(mediana: 18)
Po† no olho adelfo
(mmHg)
15,0 ± 3,3
(mediana: 14)
15,5 ± 3,5
(mediana: 15)
15,6 ± 3,9
(mediana: 15)
15,1 ± 3,1
(mediana: 15)
17,3 ± 4,0
(mediana: 17)
Po: Pressão intra-ocular
† Média ± desvio-padrão
51
14,0
15,0
16,0
17,0
18,0
19,0
. Injeção 3 meses 6 meses
Olho tratado Olho contralateral
Gráfico 4
Média da pressão intra-ocular em 150 olhos submetidos a injeção
intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida e nos olhos contralaterais, ao longo do tempo de seguimento
Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea
Do total, 48 olhos (32,0%) exibiram Po igual ou superior a 21 mmHg, em algum
momento do acompanhamento. Dentre esses, a hipertensão ocular foi detectada no
primeiro mês após a injeção, em 10 olhos (20,1%), no segundo mês, em seis olhos
(12,5%) e, no terceiro mês, em 24 olhos (50,0%). Nos oito olhos remanescentes
(12,5%), detectou-se a hipertensão ocular no quarto mês (três olhos), quinto (um
olho), sexto (três olhos) e 12º meses (um olho) – GRAF. 5. Entretanto, quatro
(50,0%) desses oito pacientes com detecção tardia da hipertensão ocular haviam
comparecido irregularmente às consultas prévias, não tendo sido possível descartar
algum pico pressórico mais precoce. Avaliando-se outros critérios para hipertensão
Po (mmHg)
Tempo
de TAIV
52
ocular secundária, 63 olhos (42,0%) apresentaram aumento da Po ≥ 5 mmHg e 67
olhos (44,7%) mostraram aumento ≥ 30%, em relação à Po inicial.
1o. mês2o. mês
3o. mês4o. mês
5o. mês6o. mês
12o. mês
S1
10 olhos
6 olhos
24 olhos
3 olhos
1 olho3 olhos
1 olho0
5
10
15
20
25
Gráfico 5
Momento de detecção da elevação da pressão intra-ocular, em 48 olhos com hipertensão ocular secundária a injeção
intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida
A Po máxima no olho submetido à injeção, ao longo do período de
acompanhamento, variou de 10 a 48 mmHg (média: 19,5 ± 5,9 mmHg; mediana: 18
mmHg) – GRAF. 6.
Tempo
Freqüência absoluta
53
0
5
10
15
20
25
30
35
8-10
11-1
3
14-1
6
15-1
7
18-2
0
21-2
3
24-2
6
27-2
9
30-3
2
33-3
5
36-3
8
39-4
1
42-4
4
45-4
7
48-5
0
Gráfico 6
Distribuição da pressão intra-ocular máxima em 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida
Po: pressão intra-ocular
Em termos absolutos, houve um aumento médio da Po (Po máxima menos Po
inicial) de 4,7 mmHg (mediana: 4 mmHg), considerando-se o total de olhos, e de
10,4 mmHg (mediana: 9,5 mmHg), nos olhos com hipertensão ocular secundária –
GRAF. 7. Em termos relativos, o aumento médio foi de 35,3%, em relação à medida
inicial (mediana: 22,9%), considerando-se todos os olhos, e de 74,7% (mediana:
61,8%), naqueles que desenvolveram hipertensão ocular. Aumento da Po ≥ 10
mmHg, ≥ 15 mmHg e ≥ 20 mmHg ocorreu em, respectivamente, 24 (16,0%), nove
(6,0%) e dois (1,3%) olhos, do total daqueles submetidos à injeção e em,
respectivamente, 24 (50,0%), nove (18,8%), e dois (4,2%) daqueles com hipertensão
ocular secundária.
Freqüência absoluta
Faixa de Po
(mmHg)
54
0
10
20
30
40
50
60
-5 0 5 10 15 20 25 30 35
Gráfico 7
Distribuição da variação da pressão intra-ocular (∆Po) em 150 olhos de 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida
Po: pressão intra-ocular ∆Po = Po máxima – Po inicial
Todos os pacientes com hipertensão ocular secundária receberam hipotensores
tópicos, principalmente beta-bloqueadores, evoluindo com normalização da pressão
intra-ocular. Em nenhum caso estudado, foi necessária cirurgia filtrante. A TAB. 1
resume os dados sobre o comportamento da pressão intra-ocular após a injeção
intravítrea de triancinolona, incluindo a freqüência de sua elevação nos olhos
estudados, ao longo do tempo de acompanhamento. A TAB. 2 mostra as
características dos pacientes com e sem hipertensão ocular secundária a injeção
intravítrea de triancinolona. Observa-se que não houve associação estatisticamente
significativa entre hipertensão ocular secundária e idade (p = 0,172), sexo (p =
0,417), condições sistêmicas como hipertensão arterial (p = 0,769) e diabetes
Freqüência absoluta
∆Po (mmHg)
55
mellitus (p = 0,829) e indicação para a injeção (p = 0,665). O tempo de
acompanhamento também não foi diferente nos grupos com e sem hipertensão
ocular secundária (p = 0,136). A realização de terapia fotodinâmica com
verteporfirina (PDT) associada à injeção intravítrea de triancinolona não alterou o
risco de hipertensão ocular secundária (p = 0,348) – TAB. 2. Olhos pseudofácicos
tiveram incidência semelhante de hipertensão ocular, quando comparados aos
fácicos (p = 0,170), da mesma forma que os olhos vitrectomizados, em relação aos
não-vitrectomizados (p = 0,604) – TAB. 2.
É interessante ressaltar que pacientes mais jovens (≤40 anos) tiveram risco relativo
de hipertensão ocular de 1,6, quando comparados àqueles com idade superior a 40
anos; entretanto tal associação não se mostrou estatisticamente significativa (0,69 <
IC95% [intervalo de confiança de 95%] < 3,69; p = 0,604).
