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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE MEDICINA MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE MATERNO-INFANTIL ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE
KEEGAN PETER JANSSENS
Avaliação das Estratégias de
Estratif icação de Risco no
Paciente Pediátrico em
Neutropenia Febril no Instituto
Nacional de Câncer, RJ
NITERÓI 2019
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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
KEEGAN PETER JANSSENS
Avaliação das Estratégias de Estratificação de Risco no Paciente Pediátrico em Neutropenia Febril no Instituto Nacional de Câncer, RJ
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde Materno-Infantil, da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de Concentração: Saúde da Criança e do Adolescente
Orientador:
Profo. Dro. ANDRÉ RICARDO ARAÚJO DA SILVA
Co-orientadora:
Profa. Dra. CRISTINA ORTIZ SOBRINHO VALETE
Colaboradora Dra. SIMA ESTHER FERMAN
Niterói 2019
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KEEGAN PETER JANSSENS
Avaliação das Estratégias de Estratificação de Risco no Paciente Pediátrico em Neutropenia Febril no Instituto Nacional de Câncer, RJ
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde Materno-Infantil, da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de Concentração: Saúde da Criança e do Adolescente
Aprovada em por:
BANCA EXAMINADORA
Profª. Dra. Marilia F. Grabois
Profª. Dra.Sibelle Nogueira Buonora
Profª.Dra.Claudete Aparecida Araújo Cardoso
Niterói 2019
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AGRADECIMENTOS
Agradeço imensamente à minha esposa, por tantas e tantas razões que
melhor seria simplesmente agradecê-la por ser quem é. Agradeço a meu filho
pela noção de prioridade e propósito que deu à minha vida.
Agradeço a meus pais pela dedicação incansável.
Agradeço, tardiamente, a Deus, por só recentemente ter percebido que
no labirinto de escolhas da vida me guiou ao presente momento, de fato um
presente.
Agradeço a Dra Maria Ourinda e Dra Sima Esther pelo constante apoio e
estímulo
E, finalmente, agradeço a meus orientadores, Prof. Dra. Cristina Ortiz
Sobrinho Valete e Prof. Dr. André Ricardo Araújo da Silva, pela oportunidade,
incentivo e ensino.
5
RESUMO
Introdução: A ocorrência de neutropenia febril durante tratamento
quimioterápico representa evento potencialmente grave e indesejavelmente
habitual. Nas últimas décadas vários protocolos de predição de risco foram
desenvolvidos para avaliação destes pacientes
Objetivo:. Avaliar a aplicabilidade dos seis protocolos de estratificação de
risco, disponíveis na literatura, para a faixa etária pediátrica, na rotina de
atendimento da emergência do Instituto Nacional de Câncer (INCA).
Métodos: Foi realizado um estudo retrospectivo de uma coorte de pacientes
com episódios de neutropenia decorrentes de quimioterapia e em vigência de
febre, em pacientes pediátricos atendidos na emergência do INCA, no período
de janeiro de 2015 a junho de 2017. Foram excluídos pacientes transplantados
de medula óssea e pacientes com neutropenia decorrente de outras causas
que não a quimioterapia. Todos os pacientes incluídos no estudo foram
avaliados em relação à seis protocolos de risco: Rackoff, Alexander, Santolaya,
Rondinelli, Ammann 2003 e Amman 2010. Em seguida foi correlacionado a
classificação de risco com os seguintes desfechos: morte, admissão em CTI,
necessidade de mais de dois antibióticos e infecção microbiológica (definida
como identificação etiológica de patógenos). O desempenho de cada protocolo
foi analisado em relação à sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo
(VPP) e valor preditivo negativo (VPN).
Resultados: Foram avaliados 199 episódios de neutropenia decorrentes de
quimioterapia e em vigência de febre, em 118 pacientes pediátricos. Infecção
microbiológica foi identificada em 70 amostras de 45 episódios distintos
(22,6%) , 30 pacientes utilizaram mais de dois antibióticos durante o tratamento
da neutropenia febril(15%), 8 pacientes necessitaram de admissão em CTI
(4%) , e um único paciente foi à óbito(0,5%) . A avaliação dos 199 episódios de
neutropenia febril nos seis protocolos de estratificação de risco resultou nos
seguintes dados: a) Desfecho óbito: Rackoff apresentou sensibilidade 1,0 ,
especificidade 0,43 , VPP 0,03 e VPN 1,0 . Alexander com sensibilidade 1,0 ,
especificidade 0,56 , VPP 0,04 e VPN 1,0. Rondinelli sensibilidade 0,75 ,
especificidade 0,71 , VPP 0,05 e VPN 0,99. Santolaya sensibilidade 0,67 ,
6
especificidade 0,72 , VPP 0,04 e VPN 0,99. Ammann (2003) sensibilidade 1,0 ,
especificidade 0,42 , VPP 0,03 e VPN 1,0. Ammann (2010) sensibilidade 0,75 ,
especificidade 0,48 , VPP 0,03 e VPN 0,99. B) Desfecho admissão em CTI ;
Rackoff apresentou sensibilidade 1,0 , especificidade 0,45 , VPP 0,1 e VPN 1,0
. Alexander com sensibilidade 1,0 , especificidade 0,59 , VPP 0,12 e VPN 1,0.
Rondinelli sensibilidade 0,91 , especificidade 0,73 , VPP 0,17 e VPN 0,99.
Santolaya sensibilidade 0,56 , especificidade 0,73 , VPP 0,09 e VPN 0,97.
Ammann(2003) sensibilidade 1,0 , especificidade 0,44 , VPP 0,09 e VPN 1,0.
Ammann(2010) sensibilidade 0,82 , especificidade 0,49 , VPP 0,09 e VPN 0,98.
