Neuroquímica
Substances found to have
neurotransmitter or neuromodulator properties
Phenylethylamines & derivatives Amino acids & analogs Neuropeptides
Dopamine Glutamate Enkephalins
Noradrenaline Aspartate ß-Endorphin
Adrenaline Glycine Dynorphin
Tyramine -Aminobutyric acid (GABA) Vasopressin
Octopamine -Hydroxybutyrate (GHB) Somatostatin
Phenylethylamine Histamine Neuropeptide Y (NPY)
Dimethoxyphenylethylamine Taurine Galanin
Tetrahydroisoquinolines Nucleosides/nucleotides Oxytocin
Indoleamines Adenosine Angiotensin
5-Hydrotryptamine ATP Atrial natriuretic peptide
Tryptamine Nonpeptide hormones Delta sleep factor
Melatonin Estrogens Thyrotropin-releasing factor
Dimethyltryptamine Androgens Corticotropin-releasing factor
5-Methoxytryptamine Progestins Gonadotropin-releasing hormone
Bufotenine Corticosteroids Adrenocorticotropic hormone
Tryptolines Thyroid hormones Substance P
Cholinergics Cholecystokinin
Acetylcholine Neurotensin
Choline Vasoactive intestinal peptide (VIP)
Melanocyte-stimulating hormone
Psicofarmacologia
Classificação dos Psicofármacos
• Psicodepressores– Antipsicóticos– Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
• Psicoestimulantes– Antidepressores– Psicotónicos
• Psicodislépticos
Classificação das doenças mentais
• Neuroses– Ansiosa
– Histérica
– Fóbica
– Obsessivo-compulsiva
– Neurasténica
– Hipocondríaca
• Doenças psicossomáticas• Alterações da personalidade
– Paranóide
– Esquizóide
– Ciclotímica
– Asténica
• Afecções não psicóticas– Perversões sexuais
– Alcoolismo
– Toxicodepências
• Psicoses– Esquizofrenia
– Doença maníaco-depressiva
– Estados paranóides
• Demências ou psicoses orgânicas
• Alterações situacionais transitórias
• Atraso mental
Tranquilizantes
Synthesis and Metabolism of GABA
NH3+
CC
CH2
CH2
C
O-O
O
O-
CO2
GAD
NH3+
CH2
CH2
CH2
CO
O-
KG Glu
GABA-T
O
CH
CH2
CH2
CO
O-
NAD+ NADH
H2O 2H+
SSADH
O
C
CH2
CH2
CO
O-
O-
Glutamate GABA Succinicsemialdehyde
Succinate
Enhancers of GABA Neurotransmission
Site of action Inhibitor
GABA transporter
C
S
CH3
H3C
CH CH2 CH2 N
H
COOH
Tiagabine
GABA-T
H2N C O
OH
Gabaculine
GABA-T OH
C
CH2
CH2
C H
NH2
O
CH CH2
Vigabatrin
GABAA receptors
Non-BDZ receptors
Diazepam-insenstive422 62/33
Zolpidem-sensitive Zolpidem-insensitive
Diazepam-sensitive
BDZ receptors2 or 3
CL 218,872-moderate2
CL 218,872-low212332
CL 218,872-high13533
CL 218,872-moderate532
Indicações terapêuticas
• Ansiedade
• Insónia
MetabolismoClorodiazepóxido
Diazepam
Clorazepato
Halazepam
Flurazepam
Quazepam
Estazolam
Triazolam
Alprazolam
Midazolam
2-Oxo-3-hidroxi-quazepam
Desmetilclorodiazepóxido Demoxepam
Nordiazepam
Temazepam
Oxazepam
Lorazepam
N-hidroxietil-flurazepam N-Desalquilflurazepam 3-hidroxi-N-Desalquilflurazepam
2-Oxo-quazepam
-hidroxi-triazolam
-hidroxi-alprazolam
-hidroxi-midazolam
3-hidroxi-estazolam
GlucuronIdação
Principais tranquilizantes (benzodiazepinas)
Longa duração
( > 24 h)
Intermédia duração
(12 a 24 h)
Curta duração
(6 a 12 h)
Clobazam Bromazepam Alprazolam
Clorazepato Lorazepam Oxazepam
Clorodesmetildiazepam
Clorodiazepóxido
Desmetildiazepam
Diazepam
Medazepam
Prazepam
Principais hipnóticos (benzodiazepinas)
Longa duração
( > 24 h)
Intermédia duração
(12 a 24 h)
Curta duração
(6 a 12 h)
Muito curta duração
(< 4 h)
Flurazepam Estazolam Brotizolam Triazolam
Quazepam Flunitrazepam Temazepam Midazolam
Lometazepam Zopiclone* Zolpidem**
Nitrazepam