56
Tabela 2
Características dos pacientes com e sem hipertensão ocular
secundária a injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida
Hipertensão ocular no
acompanhamento
Características
Sim n = 48
Não n = 102 Valor-p
Idade† (anos) 65,7 ± 14,1 (67,0) 68,8 ± 13,7 (73,0) 0,172*
Sexo‡ F: 22 (45,8%)
M: 26 (54,2%)
F: 54 (52,9%)
M: 48 (47,1%) 0,417**
Hipertensão arterial‡ Sim: 13 (27,1%)
Não: 35 (72,9%)
Sim: 30 (29,4%)
Não: 72 (71,6%) 0,769**
Diabetes mellitus‡ Sim: 6 (12,5%)
Não: 42 (87,5%)
Sim: 10 (9,8%)
Não: 92 (90,2%) 0,829***
Glaucoma preexistente‡ Sim: 12 (25,0%)
Não: 36 (75,0%)
Sim: 8 (7,8%)
Não: 94 (92,2%) 0,009***
Pseudofacia‡ Sim: 12 (25,0%)
Não: 36 (75,0%)
Sim: 37 (36,3%)
Não: 65 (63,7%) 0,170**
Vitrectomia prévia‡ Sim: 4 (8,3%)
Não: 44 (81,7%)
Sim: 13 (12,7%)
Não: 89 (87,3%) 0,604***
PDT concorrente‡ Sim: 27 (56,3%)
Não: 21 (43,7%)
Sim: 49 (48,0%)
Não: 53 (52,0%) 0,348**
Indicação para TAIV‡
DMRI-e: 21 (43,8%)
MNVSR-o: 8 (16,7%)
EMD: 6 (12,5%)
EM-o: 5 (10,4%)
OVCR: 4 (8,3%)
ORVCR: 4 (8,3%)
DMRI-e: 58 (56,9%)
MNVSR-o: 14 (13,7%)
EMD: 6 (7,8%)
EM-o: 10 (9,8%)
OVCR: 8 (7,8%)
ORVCR: 4 (3,9%)
0,665**
Acompanhamento†
(meses) 8,4 ± 4,2 (8,0) 7,4 ± 4,4 (6,0) 0,136*
†: Média ± desvio-padrão (mediana); ‡: Freqüência absoluta (percentual); F: Feminino; M: Masculino; *Teste U de Mann-Whitney; **Qui-quadrado de Pearson; ***Qui-quadrado com correção de Yates;
PDT: Terapia fotodinâmica com verteporfirina; TAIV: Triancinolona acetonida intravítrea; DMRI-e: Forma exsudativa da degeneração macular relacionada;
MNVSR-o: Membrana neovascular sub-retiniana relacionada a outras doenças; EMD: Edema macular relacionado ao diabetes mellitus; EM-o: Edema macular relacionado a outras doenças;
OVCR: Oclusão da veia central da retina; ORVCR: Oclusão de ramo da veia central da retina.
57
Análise comparativa dos subgrupos de olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados
não detectou valores de Po diferentes entre eles antes e três e seis meses após a
injeção (p = 0,512, 0,058 e 0,448, respectivamente). Contudo, houve tendência a
pico de Po pouco menor no grupo vitrectomizado, em relação ao não-vitrectomizado
(17,1 ± 5,6 [mediana:16 mmHg] versus 19,9 ± 5,9 [mediana: 19 mmHg) – p = 0,044)
– TAB. 3 e GRAF. 8.
Tabela 3
Comparação entre olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados
quanto à pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de
tempo, após injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida
Pressão intra-ocular† (mmHg)
Pós-injeção
Pré-injeção
3 meses
6 meses
Po Máxima
Vitrectomizados‡
(n = 17)
14,3 ± 3,7
(mediana:14) 15,3 ± 5,3
(mediana: 15)
14,5 ± 2,1
(mediana: 15)
17,1 ± 5,6
(mediana: 16)
Não-vitrectomizados
(n = 133)
14,9 ± 3,3
(mediana: 14)
18,6 ± 6,3
(mediana: 18)
15,6 ± 3,9
(mediana: 15)
19,9 ± 5,9
(mediana: 19)
† Média ± desvio-padrão
‡ Sem injeção de óleo de silicone
58
14,0
15,0
16,0
17,0
18,0
19,0
. Injeção 3 meses 6 meses
Vitrectomizados Não-vitrectomizados
Gráfico 8
Média da pressão intra-ocular em olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento
Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea
Olhos com glaucoma crônico simples preexistente tiveram maior risco relativo (RR)
de hipertensão ocular (RR = 2,17; 1,38 < IC95% < 3,41; p = 0,009) – TAB. 2. Ademais,
mostraram maior pico pressórico ao longo do acompanhamento (23,8 ± 5,5 versus
18,9 ± 5,4 mmHg; p = 0,002). Com seis meses, a média de Po se igualou nos olhos
com e sem glaucoma preexistente (16,0 ± 5,3 versus 15,6 ± 3,6 mmHg; p = 0,773) –
TAB. 4 e GRAF. 9.
Po (mmHg)
de TAIV
Tempo
59
Tabela 4
Comparação entre olhos com e sem glaucoma, quanto à pressão intra-ocular inicial e em
diferentes intervalos de tempo após injeção intravítrea de 4mg de triancinolona acetonida
Pressão intra-ocular† (mmHg)
Pós-injeção
Pré-injeção
3 meses
6 meses
Po Máxima
Glaucomatosos
(n = 20)
16,6 ± 4,4
(mediana:16,5)
21,9 ± 10,0
(mediana: 21)
16,0 ± 5,3
(mediana: 15)
23,8 ± 7,5
(mediana: 23)
Não-glaucomatosos
(n = 130)
14,5 ± 3,0
(mediana: 14)
17,6 ± 5,4
(mediana: 17)
15,6 ± 3,6
(mediana: 15)
18,9 ± 5,4
(mediana: 18)
† Média ± desvio-padrão
14,0
15,0
16,0
17,0
18,0
19,0
20,0
21,0
22,0
23,0
. Injeção 3 meses 6 meses
Glaucomatosos Não-glaucomatosos
Gráfico 9
Média da pressão intra-ocular em olhos previamente glaucomatosos e não-glaucomatosos, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento
Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea
Po (mmHg)
de TAIV
Tempo
60
Dos quatro olhos submetidos a cirurgia filtrante (trabeculectomia) no passado, dois
(50,0%) apresentaram hipertensão ocular após a injeção de triancinolona. Excluindo-
se os olhos com glaucoma crônico simples preexistente, a incidência de elevação da
Po para níveis iguais ou superiores a 21 mmHg reduziu de 32,0% para 27,7%.