C) Desfecho Infecção microbiológica: Rackoff apresentou sensibilidade 0,82
, especificidade 0,49 , VPP 0,32 e VPN 0,9 . Alexander com sensibilidade de
0,73 , especificidade 0,64 , VPP 0,37 e VPN 0,89. Rondinelli sensibilidade 0,51
, especificidade 0,76 , VPP 0,38 e VPN 0,84. Santolaya sensibilidade 0,46 ,
especificidade 0,76 , VPP 0,36 e VPN 0,83. Ammann(2003) sensibilidade 0,77 ,
especificidade 0,47 , VPP 0,31 e VPN 0,87. Ammann(2010) sensibilidade 0,64 ,
especificidade 0,51 , VPP 0,28 e VPN 0,83. D) Desfecho uso de mais de dois
antibióticos: Rackoff apresentou sensibilidade 0,76 , especificidade 0,47 , VPP
0,30 e VPN 0,87 . Alexander com sensibilidade 0,73 , especificidade 0,64 , VPP
0,37 e VPN 0,89. Rondinelli sensibilidade 0,58 , especificidade 0,78 , VPP 0,43
e VPN 0,86. Santolaya sensibilidade 0,51 , especificidade 0,78 , VPP 0,42 e
VPN 0,84. Ammann(2003) sensibilidade 0,8, especificidade 0,48 , VPP 0,32 e
VPN 0,88. Ammann(2010) sensibilidade 0,69 , especificidade 0,52 , VPP 0,3 e
VPN 0,85. Três protocolos alcançaram altos índices de sensibilidade e valor
preditivo negativo em relação aos desfechos óbito e admissão em CTI;
Alexander, Rackoff e Ammann 2010, contudo Rackoff apresentou maior
sensibilidade (0,82) e valor preditivo negativo (0,9) em relação ao desfecho
infecção microbiológica
Conclusão:. Dentre as estratégias de classificação de risco avaliadas , Rackoff
apresentou o melhor desempenho em relação à infecção microbiológica, óbito
e admissão em CTI , tornando–a elegível para avaliação prospectiva.
Palavras-chave: neutropenia febril, criança, guia de prática clínica, câncer
7
ABSTRACT
Introduction: The occurrence of febrile neutropenia during chemotherapy
treatment represents a potentially serious event and undesirably habitual. In the
last decades several protocols of risk prediction have been developed for the
evaluation of these patients.
Objective: To evaluate the applicability of six risk stratification protocols,
available in the literature, for the pediatric age group, in the emergency
department of the National Cancer Institute (INCA).
Methods: A retrospective study of a cohort of patients with chemotherapy and
fever neutropenia episodes in pediatric patients seen in the INCA emergency
between January 2015 and June 2017 was performed. We excluded bone
marrow transplant patients and patients with neutropenia due to causes other
than chemotherapy. All patients included in the study were evaluated for six risk
protocols: Rackoff, Alexander, Santolaya, Rondinelli, Ammann 2003 and
Amman 2010. It was then correlated the classification of risk with the following
outcomes; death, CTI admission, need for more than two antibiotics,
microbiological infection defined as etiological identification of pathogens. The
performance of each protocol was analyzed for sensitivity, specificity, positive
predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV).
Results: We evaluated 199 episodes of neutropenia due to chemotherapy and
in the presence of fever in 118 pediatric patients. Microbiological infeccion was
identified in 70 samples from 45 different episodes (22.6%), 30 patients used
more than 2 antibiotics during the treatment of febrile neutropenia, 8 patients
required ICU admission, and a single patient died. The evaluation of the 199
episodes of febrile neutropenia in the six protocols of risk stratification resulted
in the following data: A) Death Outcome; Rackoff presented sensitivity 1.0,
specificity 0.43 ,PPV 0.03 and NPV 1.0. Alexander with sensitivity 1.0,
specificity 0.56, PPV 0.04 and NPV 1.0. Rondinelli sensitivity 0.75, specificity
0.71, PPV 0.05 and NPV 0.99. Santolaya sensitivity 0.67, specificity 0.72, PPV
0.04 and NPV 0.99. Ammann (2003) sensitivity 1.0, specificity 0.42, PPV 0.03
and NPV 1.0. Ammann (2010) sensitivity 0.75, specificity 0.48, positive 0.03
and NPV 0.99. B) ICU admission outcome; Rackoff presented sensitivity 1.0,
8
specificity 0.45, PPV 0.1 and NPV 1.0. Alexander with sensitivity 1.0, specificity
0.59, PPV 0.12 and NPV 1.0. Rondinelli sensitivity 0.91, specificity 0.73, PPV
0.17 and NPV 0.99. Santolaya sensitivity 0.56, specificity 0.73, PPV 0.09 and
NPV 0.97. Ammann (2003) sensitivity 1.0, specificity 0.44, PPV 0.09 and NPV
1.0. Ammann (2010) sensitivity 0.82, specificity 0.49, PPV 0.09 and NPV 0.98.
C) Outcome microbiological infection; Rackoff presented sensitivity 0.82,
specificity 0.49, PPV 0.32 and NPV 0.9. Alexander with sensitivity of 0.73,
specificity 0.64, PPV 0.37 and NPV 0.89. Rondinelli sensitivity 0.51, specificity
0.76, PPV 0.38 and NPV 0.84. Santolaya sensitivity 0.46, specificity 0.76, PPV
0.36 and NPV 0.83. Ammann (2003) sensitivity 0.77, specificity 0.47, PPV 0.31
and NPV 0.87. Ammann (2010) sensitivity 0.64, specificity 0.51, PPV 0.28 and
NPV 0.83. D) Outcome use of more than two antibiotics we verified;
Rackoff presented sensitivity 0.76, specificity 0.47, PPV 0.30 and NPV 0.87.
Alexander with sensitivity of 0.73, specificity 0.64, PPV 0.37 and NPV 0.89.