* derivado ciclopirrolona** derivado imidazopiridino
Antiepiléticos
Classificação e terapêutica das crises epiléticas
Crisesgeneralizadas
Características TerapêuticaConvencional
Novas
Terapêuticas
Ausências Alteração abrupta daconsciênciaassociada a
cessação dasactividades em
curso
Etosuccimida,valproato
Lamotrigina
Mioclónicas Contração muscularbreve
valproato Lamotrigina,topiramato
Tonico-clónicas Perda deconsciência, fase
tónica e fase clónica
Carbamazepina,fenobarbital,
fenitoína, primidona,valproato
Lamotrigina,topiramato
Classificação e terapêutica das crises epiléticas
Crises
parcias
Características TerapêuticaConvencional
Novas
Terapêuticas
Parciais simples Manifestaçõesdiversas com
preservação daconsciência
Carbamazepina,fenitoína, valproato
Gabapentina,lamotrigina,
levetiracetam,tiagabina,
topiramato,zonisamida
Parciais complexas Perturbação estadode consciência 0,5 a
2 min
Carbamazepina,fenitoína, valproato
Gabapentina,lamotrigina,
levetiracetam,tiagabina,
topiramato,zonisamida
Parciais comgeneralizaçãosecundária
Evolução para crisestónico-clónicas
Carbamazepina,fenobarbital,
fenitoína, primidona,valproato
Gabapentina,lamotrigina,
levetiracetam,tiagabina,
topiramato,zonisamida
1 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6
I II III IV
NC
I
Inside
Outside
Pore
S6
Antiepiléticos
Bloqueio de canais de sódio dependentes da voltagem
Fenitoína
Carbamazepina
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Topiramato
Zonisamida
Enhancers of GABA Neurotransmission
Site of action Inhibitor
GABA transporter
C
S
CH3
H3C
CH CH2 CH2 N
H
COOH
Tiagabine
GABA-T
H2N C O
OH
Gabaculine
GABA-T OH
C
CH2
CH2
C H
NH2
O
CH CH2
Vigabatrin
Interacções de antiepiléticos com enzimas microssomais hepáticas
Fármaco InduzCYP
InduzUGT
Inibe
CYP
Inibe
UGT
Metabolizado
por CYP
Metabolizado
por UGT
Carbamazepina 2C9, 3A + 0 0 1A2, 2C8, 2C9, 3A4 0
Etosuccimida 0 0 0 0 ? ?
Gabapentina 0 0 0 0 0 0
Lamotrigina 0 + 0 0 0 +
Levetiracetam 0 0 0 0 0 0
Oxcarbazepina 3A4/5 + 2C19 -/+ 0 +
Fenobarbital 2C, 3A + + 0 2C9, 2C19 0
Fenitoína 2C, 3A + + 0 2C9, 2C19 0
Primidona 2C, 3A + + 0 2C9, 2C19 0
Tiagabina 0 0 0 0 3A4 0
Topiramato 0 0 2C19 0 0 0
Valproato 0 0 2C9 + 2C9, 2C19 +
Zonisamida 0 0 0 0 3A4 +
Antipsicóticos
Central Dopamine-Cotaining Neuronal Systems
System Cells of Origin Projections
Mesostriatal Substantia Nigra (A9), Ventral TegmentalArea (A10), Retrotuberal Nucleus (A8)
Nucleus Caudatus-Putamen, GlobusPallidus, Nucleus Accumbens
Mesolimbocortical Ventral Tegmental Area, Substantia Nigra,Retrotuberal Nucleus
Forebrain limbic and cortical areas
Mesodiencephalic Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Subthalamic nucleus, lateralhabenula
Mesopontine Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Locus Coeruleus
Diencephalospinal Dorsal and Posterior Hypothalamus, ZonaIncerta, Caudal Thalamus (A11)
Spinal cord
Periventricular Mesencephalic Periaqueductal Gray,Periventricular Gray of Caudal Thalamus(A11)
Periaqueductal Gray, medialThalamus and Hypothalamus
Incertohypothalamic Zona Incerta, PeriventricularHypothalamus (A11, A13, A14)
Zona Incerta, anterior, medialpreoptic and periventricularhypothalamus
Tuberohypophyseal Arcuate and Periventricular HypothalamicNuclei (A12, A14)
Median eminence, intermediate andposterior lobes of the pituitary
Periglomerular Olfactory Bulb (A15) Dendritic processes into olfactoryglomeruli