Olhos que desenvolveram hipertensão ocular secundária mostraram níveis de Po
inicial (pré-injeção) mais elevados que aqueles sem hipertensão ocular durante o
acompanhamento (p = 0,003) – TAB. 5.
Tabela 5
Comportamento da pressão intra-ocular após injeção
intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida,
em olhos com e sem hipertensão ocular secundária
Hipertensão ocular secundária
Po Sim n = 48
Não n = 102
Valor-p
Inicial† (mmHg) 15,9 ± 3,4
(mediana: 16)
14,3 ± 3,2
(mediana:14) 0,003*
3 meses† (mmHg) 24,9 ± 6,1
(mediana:24)
15,1 ± 3,4
(mediana:15) < 0,001*
6 meses† (mmHg) 16,6 ± 4,9
(mediana:15)
14,9 ± 2,7
(mediana:15) 0,334*
Máxima† (mmHg) 26,1 ± 4,7
(mediana:26)
16,4 ± 3,1
(mediana:17) < 0,001*
Po: Pressão intra-ocular; † Média ± desvio-padrão; * Teste U de Mann-Whitney
Nos olhos não-glaucomatosos, a Po inicial ≥ 16 mmHg se associou a maior risco
relativo de hipertensão ocular secundária (RR = 2,31; 1,32 < IC95% < 4,05; p = 0,002)
– TAB. 6.
61
Tabela 6
Relação entre pressão intra-ocular inicial e incidência de hipertensão ocular
secundária a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida,
em olhos não-glaucomatosos
Hipertensão ocular secundária†
Po inicial† Sim n = 36
Não n = 94
Total
≥ 16mmHg 21 (58,3%) 28 (29,8%) 49 (37,7%)
< 16mmHg 15 (41,7%) 66 (70,2%) 81 (62,%)
Total 36 (100,0%) 94 (100,0%) 130 (100,0%)
Po: Pressão intra-ocular; † Freqüência absoluta (percentual); Qui-quadrado de Pearson = 9,886; p = 0,002
Foi verificada correlação positiva entre a Po inicial e a incidência de hipertensão
ocular secundária à triancinolona intravítrea. Assim, Po iniciais < 12 mmHg, 12-14
mmHg, 15-17 mmHg, 18-20 mmHg e > 20 mmHg se relacionaram, respectivamente,
a incidências de hipertensão ocular secundária de 11,1%, 25,4%, 40,0%, 46,2% e
50,0% (p = 0,01) – GRAF. 10.
62
0
10
20
30
40
50
60
<12 12-14 15-17 18-20 >20
Gráfico 10
Relação entre incidência de hipertensão ocular após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida e pressão intra-ocular inicial
Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea
* Teste de correlação de Spearman
Não houve registro de complicações relacionadas ao procedimento, como
endoftalmite infecciosa, hemorragia vítrea ou descolamento de retina. Entretanto,
três olhos (2,0%) tiveram endoftalmite asséptica, manifesta já no primeiro dia após a
injeção (FIG. 1), um deles com resolução espontânea e, dois, tratados com injeção
subconjuntival de dexametasona a 0,4%. Em um olho (0,7%), foi detectado pseudo-
hipópio, constituído por cristais de triancinolona depositados na câmara anterior
(FIG. 2), que desapareceram na primeira semana, após observação.
Incidência de hipertensão ocular (%)
Intervalos de Po inicial (mmHg)
p = 0,01*
63
64
6 DISCUSSÃO
65
6 DISCUSSÃO
Com o advento do uso da triancinolona intravítrea no tratamento de várias doenças
retinianas que cursam com edema, proliferação e neovascularização (JONAS e al.,
2005d), a preocupação com as complicações do seu emprego (ainda considerado
off-label) tem sido crescente (JAGER et al., 2004; JAISSLE et al., 2004; JONAS et
al., 2004c,e e 2005a,c; OZKIRIS & ERKILIC, 2005; KONSTANTOPOULOS et al.,
2007). No primeiro ano após a injeção, a hipertensão ocular é a mais freqüente
dessas complicações, podendo se relacionar tanto às típicas alterações bioquímicas
e ultra-estruturais na malha trabecular, induzidas por corticosteróides (WORDINGER
& CLARK, 1999; KUBOTA et al., 2006), quanto à própria deposição de cristais da
triancinolona nesse sítio (SINGH et al., 2004; VEDANTHAM, 2005).