Rondinelli sensitivity 0.58, specificity 0.78, PPV 0.43 and NPV 0.86. Santolaya
sensitivity 0.51, specificity 0.78, PPV 0.42 and NPV 0.84. Ammann (2003)
sensitivity 0.8, specificity 0.48, PPV 0.32 and NPV 0.88. Ammann (2010)
sensitivity 0.69, specificity 0.52, PPV 0.3 and NPV 0.85. Three protocols
reached high sensitivity and negative predictive value indexes in relation to the
death and admission in ICU outcomes; Alexander, Rackoff and Ammann 2010,
however Rackoff presented higher sensitivity (0.82) and negative predictive
value (0.9) compared to the outcome microbiological infection.
Conclusion: Among the risk classification strategies evaluated, Rackoff
presented the best performance in relation to microbiological infection, death
and CTI admission, making it eligible for prospective evaluation.
Keywords: febrile neutropenia , children, practice guideline , cancer
9
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Principais protocolos de estratificação de risco para pacientes
pediátricos com neutropenia febril
17
Tabela 2 Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children
With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell
Transplantation 2017 .J Clin Oncol.2012 Dec 10;30(35): 4427- 38
28
Tabela 3 Classificação das variáveis do estudo 31
Tabela 4 Características demográficas de pacientes pediátricos com
neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017).
36
Tabela 5 Doenças de base em crianças com neutropenia febril (INCA, Jan
2015 a Jun 2017)
36
Tabela 6 Razão de chances para ocorrência de IM em crianças com
neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017)
38
Tabela 7 Analise comparativa dos protocolos utilizados para manejo de
crianças com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017)
39
10
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Organograma do estudo
35
Figura 2 Acurácia dos protocolos utilizados para classificação de risco em
pacientes pediátricos com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a
Jun 2017).
40
Figura 3 Análise comparativa por Curva ROC, dos protocolos utilizados
para classificação de risco em pacientes pediátricos com
neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017).
41
11
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ATB Antibiótico
BPM Batimento por minuto
CEL Célula
CEP Comitê de Ética e Pesquisa
CTI Centro de Tratamento Intensivo
CVC Cateter venoso central
ESBL Atividade de beta-lactamase com espectro estendido
EV Endovenoso
G/DL Grama por decilitro
GRADE Grades of recommendation assessment , development and evaluation
Hb Hemoglobina
HCI Hospital do Câncer I
HMC Hemocultura
HSCT Hematopoietic stem-cell transplantation
IBI Infecção bacteriana invasiva
IBS Infecção bacteriana severa
IC Intervalo de confiança
IDSA Infectious Diseases Society of America
IFD Invasive fungal disease
IM Infecção microbiológica
INCA Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da silva
INSUF Insuficiência
IRPM Incursões respiratórias por minuto
IVAS Infecção de vias aéreas superiores
Kg/m ² Quilograma por metro quadrado
LMA Leucemia mielóide aguda
LLA Leucemia linfocítica aguda
12
MEQ/L Miliequivalentes por litro
Mg/dl Miligrama por decilitro
MG/L Miligrama por litro
MM3 Milímetros cúbicos
MRSA Staphylococcus aureus resistente a meticilina
NF Neutropenia febril
PCR Proteína C reativa
PLQ Plaquetas
RX Radiografia
SIC Severe infectious complications
SNC Sistema nervoso central
SRIS Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica
TAX Temperatura axilar
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
UFF Universidade Federal Fluminense
URC Urinocultura
VPN Valor preditivo negativo
VPP Valor preditivo positivo
13
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO................................................................................................15
2 JUSTIFICATIVA.............................................................................................18
3 OBJETIVOS...................................................................................................19
3.1 Geral............................................................................................................19
3.2 Específicos.................................................................................................19
4 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA.....................................................................20
4.1 Febre...........................................................................................................20
4.2 Neutropenia................................................................................................20
4.3 População...................................................................................................21
4.4 infecção microbiológica............................................................................21
4.5 Orientações do Guideline for the Management of Fever and
Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic
Stem-Cell Transplantation ............................................................................25
5 METODOLOGIA............................................................................................29
5.1 Local do estudo.........................................................................................29
5.2 Desenho do estudo...................................................................................29
5.3 População e amostra................................................................................29
5.3.1 Elegibilidade...........................................................................................30
5.3.2 Critérios de inclusão..............................................................................30
5.3.1 Critérios de exclusão.............................................................................30
5.4 Variáveis de definições.............................................................................30
5.5 Coleta de dados.........................................................................................33
5.6 Análise dos dados.....................................................................................33
5.7 Aspectos éticos.........................................................................................34
5.8 Orçamento..................................................................................................34
6 RESULTADOS...............................................................................................34
6.1 Aspectos gerais e dados demográficos..................................................34
6.2 Organograma do estudo...........................................................................35
14
6.3 Patologias de base....................................................................................36
6.4 Bacteremia e agentes infecciosos isolados...........................................37
6.5 Análise de desempenho dos protocolos de classificação de risco para
neutropenia febril............................................................................................38
7 DISCUSSÃO..................................................................................................42
8 LIMITAÇÕES DO ESTUDO...........................................................................45
9 CONCLUSÃO................................................................................................45
REFERÊNCIAS................................................................................................46
APÊNDICE.......................................................................................................56
Apêndice 1- Formulário de identificação.....................................................56
Apêndice 2 – Escore de estratificação.........................................................58
ANEXOS..........................................................................................................59
ANEXO1–Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva.................................................................................................................59 ANEXO 2–Solicitação de Isenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.......................................................................................................63
ANEXO 3- Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk
Patients (Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in
Children with Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem Cell
Transplantation)………………………………………………………..................64
15
1 INTRODUÇÃO
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) é um órgão auxiliar do
Ministério da Saúde no desenvolvimento e coordenação das ações integradas
para a prevenção e o controle do câncer no Brasil e que presta assistência
médico-hospitalar a pacientes com câncer de todo o país, além de atuar em
áreas estratégicas como formação de profissionais especializados,
desenvolvimento de pesquisa e geração de informação epidemiológica, sendo
um centro de referência nacional.