Retinal Inner Nuclear Layer of the Retina Local dendritic projections
Origin of Different Projections from the Mesencephalic
Dopamine Neuron Systems
Terminal Area Origin
Globus Pallidus A9
Nucleus Accumbens A10, medial A9 (A8)
Nucleus Caudatus-Putamen A9
Ventral part A8
Anteromedial part A10 [lateral part]
Olfactory bulb A10, medial A9
Anterior Olfactory Nuclei A10, medial A9
Olfactory tubercule A10 [lateral part]
Islands of Calleja A9, (A10)
Lateral Septal Nucleus A10 [medial part]
Interstial Nucelus of the Stria Terminalis A10
Pyriform Cortex A10, medial A9
Amygdala A10, medial A9
Ventral Enorhinal Cortex A10 [lateral part], (A8)
Hippocampus A10, A9
Suprarhinal Cortex Dorsolateral A10
Pregenual Anteromedial Cortex A10 [medial part]
Supragenual Anteromedial Cortex A9
Perirhinal Cortex Lateral A10, A9
Lateral Habenular Nucleus Medial A10
Subthalamic Nucleus A9
Locus Coeruleus A10, A9
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Amino acidsHuman Rat
Signal transductionmechanisms
Regional enrichement
D1-like family
D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules
D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus,hypothalamus
D2-like family
D2S 414 415
D2L 443 444
Gi / cAMP, AA,
K+, Ca2+
Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules
D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja,olfactory tubercules,nucleus accumbens
D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex,diencephalon, brain
stem
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine
D1-like family
D1 SKF 38 393
SKF 81297
SKF 82526
Sch 23390
SKF 83566
NNC-112
µM
D5 - - nM
D2-like family
D2 Quinpirole
Quinerolane
Apomorphine
Bromocriptine
Pergolide
YM-09151-2
Domperidone
Haloperidol
Sulpiride
Raclopride
nM
D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 nM
D4 - Clozapine nM
Metabolism of Dopamine
Dopamine
MAOCOMT
HO
CH2 CH2 NH2HO
HO
CH2HO CH2 OH
O
CH2 CH2 OHHO
H3CMOPET
O
CH2 CH2 NH2HO
H3C3-MT
SAMMg++ FAD
O
CH2 COOHHO
H3C
COMT
DHPA
HVA
DOPACHO
CH2HO COOH
Aldehyde dehydrogenaseMAO
SAMMg++
Aldehyde dehydrogenase
FAD
DHPA, 3,4-digydroxyphenylacetaldehyde; DOPAC, 3,4-dihydrophenylacetic acid;HVA, homonavillic acid; MHPA, 3-methoxy-4-hydroxyphenylacetaldehyde; 3-MT, 3-methoxytyramine
Indicações terapêuticas
• Esquizofrenia
• Perturbação esquizoneiforme
• Perturbação esquizoafectiva
• Perturbação delirante
• Perturbação psicótica breve
• Piscoses secundárias
Sintomatologia
• Sintomas positivos– Delírios– Alucinações
• Sintomas negativos– Associabilidade– Anergia– Abolição
• Outros traços– Baixo rendimento escolar - QI ligeiramente inferior– Alterações desenvolvimento cognitivo e motor– Dificuldades proprioceptivas e vestibulares
Exemplos de alucinações e delírios
• Pensamentos audíveis• Vozes audíveis• Passividade somática• Roubo de pensamento• Inserção de pensamentos• Difusão de pensamento• Percepções delirantes
Características dos antipsicóticos
• Acção antipsicótica, com supressão das alucinações e delírios
• Indução do síndroma neuroléptico– aquietação– neutralidade afectiva e emocional– redução da expressão corporal e das emoções– indiferença ao meio ambiente– lentidão de raciocínio com conservação da qualidade
intelectual
• Interferem com sistemas dopaminérgicos cerebrais• Depressão electiva do comportamento condicionado
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Amino acidsHuman Rat
Signal transductionmechanisms