A incidência de hipertensão ocular secundária à triancinolona tem variado
amplamente na literatura, situando-se entre 20 a 30% das injeções subtenonianas
(HELM & HOLLAND, 1995; BUI-QUOC et al., 2002; FINAMOR et al., 2003) e 20 a
64% das injeções intravítreas (WINGATE & BEAUMONT, 1999; DANIS et al., 2000;
BAKRI & BEER, 2003; JONAS et al., 2003a; GILLIES et al., 2004; SMITHEN et al.,
2004; JONAS et al., 2005c; KOK et al., 2005; OZKIRIS & ERKILIC, 2005; PARK et
al., 2005; VASCONCELOS-SANTOS et al., 2005; AVCI et al., 2006; RHEE et al.,
2006; THOMPSON, 2006; KONSTANTOPOULOS et al., 2007). Entre os fatores que
podem interferir nessa larga incidência estão a dose da triancinolona, os critérios
para se definir a hipertensão ocular, a susceptibilidade da população estudada, o
tempo de acompanhamento e mesmo o percentual de reinjeções (RHEE et al., 2006;
VASCONCELOS-SANTOS et al., 2006). A TAB. 7 resume alguns desses parâmetros
66
Tabela 7
Hipertensão ocular secundária a triancinolona intravítrea em várias séries publicadas
Publicação No de olhos /
No de pacientes Indicações para TAIV†
Dose de TAIV /
Reinjeção‡‡‡‡ Glaucoma
preexistente‡ Definição de HO / Incidência de HO‡
Cirurgia filtrante‡
Acompanhamento (meses)
Wingate & Beaumont,
1999
Austrália
113 olhos
113 pacientes DMRI-e
4 mg
0/113 (0,0%) 0/113 (0,0%)
Aumento ≥ 5 mmHg
36/113 (31,9%) N / D 3,0 ± 0,5
Danis et al., 2000
EUA
16 olhos
16 pacientes DMRI-e
4 mg
0/16 (0,0%) N / D
> 21 mmHg
4/16 (25,0%)
0/16
(0,0%) Até 12,0
Bakri & Beer, 2003
EUA
43 olhos
38 pacientes
EMD, DMRI-e,
MNVSR-o
4 mg
0/43 (0,0%) 6/43 (14,0%)
Aumento ≥ 5 mmHg
21/43 (48,8%)
0/43
(0,0%) 3,0
Jonas et al., 2003
Alemanha
75 olhos
71 pacientes DMRI-e, EMD
25 mg
12/87 (13,8%) 6/75 (8,0%)
> 21 mmHg
39/75 (52,0%)
1/75
(1,3%) 6,9 ± 2,5
Gillies et al., 2004
Austrália
75 olhos
N /D DMRI-e
4 mg
0/75 (0,0%) N / D
≥ 21 mmHg
32/75 (42,7%)
0/75
(0,0%) 12,0-36,0
Smithen et al., 2004
EUA
89 olhos
89 pacientes
DMRI-e, EM-o,
OVR
4 mg
32/121 (26,4%) 12/89 (13,5%)
≥ 24 mmHg
36/89 (40,4%)
0/89
(0,0%) 9,4 ± 2,1
Jonas et al., 2005
Alemanha
305 olhos
272 pacientes
DMRI-e, EMD,
OVR, EM-o
20 mg
0/305 (0,0%) 11/305 (3,6%)
> 21 mmHg
112/272 (41,2%)
3/305
(1,0%) 10,4 ± 6,7
Kok et al., 2005
Austrália e Reino Unido
65 olhos
54 pacientes EMU
4 mg
8/73 (10,9%) N / D
Aumento > 5 mmHg
42/65 (64.6%)
0/65
(0,0%) 8,0
Ozkiris & Erkilic, 2005
Turquia
212 olhos
180 pacientes
EMD, OVR,
DMRI-e, MNVSR-o
8 mg
53/270 (19,6%) 17/212 (8,0%)
> 21 mmHg
44/212 (20,8%)
3/212
(1,4%) 9,2 ± 5,4
Park et al., 2005
Coréia do Sul
60 olhos
60 pacientes
EMD, OVR,
DMRI-e
4 mg
8/68 (11,8%) 0/60 (0,0%)
> 21 mmHg
26/60 (43,3%)
2/60
(3,3%) 6,1
Vasconcelos-Santos, 2005
Brasil
40 olhos
40 pacientes
DMRI-e, EM-o,
MNVSR-o
4 mg
0/40 (0,0%) 4/40 (10,0%)
Aumento ≥ 5 mmHg
11/40 (27,5%)
0/40
(0,0%) 3,0
Avci et al., 2006
Turquia
59 olhos
36 pacientes EMD
4 mg
0/59 (0,0%) N / D
> 21 mmHg
10/59 (16,9%)
0/59
(0,0%) 7,8 ± 2,6
Rhee et al., 2006
EUA
570 olhos
536 pacientes
EMD,OVR,
EM-O
4 mg
43/613 (7,0%) 90/536 (16,8%)
Aumento ≥ 5 mmHg
245/528 (45,8%)
6/570
(1,1%) 5,7 ± 3,6
Thompson, 2006
EUA
93 olhos
81 pacientes
EMD, EM-o,
OVR
4 mg
35/126 (27,7%) 13/93 (14,0%)
> 30 mmHg¶
9/93 (9,7%)
1/93
(1,1%) 14,4
Konstantopoulos, 2007
Reino Unido
114 olhos
108 pacientes
EMD, OVR,
EM-O
4 mg
7/121 (5,8%) N / D
> 21 mmHg
53/114 (46,5%)
1/114
(0,9%) 30
Série atual, 2007
Brasil
150 olhos
150 pacientes
DMRI-e, MNVSR-
o, EMD, EM-o
4 mg
0 (0,0%) 20/150 (13,3%)
≥ 21 mmHg
48/150 (32,0%)
0/150
(0,0%) 7,7 ± 4,4
TAIV:Triancinolona acetonida intravítrea; † Sublinhado destaca a indicação principal; ‡ Freqüência relativa (percentual); HO: Hipertensão ocular; DMRI-e: Forma exsudativa da degeneração macular relacionada à idade; MNVSR-o: Membrana neovascular sub-retiniana relacionada a outra doença; EMD: Edema macular relacionado ao diabetes mellitus;
EMU: Edema macular relacionado a uveíte. EM-o: Outras causas de edema macular; OVR: Oclusão venosa retiniana; N / D: Não-disponível; ¶ Medida por Tonopen™
67
estudados nas maiores séries concernentes à hipertensão ocular secundária a
triancinolona intravítrea.
A incidência de hipertensão ocular secundária verificada em nosso estudo é
compatível com as taxas já descritas em outros estudos em que foi utilizada dose
semelhante de triancinolona acetonida (TAB. 7). Diferentes critérios para definir a
hipertensão ocular secundária implicam diferentes percentuais de incidência. Assim
é que, neste estudo, 48 olhos (32,0%) exibiram Po ≥ 21 mmHg, 63 olhos (42,0%)
apresentaram aumento da Po ≥ 5 mmHg e 67 olhos (44,7%) mostraram aumento ≥
30%. É difícil de se estabelecer qual o critério mais adequado. O critério de Po ≥ 21
mmHg tem a vantagem de estipular um valor de corte independente da Po pré-
injeção, mas, por outro lado, classifica como normais grandes aumentos
proporcionais que ocorreriam em pacientes com Po inicial constitucionalmente mais
baixa (por exemplo, seria considerado normal indivíduo com Po inicial de 10 mmHg
que aumentasse para 20 mmHg, após a injeção – incremento de 100%). O critério
de aumento da Po ≥ 30% poderia ser interessante para pacientes com Po no limite
superior da normalidade, mas talvez não seja tão útil em pacientes com Po próxima
do limite inferior, como, por exemplo, naqueles cuja Po se eleva de 10 mmHg para
13 mmHg. Já o critério de elevação ≥ 5 mmHg poderia ser importante para olhos de
indivíduos que se encontrem no limite superior da normalidade, por exemplo, um
olho cuja Po aumente de 17 mmHg para 22 mmHg. Pode também ser relevante,
mesmo para indivíduos com pressões mais baixas. Um exemplo disso seria
indivíduo com Po de 10 mmHg que se elevasse para 15 mmHg, após a injeção
(significativos 50% de incremento).