Os pacientes admitidos no INCA, após diagnóstico e estadiamento
minuciosos são, em sua grande maioria, submetidos a tratamento
farmacológico quimioterápico. Terapia que afeta o funcionamento celular com
variados efeitos colaterais, inclusive a imunodepressão decorrente da
neutropenia. A ocorrência de febre durante o período de neutropenia
representa evento potencialmente grave e indesejavelmente habitual, fazendo
parte da complexa assistência ao paciente oncológico. A definição de
neutropenia encontra pequenas variações na literatura, sendo consenso
absoluto o valor inferior a 500 células/mm3, já a febre tem sido consagrada, no
Brasil, como temperatura axilar igual ou superior a 37,8°C 1. A situação de
neutropenia febril reside como a maior causa de morbidade e mortalidade
durante o tratamento da criança com câncer2 motivando estudos constantes,
elaboração de estratégias de classificação de risco, guidelines e rotinas de
atendimento.
Pacientes pediátricos sob regime de quimioterapia, na condição de
neutropenia febril, representam um grupo no qual a possibilidade de processo
infeccioso é significativamente maior, dado fatores como internações
frequentes, imunodepressão medicamentosa, colonização por bactérias
multirresistentes e dispositivos como cateteres venosos, sondas e
traqueostomias que comprometem as barreiras naturais de defesa do
organismo². A abordagem inicial ao paciente pediátrico em neutropenia febril
envolve a apreciação de inúmeros fatores como tipo de neoplasia enfrentado e
16
seu estadiamento, tempo previsto de neutropenia, exame físico detalhado,
avaliação laboratorial, história pregressa de colonização por germes
multirresistentes, entre outros. Historicamente, a assistência a pacientes em
neutropenia febril envolvia, obrigatoriamente, internação, rastreio infeccioso e
administração de antibióticos de amplo espectro, contudo, nas últimas
décadas, diversos protocolos de estratificação de risco foram e têm sido
desenvolvidos ensejando alternativas terapêuticas.
Existem na literatura médica seis estratégias de estratificação de risco
validadas para pediatria disponíveis, sendo essas Rondinelli 20061 , Alexander
20023, Ammann 20104 Rackoff 19965, , Santolaya 20016, Ammann 20037
(Tabela 1);
Estas estratégias de estratificação de riscos são protocolos de predição
em pacientes pediátricos em neutropenia febril, validados em estudos
prospectivos e/ou retrospectivos, revisados em metanálise recente e
referenciados no “Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in
Children with Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem Cell
Transplantation”8, guideline internacional com a participação de 10 países,
direcionado ao atendimento pediátrico. Estes protocolos utilizam vários
desfechos como medidas avaliadoras, tais como morte, admissão em CTI,
infecção grave e bacteremia. Os dados utilizados nessas avaliações diferem,
segundo o protocolo, contudo são informações registradas, invariavelmente,
em todos os atendimentos, possibilitando a análise pregressa e classificação
correspondente. A tabela 1 contém as evidências referentes à análise de cada
protocolo. Evidências como o tipo de câncer, contagem de monócitos,
hipotensão, presença de mucosite, dor abdominal, infecção local, hipóxia,
alteração do estado mental, alterações na radiografia de tórax , presença de
cateter venoso central, idade do paciente, temperatura, nível de hemoglobina,
sintomas respiratórios altos, tempo de quimioterapia, proteína C reativa, nível
de plaquetas, contagem de neutrófilos e tipo de quimioterapia. Dados colhidos
rotineiramente na admissão.
Os pacientes selecionados para o seguimento foram classificados,
retrospectivamente, nestas seis estratégias de estratificação de risco validadas
para Pediatria, disponíveis na literatura. Posteriormente o resultado foi
comparado com o desfecho clínico do caso. Os dados registrados foram
17
analisados no intuito de validar a estratégia de classificação com melhor
desempenho.
Algumas unidades hospitalares que utilizam estes protocolos de
estratificação oferecem tratamento ambulatorial para pacientes neutropênicos
de baixo risco, reduzem o tempo de antibiótico empírico e consequentemente
de internação, diminuem as interrupções no tratamento oncológico e
minimizam os exames laboratoriais solicitados, promovendo economia de
gastos e melhor qualidade de vida para seus pacientes. O presente estudo
objetiva avaliar estes protocolos de estratificação de risco
Tabela 1- Principais protocolos de estratificação de risco para pacientes
pediátricos com neutropenia febril (Fonte: Guideline for the Management
of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing
Hematopoietic Stem-Cell Transplantation, 2017 – tradução livre)
Abreviações: CVC – cateter venoso central, LMA-leucemia mielóide aguda, LLA-leucemia linfoblástica aguda, IVAS-
infecção de vias aéreas superiores, PCR- proteína C reativa, PLQ- plaquetas, RX –raio x
R a c k o f f A l e x a n d e r R o n d i n e l l i S a n t o l a y a A m m a n n A m m a n n
P a c i e n t e e
d o e n ç a 0 L M A , B u r k i t t
l i n f o m a , i n d u ç ã o
L L A , d o e n ç a
p r o g r e s s i v a , r e c a í d a c o m
e n v o l v i m e n t o
m e d u l a r .
2 p o n t o s p o r C V C , 1
p o n t o p o r
i d a d e < 5 a n o s .
R e c a í d a d e l e u c e m i a ,
q u i m i o t e r a p i a
e m a t é 7 d i a s d o e p i s ó d i o .