Regional enrichement
D1-like family
D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules
D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus,hypothalamus
D2-like family
D2S 414 415
D2L 443 444
Gi / cAMP, AA,
K+, Ca2+
Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules
D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja,olfactory tubercules,nucleus accumbens
D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex,diencephalon, brain
stem
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine
D1-like family
D1 SKF 38 393
SKF 81297
SKF 82526
Sch 23390
SKF 83566
NNC-112
µM
D5 - - nM
D2-like family
D2 Quinpirole
Quinerolane
Apomorphine
Bromocriptine
Pergolide
YM-09151-2
Domperidone
Haloperidol
Sulpiride
Raclopride
nM
D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 nM
D4 - Clozapine nM
Antipsicóticos tricíclicos
Classe Fármaco Sedação Efeitos extrapiramidais Hipotensão
Fenotiazinas aminoalquílicas Cloropromazina +++ ++ ++
Trifluopromazina +++ ++ ++
Fenotiazinas piperídinicas Mesoridazina +++ + ++
Tioridazina +++ + +++
Fenotiazinas piperazínicas Flufenazina + +++ +
Perfenazina ++ ++ +
Triluoperazina + +++ +
Tioxantenos aminoalquílicos Cloroprotixeno +++ ++ ++
Tioxantenos piperazínicos Tiotixeno +/++ +++ ++
Clopentixol ++ ++ ++
Flupentixol ++ +++ ++
A n t i p s i c ó t i c o s
N
S
C l
C H 2 C H 2 C H 2 NC H 3
C H 3
C l o r o p r o m a z i n a
C
S
C l
C H 2 C H 2 C H 2 NC H 3
C H 3
C l o r o p r o t i x e n o
F C
O
C H 2 C H 2 C H 2 N
O H
H
C l
H a l o p e r i d o l
Antipsicóticos heterocíclicos
Classe Fármaco Sedação Efeitos extrapiramidais Hipotensão
Butirofenona piperidínica Haloperidol + ++++ +
Difenilbutilpiperidina Pimozide + +++ +
Fluspirileno ++ ++ +
Dibenzodiazepina Clozapina +++ 0 +++
Dibenzotiazepina Quetiapina ++ 0/+ +++
Tienobenzodiazepina Olanzepina +++ 0/+ +
Dibenzoxazepina Loxapina + ++ +
Benzisoxazol Risperidona ++ ++ +++
Benzisotiazol Ziprasidona + 0/+ +
Diidrondolona Molindona ++ ++ +
Benzamida Sulpiride 0 + +
A n t i p s i c ó t i c o s
C N
N
N
N
C H 3
C l o z a p i n a
C N
N
N
N
C H 3
S
C H 3
O l a n z e p i n a
N O
FNC H 2C H 2
N
N
O
C H 3
R i s p e r i d o n a
Antipsicóticos heterocíclicos
Classe Fármaco Sedação Efeitos extrapiramidais Hipotensão
Butirofenona piperidínica Haloperidol + ++++ +
Difenilbutilpiperidina Pimozide + +++ +
Fluspirileno ++ ++ +
Dibenzodiazepina Clozapina +++ 0 +++
Dibenzotiazepina Quetiapina ++ 0/+ +++
Tienobenzodiazepina Olanzepina +++ 0/+ +
Dibenzoxazepina Loxapina + ++ +
Benzisoxazol Risperidona ++ ++ +++
Benzisotiazol Ziprasidona + 0/+ +
Diidrondolona Molindona ++ ++ +
Benzamida Sulpiride 0 + +
Antipsicóticos
Receptores bloqueados
Classe química Exemplo D1 D2 D4 H1 m 5-HT2
Fenotiazina
Alifática Cloropromazina + +++ + +++ ++ + +
Piperidina Tioridazina + ++ ? +++ 0 ++ ++
Piperazina Flufenazina + +++ ? ++ ++ ++ +
Piperazina Trifluoperazina + +++ ? ++ ++ ++ +
Tioxanteno
Piperazina Flupentixol ++ +++ ? ++ 0 0 +++
Piperazina Clopentixol + +++ ? ++ 0 0 +++
Butirofenona Haloperidol + ++++ ++++ +/0 + +/0 +
Difenilbutilpiperidina Pimozide 0 +++ ? 0 0 0 0
Dibenzodiazepina Clozapina + + ++++ +++ ++ +++ +++
Dibenzotiazepina Quetiapina +/++ + 0 ++/+++ ++++ 0 +/++
Tienobenzodiazepina Olanzepina 0 ++ +++ 0 0 0 0
Benzisoxazol Risperidona 0 +++ ++++ +++ +++ 0 +++
Benzisotiazol Ziprasidona + +++ ++ ++ ++ 0 ++++
Benzamida Sulpiride 0 +++ 0 0 0 0 0
Discinésia tardia