.
68
Em que pesem essas considerações, foge aos propósitos deste estudo determinar o
melhor critério para definição de hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea
de triancinolona. Obviamente, todos esses critérios devem ser considerados para
cada paciente, assim como outros importantes parâmetros, tais como o
comportamento da Po no olho contralateral, antecedentes pessoais e familiares de
glaucoma, espessura corneana e presença de danos anatômicos e funcionais.
Optamos por incluir somente o primeiro olho de cada paciente tratado, devido à
possível influência da correlação esperada entre os dois olhos do mesmo paciente,
na análise estatística (SMITHEN et al., 2004; VASCONCELOS-SANTOS et al.,
2006). Podemos constatar esse vício em várias das séries publicadas (TAB. 7).
Também de acordo com outros trabalhos da literatura, a maior parte dos nossos
pacientes com hipertensão ocular teve aumento discreto a moderado da Po.
Recentemente, Jampol et al. (2005) propuseram classificação de hipertensão ocular
pós-triancinolona intravítrea, baseada na gravidade desse efeito adverso. Assim, um
aumento da Po ≥ 15 mmHg ou a um nível consistentemente acima de 32 mmHg
seria considerado evento adverso leve, sobretudo se retornasse aos níveis iniciais
dentro de três meses, com ou sem tratamento. Se tal elevação da Po não
respondesse a tratamento hipotensor ou persistisse além de três meses, impondo
assim risco de dano progressivo ao nervo óptico, seria considerada um evento
adverso moderado. Finalmente, aumento da Po > 20 mmHg, a um nível além de 40
mmHg ou mesmo refratário ao tratamento clínico, exigindo cirurgia filtrante seria
considerado evento adverso grave. À luz dessa classificação, tivemos muito poucos
casos de evento adverso moderado e apenas um de evento adverso grave, este
69
último em indivíduo cuja Po se elevou a 48 mmHg, mas cedeu prontamente ao
tratamento com hipotensores tópicos. Apesar de não termos tido nenhum paciente
cuja hipertensão fosse refratária e exigisse cirurgia filtrante, essa situação tem sido
reportada em até 3,3% dos olhos que se submetem a injeção intravítrea de
triancinolona acetonida e em 1,9 a 11,1% daqueles que desenvolvem hipertensão
ocular no período após a injeção (JONAS et al., 2003a; JONAS et al., 2005c;
OZKIRIS & ERKILIC, 2005; PARK et al., 2005; RHEE et al., 2006;THOMPSON et al.,
2006; KONSTANTOPOULOS et al., 2007) – TAB. 7. É possível que nossa amostra
tenha tido tamanho insuficiente para o levantamento desse evento pouco comum.
Além da cirurgia filtrante, alguns autores têm preconizado a vitrectomia posterior via
pars plana nos casos de hipertensão refratária, para remover os cristais de
triancinolona da cavidade vítrea (AGRAWAL et al., 2004, 2005 e 2006; KAUSHIK et
al., 2004). A trabeculoplastia com laser de argônio tem sido também descrita em
alguns casos, como alternativa pouco invasiva e eficaz (PIZZIMENTI et al., 2006;
RICCI et al., 2006; VIOLA et al., 2006).
A duração do efeito hipertensor da triancinolona intravítrea é variável, mas tende a
ser mais longa que a meia-vida da droga e que o momento do desaparecimento dos
cristais de triancinolona da cavidade vítrea (MEYER et al., 2005; KOSOBUCKI et al.,
2006). Estudo clínico com a dose de 4 mg demonstrou meia-vida de 18,6 dias, em
olhos não-vitrectomizados e 3,2 dias, em olhos vitrectomizados (BEER et al., 2003).
Ainda segundo esse estudo, pôde ser detectado corticosteróide na cavidade vítrea
por até 93 ± 28 dias. Mason et al. (2004) não encontraram níveis detectáveis da
droga, quando passados três meses da injeção de 4 mg, em pacientes fácicos.
70
Jonas (2004) relatou detecção de triancinolona acetonida no humor aquoso por até
18 meses após injeção intravítrea de 20 mg da droga, sugerindo que doses maiores
tendem a se manter por um período mais prolongado. Kosobucki et al. (2006)
notaram desaparecimento dos cristais de triancinolona da cavidade vítrea, através
da oftalmoscopia binocular indireta com depressão escleral, numa média de 102,
113 e 191 dias após injeção intravítrea de 20 mg, em olhos respectivamente
pseudofácicos, vitrectomizados e não-vitrectomizados. Esses dados são
consistentes com os relatos dos efeitos prolongados da droga, tanto os terapêuticos,
quanto os adversos, como a hipertensão ocular, principalmente com as doses mais
altas do corticosteróide (MEYER et al., 2005; JONAS, 2004; JONAS et al., 2004b).
Mesmo com a dose mais modesta de 4 mg de triancinolona, oito dos nossos 48
olhos com hipertensão ocular (15,1%) a manifestaram tardiamente, entre o quarto e
o oitavo mês após a injeção. Devemos ressaltar, entretanto, que, em quatro (50,0%)
desses pacientes, não foi possível estabelecer se a elevação da Po teria ocorrido
antes, em função do comparecimento irregular às consultas agendadas.
A análise de fatores de risco para hipertensão ocular secundária é importante para a
melhor individualização da razão risco/benefício da injeção intravítrea de
triancinolona acetonida. Poucos estudos, entretanto, ativeram-se, mesmo que
superficialmente, a esse aspecto (SMITHEN et al., 2004; JONAS et al., 2005c; KOK
et al., 2005; OZKIRIS & ERKILIC, 2005; PARK et al., 2005; VASCONCELOS-
SANTOS et al., 2005; RHEE et al., 2006). Idade menor foi associada a um maior
risco de hipertensão ocular secundária a triancinolona acetonida intravítrea, em três
desses estudos (KOK et al., 2005; JONAS et al., 2005; PARK et al., 2005). Em
nossa casuística, essa associação não foi estatisticamente significativa (p = 0,172).