E n v o l v i m e n t o m e d u l a r , C V C ,
l e u c e m i a p r é - B
4 p o n t o s p o r q u i m i o t e r a p i a
m a i s i n t e n s a q u e
L L A m a n u t e n ç ã o
F a t o r e s
e s p e c í f i c o s C o n t a g e m
m o n ó c i t o s H i p o t e n s ã o ,
t a q u i p n é i a ,
h i p ó x i a < 9 4 % , A l t e r a ç ã o n a
r a d i o g r a f i a d e
t ó r a x , a l t e r a ç ã o d o e s t a d o
m e n t a l ,
m u c o s i t e s e v e r a , v ô m i t o , d o r
a b d o m i n a l ,
i n f e c ç ã o f o c a l , r a z ã o c l í n i c a
4 , 5 p o n t o s
p o r s i t i o d e
i n f e c ç ã o , 2 , 5 p o n t o s
s e m I V A S ,
1 p o n t o p o r f e b r e , 1
p o n t o p o r
H b < 7
P C R > o u i g u a l
9 , h i p o t e n s ã o ,
p l a q u e t a s < o u i g u a l a 5 0
S e m s i n a i s d e
v i r o s e , P C R > 5 ,
l e u c ó c i t o s < o u i g u a l a 5 0 0 ,
h e m o g l o b i n a > 1 0
5 p o n t o s p o r
H B > o u i g u a l a
9 , 3 p o n t o s l e u c ó c i t o s < 3 0 0 ,
p l a q u e t a s < 5 0
F o r m u l a ç ã o M o n ó c i t o s
> o u i g u a l a 1 0 0 b a i x o
r i s c o T r a n s p l a n t e
d e
m e d u l a = a l t o r i s c o
S e m n e n h u m
f a t o r = b a i x o r i s c o
T r a n s p l a n t e = a l t o
r i s c o
M e n o s d e 6
p o n t o s = b a i x o r i s c o T r a n s p l a n t e
= a l t o r i s c o
S e m f a t o r e s
o u a p e n a s P L Q o u
a p e n a s < 7
d i a s d e
q u i m i o t e r a p i a -
b a i x o r i s c o
3 o u m e n o s
f a t o r e s = b a i x o r i s c o
T r a n s p l a n t e =
a l t o r i s c o
M e n o s d e 9
= b a i x o r i s c o T r a n s p l a n t e = a l t o
r i s c o
18
2 JUSTIFICATIVA
O aparecimento de febre durante o tratamento oncológico representa
evento significativamente preocupante, visto a mortalidade envolvida, os custos
adicionais com internação e exames laboratoriais, o atraso no tratamento
quimioterápico e as repercussões psicossociais na família e na equipe
multidisciplinar1, 7,8. Todos os esforços envidados no intuito de desmembrar e
analisar as variáveis envolvidas no complexo atendimento a esse grupo de
pacientes resultará, indubitavelmente, em maior eficiência da assistência
médica e incremento na caracterização das particularidades pertinentes a essa
realidade. As unidades hospitalares em diversos países, que adotam um
sistema de estratificação de risco, oferecem tratamento ambulatorial para
pacientes neutropênicos de baixo risco, que possam tolerar medicações orais e
tenham facilidade de acesso a unidade hospitalar.
No INCA, o protocolo vigente contempla internação, exames
diagnósticos e monoterapia antibiótica de amplo espectro. A adoção de uma
determinada estratégia de classificação de risco necessita de prévia validação
local. A contextualização de cada estratégia se faz necessária, a exemplo do
protocolo desenhado por Santolaya que mostrou ser altamente efetivo quando
aplicado à população chilena, enquanto que o protocolo de Alexander tem sido
utilizado com eficácia na Inglaterra e no Canadá. No Brasil não há, por
enquanto, a padronização de uma estratégia de avaliação de risco e o INCA
apesar de identificar os pacientes de mais alto risco baseado no quadro clínico
, doença de base e grau de neutropenia não adota até o presente momento
nenhuma estratégia de estratificação de risco para pacientes pediátricos, que
tenha como objetivo o acompanhamento ambulatorial.
Portanto, a avaliação de pacientes pediátricos oncológicos do maior
centro de referência nacional, quanto à estratificação de risco para neutropenia
febril, tornou-se necessária e imprescindível para verificar a aplicabilidade de
guias de referência internacionais, contribuindo para uma melhor uniformização
de condutas.
19
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
Aplicar seis estratégias de classificação de risco atualmente disponíveis
na literatura, para pacientes pediátricos atendidos no INCA com intercorrência
febril, durante o período de neutropenia.
3.2 Objetivos Específicos
Analisar o desempenho das seis estratégias para predição da ocorrência
de:
óbito
internação em CTI
uso de mais de dois antibióticos
infecção microbiológica
20
4 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
Para melhor entendimento do embasamento teórico e da aplicação
prática, elucidamos os conceitos utilizados no estudo e nos protocolos de
estratificação de risco que fundamentaram a pesquisa.
4.1 Febre
Apesar da aferição de febre ter sido feita por medida axilar em todos os
protocolos estudados, houve pequena variação em relação à caracterização da
febre no contexto de neutropenia febril. Rackoff conceituou febre como sendo
elevação da temperatura corporal à 38°C em três ocasiões em um período de
24 horas ou uma única aferição igual ou superior a 38,5°C, aferida à admissão
hospitalar ou referida como medida em domicílio, tanto axilar como oral sem
conversão5. Santolaya definiu febre como temperatura axilar de 38,5°C ou mais
em medida única ou 38°C em duas medidas consecutivas separadas por uma
hora de intervalo6. Ammann 2003 utilizou, como critério, temperatura axilar ≥
38,5°C persistindo por pelo menos duas horas ou medida única ≥ 39°C7.
Alexander definiu como norma uma medida única maior que 38,5°C, em até 6
horas antes da avaliação médica ou à admissão3. Ammann 2010 considerou a
temperatura axilar ≥ 38,5°C em uma única aferição ou ≥ 38°C durante pelo
menos 2 horas4. Rondinelli utilizou a medida única ≥ 38°C ou maior que 37,8°C
em três ocasiões distintas em um período de 24 horas1. A valorização da febre
como medida axilar única, referida ou à admissão ≥ 37,8°C tem contribuído,
nos últimos anos, no INCA , na manutenção da baixa mortalidade relacionada à
neutropenia febril.
4.2 Neutropenia
A neutropenia padronizada como a contagem absoluta de neutrófilos
menor ou igual a 500 cél/mm³, apresentou pouca variação conceitual. Rackoff
considerou como elegíveis pacientes com menos de 500 cél/ mm 5. Santolaya,
Alexander e Ammann 2010 utilizaram contagem ≤ 500cels/mm³ 6,3,4, Rondinelli
21
e Ammann 2003 consideraram ≤ 500cel/mm³ ou entre 1000 e 500 cél/mm³
com tendência à queda nas próximas 72 horas 1,7 . O INCA acompanha esta
última definição.
4.3 População
Todos os protocolos estudaram pacientes com idade menor ou igual a
18 anos. Ammann 2003, Alexander e Rondinelli avaliaram retrospectivamente
os pacientes internados por neutropenia febril, sendo que Rondinelli concentrou
o estudo na apreciação do primeiro episódio de NF1. Santolaya, Ammann 2010
e Rackoff estudaram prospectivamente os pacientes desta faixa etária6,4,5.
Todos classificaram os pacientes transplantados de medula óssea como sendo
de alto risco1,3,4,5,6,7.
4.4 Infecção microbiológica
As estratégias de estratificação de risco visam à identificação de
pacientes com intercorrências infecciosas potencialmente graves. Objetivando
o mesmo intento, mas com desfechos distintos, esses protocolos
estabeleceram propósitos intercambiáveis.
Em seu protocolo, Rackoff estudou somente fatores de risco
relacionados à bacteremia, definida pela positividade de hemocultura, sem
menção sobre distinção de contaminação. Analisou prospectivamente 115
episódios de neutropenia febril em 72 pacientes, em um único centro hospitalar
nos Estados Unidos, no período abril de 1994 a janeiro de 1995 e após análise
estatística identificou, como mais contundentes, dois fatores preditivos;
temperatura à admissão e contagem absoluta de monócitos. Estratificou o risco
em três segmentos: baixo risco para bacteremia quando da presença de
monócitos ≥ 100/ µL, risco intermediário quando a contagem de monócitos
estava inferior a 100/ µL e a temperatura < 39°C e alto risco quando da
contagem absoluta de monócitos < 100/ µL com temperatura ≥ 39°C5.
Santolaya pesquisou prospectivamente em 447 episódios de
neutropenia febril registrados em 257 crianças, de maio 1996 a setembro de
1997, em cinco hospitais distintos localizados em Santiago (Chile), a ocorrência
de infecção bacteriana invasiva, definida pela presença de um ou ambos os
critérios: bacteremia como positividade de uma ou mais hemoculturas para
22
patógenos bacterianos à exceção de Staphylococcus coagulase negativo, que
requereu duas ou mais hemoculturas e cultura positiva para bactérias, obtidas
de sítio normalmente estéril. O autor ainda considerou como provável infecção
bacteriana, na ausência de hemoculturas positivas, um ou ambos dos
seguintes critérios:
Achados clínicos e laboratoriais altamente sugestivos de
síndrome séptica, conceituada como resposta sistêmica a uma
possível infecção, acompanhada por alteração de perfusão
manifestada por hipoxemia, aumento do lactato plasmático,
oligúria e/ou alteração do estado mental.
Envolvimento orgânico focal em uma criança com instabilidade
hemodinâmica e intenso mal-estar. Instabilidade hemodinâmica
foi considerada como pressão arterial menor que o quinto
percentil para idade e/ou enchimento capilar maior que 3
segundos.
Após análise, ranqueou 5 parâmetros como fatores de risco, por ordem
de significância; proteína C reativa ≥ 9 mg/dl , presença de hipotensão, recaída
de leucemia, contagem de plaquetas ≤ 50.000/mm3 e quimioterapia recente ≤ 7
dias. Concluiu como pacientes de baixo risco aqueles que não apresentaram
nenhum fator de risco ou que tiveram os parâmetros menos significativos:
contagem de plaquetas e quimioterapia recente como fatores isolados6.
Ammann em publicação de 2003, divulgou estudo retrospectivo
realizado em centro hospitalar na Suíça, com 111 pacientes pediátricos no
período de janeiro de 1993 a dezembro de 2001, cujo objetivo foi determinar
fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de infecção bacteriana grave,
classificada como: morte por infecção bacteriana, cultura positiva de fluído
corporal usualmente estéril, pneumonia com imagem radiológica, diagnóstico
clínico inequívoco de infecção bacteriana ou proteína C reativa acima de 15
mg/dl como sinal indireto sugestivo de infecção bacteriana severa. A análise
estatística pela construção de modelos de predição multivariada permitiu a
estratificação de risco através de um escore de pontos envolvendo as
seguintes variáveis: envolvimento da medula óssea, presença de cateter
venoso central, ausência de sinais clínicos de infecção viral, nível de proteína C
23
reativa, contagem de leucócitos, nível de hemoglobina e diagnóstico de outro
câncer que não leucemia pré-B 7.
Alexander avaliou retrospectivamente 188 episódios de neutropenia
febril, ocorridos em 104 pacientes, em centro médico nos Estados Unidos,
analisou a ocorrência de eventos adversos após a classificação desta
população em baixo e alto risco. Eventos adversos foram definidos como
bacteremia (definida por identificação de patógeno bacteriano em
hemocultura), morte, identificação de patógenos não bacterianos e
complicação médica severa (hipotensão, insuficiência renal, mucosite grave e
melena). Utilizou como critérios de estratificação de risco dados obtidos em
revisão da literatura, sendo estes: a presença de leucemia mielóide aguda,
indução de leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt, doença em
progressão, recaída com envolvimento medular, hipotensão, taquipnéia,
radiografia de tórax com novo infiltrado, alteração do estado mental, mucosite
que exigesse medicação venosa, vômitos ou dor abdominal, infecção focal
(infecção no trajeto do cateter, abscesso periretal ou celulite) e razões clínicas
para tratamento hospitalar assim julgadas pelo médico assistente. A ocorrência
de quaisquer destes fatores determinou a classificação como alto risco3
Em publicação posterior, 2010, Ammann estabeleceu um estudo com o
intuito de desenvolver um escore de predição de risco de eventos adversos em
pacientes neutropênicos febris. Analisou prospectivamente 423 episódios de
neutropenia febril de centros de tratamento oncológico na Suíça e Alemanha,
no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2007. Definiu eventos adversos
como complicação médica grave como resultado de infecção, pneumonia
confirmada por imagem radiográfica e infecção definida microbiologicamente.