71
No entanto, apenas seis (4,0%) dos nossos pacientes tinham idade igual ou inferior
a 40 anos, o que pode ter influenciado a análise. De fato, 50,0% desses pacientes
tiveram hipertensão ocular secundária, comparados a 31,3% daqueles com idade
superior a 40 anos (RR = 1,6; 0,63 < IC95% < 3,61), embora sem significância
estatística (p = 0,385). Nas casuísticas de Kok et al. (2005) e Park et al. (2005), a
idade média dos pacientes foi, respectivamente, cerca de 20 e 10 anos inferior à dos
nossos. Park et al., (2005) também identificaram a pseudofacia como fator de
proteção para hipertensão ocular pós-triancinolona intravítrea, o que não foi
constatado no presente estudo (p = 0,170). Ozkiris & Erkilic (2005) identificaram que
pacientes com uveíte posterior em atividade tiveram maior risco de hipertensão
ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona (RR = 2,17). Tal observação
é corroborada pela incidência elevada (64,6%) de hipertensão ocular secundária a
triancinolona intravítrea, em série de olhos com edema macular relacionado a uveíte
(KOK et al., 2005). Nenhum dos nossos pacientes apresentava antecedente ou sinal
de inflamação intra-ocular.
Na nossa amostra, também não foi encontrada associação estatisticamente
significativa entre hipertensão ocular secundária e sexo, indicação para a injeção e
antecedentes pessoais de hipertensão arterial e diabetes mellitus (TAB. 2), a
exemplo do verificado em outras séries publicadas (SMITHEN et al., 2004; JONAS et
al., 2005c; PARK et al., 2005; VASCONCELOS-SANTOS et al., 2005; RHEE et al.,
2006).
Em nosso estudo, olhos com glaucoma crônico simples preexistente tiveram maior
risco de elevação significativa da Po (RR = 2,17; 1,38 < IC95% < 3,41; p = 0,009). De
72
fato, a média da Po inicial aumentou de 16,7 ± 4,4 mmHg para 23,8 ± 7,5 mmHg,
nos olhos glaucomatosos, contra um aumento de 14,6 ± 3,0 mmHg para 18,9 ± 5,4
mmHg, nos olhos não-glaucomatosos (TAB. 4 e GRAF. 9). Apesar de já verificada
em duas outras séries publicadas (SMITHEN et al., 2004; OZKIRIS & ERKILIC,
2005), essa associação não foi observada em dois outros estudos maiores (JONAS
et al., 2005; RHEE et al., 2006), embora seja amplamente reconhecida a resposta
patológica dos olhos glaucomatosos aos corticosteróides (BECKER, 1965; ARMALY,
1965; BARTLETT et al., 1993; BUI et al., 2005). É possível que vícios de seleção
tenham influenciado os resultados de Jonas et al. (2005) e Rhee et al. (2006), seja
incluindo um número menor de indivíduos glaucomatosos (3,6% no estudo de Jonas)
ou selecionando indivíduos com doença mais branda e menor susceptibilidade a
hipertensão cortisônica, como relatado e discutido no estudo de Rhee. A prevalência
de glaucoma crônico, previamente à injeção, varia largamente nas séries publicadas,
(TAB. 7). Em nosso estudo, essa prevalência foi de 13,3%. Acreditamos, portanto,
que o glaucoma crônico preestabelecido, de gravidade variável, pode ser fator de
confusão, influenciando pelo menos em parte a prevalência e a gravidade da
hipertensão ocular cortisônica, nos estudos com triancinolona acetonida intravítrea
(VASCONCELOS-SANTOS et al., 2006).
Em nossos pacientes, verificamos também que a Po inicial influenciou o risco de
hipertensão ocular secundária. Assim, análise estratificada, em olhos não-
glaucomatosos, revelou Po inicial ≥ 16 mmHg como o valor de corte que se associou
mais fortemente com a hipertensão ocular secundária, com risco relativo de 2,31
(1,32 < IC95% < 4,05; p = 0,002). Análise semelhante realizada por Smithen et al.
(2004) havia mostrado corte de Po inicial ≥ 15 mmHg como fator de risco
73
significativo para o aumento da Po a nível ≥ 23 mmHg (RR = 2,1; p < 0,01), após
injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida. Constatamos também uma
correlação positiva entre intervalos de Po inicial e a incidência de hipertensão ocular
secundária (p = 0,01) – GRAF. 10. Tal incidência variou de 11,1%, nos olhos com Po
inicial < 12 mmHg, até 50,0%, naqueles com Po > 20 mmHg. Análise de sobrevida
em outra grande série retrospectiva (RHEE et al., 2006), também com a dose de 4
mg, constatou que Po inicial mais elevada se correlacionava a maior probabilidade
de aumento da Po ≥ 5 mmHg (p = 0,0001) e ≥ 30% (p = 0,0001). Menor Po inicial,
por outro lado, associava-se a menor risco de hipertensão ocular, ao longo do
tempo.
É possível que o uso profilático de hipotensores tópicos diminua a incidência de
hipertensão ocular secundária (VASCONCELOS-SANTOS et al., 2006), podendo
beneficiar pacientes com maior risco de desenvolver essa complicação.
Chang (2006) sugeriu que o glaucoma crônico de ângulo aberto poderia representar
complicação tardia e usualmente negligenciada da vitrectomia via pars plana,
provavelmente relacionada a um maior estresse oxidativo após a cirurgia. No nosso
estudo, a vitrectomia via pars plana sem injeção de óleo de silicone não influenciou o
risco de hipertensão ocular secundária (p = 0,604), ao menos no curto prazo (até
oito meses após a injeção). Olhos não-vitrectomizados e vitrectomizados não
mostraram Po estatisticamente diferente entre si, antes e três e seis meses após a
injeção de triancinolona. Entretanto, o pico de Po foi menor nos olhos
vitrectomizados, em relação aos não-vitrectomizados (p = 0,044) – TAB. 3 e GRAF.