Complicação médica grave foi definida como morte, admissão em CTI, e
complicação com potencial risco de vida, assim julgada pelo médico assistente.
Infecção definida microbiologicamente incluiu cultura positiva para bactéria ou
fungo, obtida de fluído ou compartimento corporal normalmente estéril,
detecção de antígeno viral ou produto de reação de cadeia de polimerase por
método microbiológico válido. Um modelo de estratificação de risco baseado
em contagem de pontos foi obtido após regressão logística multivariada,
discernindo 4 indicadores: quimioterapia mais intensa que a de manutenção de
LLA, hemoglobina ≥ 9 g/dl , leucócitos < 300mm3 e plaquetas < 50.000mm3 4.
24
Rondinelli, em observação retrospectiva do primeiro episódio de
neutropenia febril de 183 pacientes pediátricos de um centro de tratamento
único em São Paulo, Brasil, no período de janeiro de 2000 a dezembro de
2003, identificou fatores de risco associados com complicação infecciosa
severa, precisando esse termo como a presença de sepse e/ou choque e/ou
bacteremia ou fungemia de amostra sanguínea, e/ou morte por processo
infeccioso durante um episódio de neutropenia febril. Definiu septicemia como
síndrome de resposta inflamatória sistêmica envolvendo duas ou mais das
seguintes características:
taquicardia, taquipneia, hipotermia ou hipertermia, com
hemocultura positiva ou infecção clínica e laboratorial detectada
com perfusão periférica adequada.
Os pacientes foram considerados em choque séptico quando sepse
grave foi observada, com sinais clínicos de hipoperfusão e hipotensão, que não
responderam a fluidos e que necessitaram de inotrópicos para manter
estabilidade hemodinâmica. A bacteremia foi considerada como a presença de
qualquer agente infeccioso em amostra sanguínea.
A análise destes fatores permitiu a construção de um escore de pontos
creditados às seguintes variáveis: presença de cateter venoso central, idade ≤
5 anos, presença de sítio de infecção, presença de IVAS, febre ≥ 38,5°C e
hemoglobina ≤ 7g/dl, com consequente classificação de risco decorrente da
pontuação atingida1.
A conduta utilizada nos últimos anos pelo INCA, considerando a
manutenção da baixa mortalidade por complicações infecciosas em pacientes
pediátricos durante o período de neutropenia febril, foi adotar medidas mais
prudentes, com estabelecimento de critérios mais abrangentes para a
abordagem da febre e neutropenia. Visando a manutenção desta baixa
mortalidade, os protocolos foram analisados com intuito de identificar quaisquer
processos infecciosos potencialmente graves, portanto a apreciação foi dirigida
não somente em relação à bacteremia, definida nesse estudo como
identificação de patógeno em hemocultura, mas também em relação infecção
microbiológica (IM) conceituada como identificação de patógeno em sítio
corporal normalmente estéril, óbito precoce, definido como óbito decorrente de
complicação infecciosa ocorrido até duas semanas após admissão, óbito tardio,
25
definido como óbito decorrente de complicação infecciosa ocorrido após duas
semanas, até o termino da internação, uso de mais de dois antibióticos para
controle do processo infeccioso e admissão em CTI. Durante o período de
estudo todos os pacientes com necessidade de aminas vasoativas e/ou
ventilação invasiva foram admitidos em CTI.
4.5 Orientações do Guideline for the Management of Fever and
Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic
Stem-Cell Transplantation8
Apesar de diversos guidelines terem sido desenvolvidos, nenhum foi
exclusivamente dedicado à faixa etária pediátrica. Crianças com câncer diferem
dos pacientes adultos em aspectos significativos. Muitos são os fatores que
tornam difícil a transferência das orientações usualmente empregadas na
população adulta para a Pediatria. Fatores como o espectro de diagnósticos
oncológicos, a intensidade dos regimes quimioterápicos, a incidência geral de
neutropenia, a incidência e gravidade de comorbidades precedendo o
diagnóstico de câncer, a maturidade do sistema imune entre outros2.
O Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children
With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation
representa a colaboração de vários especialistas em câncer pediátrico e
doenças infecciosas, de 10 diferentes países, para o desenvolvimento de uma
diretriz baseada em evidências para o tratamento empírico da neutropenia
febril na Pediatria8.
Os membros deste painel de especialistas foram divididos em três
grupos de trabalho: apresentação inicial, manejo e terapia antifúngica empírica.
Cada grupo compilou evidências e classificou as informações reunidas em
níveis de recomendação forte, moderada, fraca e muito fraca, baseado em
considerações metodológicas. Em sua primeira seção (Apresentação inicial da
neutropenia febril), identifica a possibilidade de utilização de aspectos clínicos e
marcadores laboratoriais na classificação de pacientes com neutropenia febril
em baixo e alto risco. Apresenta como recomendação a adoção de uma
estratégia de classificação de risco e a incorporação na rotina de manejo
clínico da instituição (Tabela 2). Ratifica como embasamento teórico o fato que
a estratificação de risco quando da admissão hospitalar poderia permitir a
26
intensificação da terapia e o monitoramento daqueles pacientes classificados
como de alto risco para o desenvolvimento de infecções sérias e complicações
e de modo análogo permitiria o descalonamento da terapia para os pacientes
de baixo risco, para eventos adversos durante o período de neutropenia febril.