8. É possível que a distinta farmacocinética da triancinolona acetonida nesses dois
74
grupos, com eliminação mais rápida no grupo vitrectomizado (SCHINDLER et al.,
1982; BEER et al., 2005; CHIN et al., 2005), tenha proporcionado pico pressórico
menor ou mesmo mais precoce.
Outro fator que pode interferir na incidência de hipertensão ocular secundária são as
reinjeções de triancinolona acetonida, principalmente quando intercaladas por curto
intervalo de tempo, com cumulatividade de seu efeito hipertensor (KOK et al., 2005;
JONAS, 2004; JONAS et al., 2003a e 2004a; RHEE et al., 2006). A TAB. 7 mostra a
freqüência de reinjeções nos estudos concernentes à hipertensão ocular secundária
à triancinolona acetonida. Essa análise não pôde ser feita em nosso estudo, por
termos avaliado apenas a primeira injeção de cada paciente, não incluindo injeções
subseqüentes.
A triancinolona tem sido cada vez mais utilizada como adjuvante à terapia
fotodinâmica com verteporfina, no tratamento das membranas neovasculares sub-
retinianas (SPAIDE et al., 2003; AUGUSTIN & SCHMIDT-ERFURTH, 2006).
Desconhece-se, entretanto, se a PDT tem qualquer influência na resposta
hipertensiva ocular cortisônica. No nosso estudo, cerca da metade dos olhos
(50,7%) se submeteu a tratamento combinado de PDT com triancinolona intravítrea,
sem influência no risco de desenvolvimento de hipertensão ocular secundária (p =
0,348).
Um detalhe técnico que tem incitado debate é a necessidade de se realizar
paracentese, antes ou após o procedimento de injeção intravítrea de triancinolona
acetonida (CHEN et al., 2004c; DEGENRING & SAUDER, 2005; DWINGER et al.,
75
2005; BENZ et al., 2006; LIN et al., 2006; LEE et al., 2007). É improvável que a
hipertensão ocular transitória que se segue à injeção intravítrea da droga, sem a
realização de paracentese, aumente o risco de elevação tardia da Po. Não obstante,
realizamos rotineiramente tal procedimento antes da injeção, a fim de minimizar
tanto o pico pressórico (por mais transitório que seja – BENZ et al., 2006; LEE et al.,
2007), quanto o risco de escape de humor vítreo para o espaço subconjuntival.
Acreditamos que o risco de infecção de um pavio vítreo sob a conjuntiva suplanta
aquele de uma paracentese realizada em condições assépticas.
Este estudo tem algumas limitações. Primeiramente, a amostra não é representativa
da população brasileira, já que não foi selecionada aleatoriamente. Irregularidade no
acompanhamento pode ter levado a uma subestimação da incidência de hipertensão
ocular secundária. Ademais, trabalhos recentes têm sugerido o desenvolvimento de
hipertensão ocular tardiamente à injeção intravítrea de triancinolona acetonida
(JONAS, 2004; MEYER et al., 2005; CONWAY, 2006; RHEE et al., 2006). Apesar de
nosso acompanhamento não ter sido muito prolongado (média de 7,7 meses e
mediana de sete meses), contemplou intervalo de tempo em que a grande maioria
das hipertensões oculares secundárias se desenvolve. É importante ressaltar que
não houve diferença entre o tempo de acompanhamento dos olhos com e sem
hipertensão ocular (p = 0,136). O tamanho da amostra foi adequado para a maior
parte das análises, mas para análise de características menos comuns, como
antecedentes de vitrectomia e glaucoma, seria ideal um número maior de indivíduos.
O presente estudo envolveu majoritariamente indivíduos com idade mais avançada,
o que limita a extrapolação desses resultados para outras faixas etárias. Finalmente,
por conta do direcionamento dos objetivos, nosso enfoque foi a Po, apesar de a
76
abordagem atual da hipertensão ocular e do glaucoma envolver avaliação de
diversos outros aspectos não contemplados nesse trabalho, como a análise de
testes funcionais, da espessura corneana, da camada de fibras nervosas da retina,
do disco óptico e mesmo do fluxo sangüineo ocular (FRIEDMAN et al., 2004).
Em síntese, este estudo mostrou que a hipertensão ocular é uma complicação
freqüente da injeção intravítrea de triancinolona acetonida e identificou alguns
importantes fatores de risco para o seu desenvolvimento. Diante do grande potencial
terapêutico dessa droga, é fundamental que o especialista conheça e esteja
preparado para lidar com seus efeitos adversos.
77
“De tudo, ficaram três coisas: a certeza de que ele estava sempre começando, a certeza de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sono uma ponte, da procura um encontro.” Fernando Sabino
7 CONCLUSÃO
78
7 CONCLUSÃO
O presente trabalho permitiu concluir que:
1) A hipertensão ocular secundária é freqüente após injeção intravítrea de 4 mg de
triancinolona acetonida: Po ≥ 21 mmHg ocorreu em 32,0% dos olhos tratados.
Observou-se aumento da Po ≥ 5 mmHg em 63 olhos (42,0%). Elevação da Po ≥
30% pôde ser observada em 67 olhos (44,7%). Considerando-se todos os olhos
que receberam a injeção, observou-se aumento médio da Po de 4,7 mmHg
(mediana: 4 mmHg), correspondendo a um acréscimo médio de 35,3% em
relação à medida inicial (mediana: 22,9%). Considerando-se apenas os olhos que
apresentaram hipertensão ocular secundária, o aumento médio da Po foi de 10,4
mmHg (mediana: 9,5 mmHg), correspondendo a um incremento médio de 74,7%
em relação à medida inicial (mediana: 61,8%). Elevações mais significativas da
Po, com incremento ≥ 10 mmHg, ≥ 15 mmHg e ≥ 20 mmHg ocorreram em,
respectivamente, 24 (16,0%), nove (6,0%) e dois (1,3%) olhos do total daqueles
submetidos à injeção e em, respectivamente, 24 (50,0%), nove (18,8%), e dois
(4,2%) daqueles que desenvolveram hipertensão ocular secundária;
2) Na maioria dos casos, o aumento da Po ocorreu nos primeiros três meses após a
injeção;
79
3) A hipertensão ocular secundária respondeu ao uso de medicação hipotensora
tópica em todos os pacientes estudados. Nenhum paciente necessitou de cirurgia
filtrante;
4) Não houve associação entre hipertensão ocular secundária à triancinolona
acetonida e sexo, morbidades como hipertensão arterial, diabetes mellitus e
indicação para a injeção. A idade também não alterou significativamente o risco
de hipertensão ocular, embora essa análise tenha sido prejudicada pelo pequeno
número de indivíduos jovens, em nosso estudo;
5) Procedimentos cirúrgicos prévios, como a cirurgia de catarata e a vitrectomia via
pars plana sem injeção de óleo de silicone não modificaram o risco de
hipertensão ocular. Entretanto, olhos vitrectomizados apresentaram menor pico
pressórico que aqueles não-vitrectomizados;
6) A realização concomitante de terapia fotodinâmica com verteporfina (PDT) não
alterou o risco de hipertensão ocular;
7) Olhos com glaucoma crônico simples preexistente tiveram maior risco de
hipertensão ocular secundária que aqueles sem glaucoma (RR = 2,17; p =
0,009);
8) Houve correlação direta entre maior Po previamente à injeção e maior incidência
de hipertensão ocular secundária, de modo que Po iniciais < 12, 12-14, 15-17,
18-20 e > 20 mmHg se relacionaram, respectivamente, a incidências de
80
hipertensão ocular de 11,1%, 25,4%, 40,0%, 46,2% e 50,0% (p = 0,01). Entre os
olhos não-glaucomatosos, aqueles com Po inicial ≥ 16 mmHg tiveram maior risco
de desenvolver hipertensão ocular que aqueles com Po < 16 mmHg (RR = 2,31;
p = 0,002).
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104
9 APÊNDICES
105
APÊNDICE A – Formulário utilizado na coleta dos dados
106
APÊNDICE B – Trabalho com cauística preliminar, publicado na Revista Brasileira de Oftalmologia
107
108
109
110
111
APÊNDICE C – Carta publicada no British Journal of Opthalmology
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D J Rhee, R E Peck, J Belmont, A Martidis, M Liu, J Chang, J Fontanarosa, and M R Moster Intraocular pressure alterations following intravitreal triamcinolone acetonide Br J Ophthalmol 2006; 90: 999-1003 [Abstract] [Full text] [PDF]
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IVTA and glaucoma: Brazil report Daniel Vítor Vasconcelos-Santos, Érika P. Magalhães, Márcio B. Nehemy (13 September 2006)
IVTA and glaucoma: Brazil report 13 September 2006
Daniel Vítor Vasconcelos-Santos, Post-graduate student (doctorate) Federal University of Minas Gerais, Érika P. Magalhães, Márcio B. Nehemy
Send letter to journal: Re: IVTA and glaucoma: Brazil report
Email Daniel Vítor Vasconcelos-Santos, et al.
Dear Editor,
We read with interest Rhee and co-workers' paper on intra-ocular pressure (IOP) alterations following intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) injection.[1] They presented the largest published patient series with the 4mg dose of IVTA (570 eyes of 536 patients). Furthermore, their comprehensive analysis concerning multiple criteria of IOP elevation (>5mmHg, >10mmHg and 30% increase from the baseline) was thorough. However we would like to address some important issues and also share our similar experience (albeit of less extent).[2,3]
First of all including both eyes of the same patient may pose bias on risk factor analysis, as there is an expected correlation between them.[4] Considering the retrospective nature of this study, authors' inclusion criteria (at least one pre-injection and one post-injection IOP recording) appears not to be adequate. For example, having a single IOP measure at six months does not exclude an earlier IOP spike. Although mean follow-up of 5.67 months seems to be satisfactory, scrutinising these numbers reveals that some eyes may have had only two months of follow-up. Establishing a minimum follow-up of at least three months as an inclusion criterion would also be desirable.[2-6] This obviously
112
does not invalidate their justified concern on later IOP elevation, highlighted in the corresponding editorial [7] and elsewhere reported.[3,4,8-10] In our series of 150 eyes of 150 patients [3], where increase in IOP ≥5mmHg, ≥10mmHg and >30% was observed in respectively 42%, 16% and 44% of eyes receiving a 4mg IVTA dose, later elevation of IOP (after three months) was disclosed in 16.7% of eyes with secondary ocular hypertension.
Another relevant aspect is the prevalence of previous glaucomatous eyes as this may predispose to IOP elevation after IVTA injection [1,11- 14]. Agreeing with the report of Rhee et al., other series have failed to show the association between previous chronic glaucoma and secondary ocular hypertension following IVTA.[4-6] It is possible that selection bias might have influenced these results. In our study, whose sample had a 13.3% prevalence of chronic glaucoma before injection, we found previous glaucoma to be predictive of secondary ocular hypertension after IVTA (p=0.004), with a relative risk (RR) of 2.17 (1.38<95%CI[confidence interval]<3.41). In fact, mean baseline IOP was 16.7±4.4mmHg in glaucomatous vs. 14.6±3.0mmHg in nonglaucomatous eyes and increased to a mean peak of 23.8±7.5mmHg and 18.9±5.4mmHg, respectively. We thus believe that pre-existent glaucoma of variable severity may be a confounding factor and contribute to the wide range in prevalence and severity of IOP elevation in various series [3], in addition to definitions of IOP rise, sample size and range of follow- up.[1]
Finally, baseline IOP has gained recent concern as a possible risk factor for subsequent secondary ocular hypertension following IVTA.[1,4] We also found that baseline IOP≥16mmHg was a significant risk predictor (RR=2.31; 1.32<95%CI<4.05; P=0.003). Nevertheless it is not known whether reduction of baseline IOP with hypotensive drops prior to IVTA injection would modify this risk.[3] It is possible that this could occur in eyes with pre-existent glaucoma under topical treatment.
We congratulate Rhee and co-workers on their comprehensive report and hope future prospective studies further mitigate some of these questions.
Daniel V. Vasconcelos-Santos, MD Érika P. Magalhães, MD, PhD Márcio B. Nehemy, MD, PhD
Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.
References
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