Este guideline elenca seis estudos de predição de risco, tanto retrospectivos
quanto prospectivos que variam em seus critérios de inclusão, definições de
febre, neutropenia e desfechos. Os referidos estudos utilizaram medidas
variáveis em relação ao desfecho analisado, incluindo morte, admissão em
CTI, infecção séria e bacteremia no intuito de validar um protocolo de
estratificação de risco. A elaboração deste manual objetivou a apreciação
exclusiva da faixa etária pediátrica, razão pela qual não foram incluídos
estudos de classificação de risco em adultos. Os estudos sobre neutropenia
febril em pacientes pediátricos identificaram uma série de elementos
informativos comuns para estratificação de risco. Alguns destes elementos são
específicos do paciente como idade, estágio da doença e tipo de malignidade,
outros são específicos do tratamento como tipo e ciclo da quimioterapia e
outros elementos são específicos do episódio, envolvendo tanto fatores clínicos
como temperatura, hipotensão e mucosite, como fatores laboratoriais como
hematócrito e proteína c reativa. Todos esses protocolos excluíram pacientes
transplantados da avaliação de baixo risco, classificando automaticamente
como alto risco.
Estes elementos não têm diferido do guideline do Infectious Disease
Society of America, IDSA, utilizado na população adulta, contudo em estudos
pediátricos tem sido mais examinado a gravidade da trombocitopenia ou
leucopenia do que a antecipação de uma neutropenia prolongada na avaliação
do risco de complicações 8. Seis esquemas de estratificação de baixo risco
foram validados em diferentes populações pediátricas (tabela 1). A avaliação
destes estudos não permite a recomendação de um único protocolo de
estratificação, como também não evidencia nenhum deles como claramente
mais efetivo ou confiável que os outros, nem tampouco permite a
recomendação de diferentes protocolos para desfechos específicos. Este
guideline também reconhece que o processo de auferir diretrizes de predição
de risco frequentemente superestimam sua efetividade na prática, e que a
validação temporal e geográfica são de suma importância, visto diferenças
27
regionais em estrutura, práticas e abordagens que podem alterar a
performance dos protocolos. O protocolo de Santolaya, por exemplo, mostrou
ser altamente efetivo quando utilizado no Chile8. Da mesma maneira o
protocolo de Alexander tem sido usado com eficiência na Inglaterra e no
Canadá8. Portanto, os médicos no Chile teriam justificativa para usar a regra de
Santolaya, enquanto os da Inglaterra, Canadá e Estados Unidos poderiam
implementar razoavelmente a regra de Alexander. A identificação de um
protocolo de estratificação de risco para uso em ensaios clínicos e na prática
clínica otimizaria pesquisas futuras e atendimento ao paciente. A utilização de
uma destas seis estratégias, validadas, de estratificação de risco deve ser
implementada e incorporada aos protocolos institucionais como parte de uma
padronização de atendimento, considerando a infraestrutura local e a
disponibilidade e aplicabilidade de exames. Registros dos protocolos de
atendimento e estratificação devem ser mantidos e analisados no intuito de
garantir acurácia e segurança dentro de cada contexto clínico, pela revisão
sistemática de indicadores de saúde.
28
Tabela 2- Fonte: Guideline for the Management of Fever and
Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-
Cell Transplantation 2017 .J Clin Oncol.2012 Dec 10;30(35): 4427- 38 .
.
Abreviaturas: AML, leucemia mieloide aguda; CT, tomografia computadorizada; FN, febre e neutropenia; TCTH, transplante de células-tronco hematopoiéticas; IFD, doença fúngica invasiva. Parênteses indicam força de recomendação GRADE (1, forte; 2, fraca) e qualidade de evidência (A, forte; B, moderada; C, fraca ou muito fraca)
Resumo geral das recomendações
Apresentação inicial de FN Estratificação de Risco Avaliação Tratamento Adotar uma estratégia de estratificação de risco validada e incorporá-la na rotina clínica (1C)
Obter hemoculturas no início da NF de todos os lúmens de cateteres venosos centrais (1C) Considerar culturas de sangue periférico concomitantes à obtenção de culturas de cateteres venosos centrais (2C) Considerar a análise de urina e cultura de urina em pacientes em que a coleta adequada está prontamente disponível (2C) Obter radiografia de tórax apenas em pacientes sintomáticos (1B)
FN de alto risco: usar monoterapia com antipseudomonas β-lactama ou carbapenem como terapia empírica em pacientes pediátricos de alto risco (1A) Associação de um segundo agente Gram-negativo ou glicopeptídeo para pacientes clinicamente instáveis, quando suspeita de infecção resistente, ou para centros com alta taxa de patógenos resistentes (1B) NF de baixo risco: em crianças com NF de baixo risco, considerar gerenciamento ambulatorial se a infraestrutura local garantir monitoramento cuidadoso e acompanhamento (2B) Em crianças com FN de baixo risco, considerar antibiótico oral se a criança for capaz de tolerar essa via de administração (2B)
Manejo da FN: 24 a 72 horas após o início do tratamento antibacteriano empírico
Modificação do Tratamento Cessação do Tratamento Em pacientes que estão respondendo ao
antibiótico empírico inicial, descontinuar dupla cobertura para Gram-negativo ou glicopéptido empírico (se iniciado) após 24 a 72 horas se não houver indicação microbiológica específica para continuar a terapia combinada (1B) Não modifique o regime antibacteriano empírico inicial com base unicamente na febre persistente em crianças clinicamente estável (1C) Em crianças com febre persistente que se tornem clinicamente instáveis, intensifique o regime antibacteriano empírico inicial para incluir cobertura para bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e anaeróbias resistentes (1C)
Todos os pacientes: descontinuar os antibióticos empíricos em pacientes que tiverem hemoculturas negativas em 48 horas, que forem afebris há pelo menos 24 horas, e que têm evidências de recuperação da medula (1C) FN de baixo risco: considerar a descontinuação de antibióticos empíricos em 72 horas em pacientes de baixo risco com hemoculturas negativas e que estão afebris há pelo menos 24 horas, independentemente do estado de recuperação da medula, desde que o acompanhamento seja assegurado (2B)
Tratamento antifúngico empírico: 96 horas após o início do tratamento antibacteriano
empírico
Estratificação de risco Avaliação Tratamento Pacientes com alto risco de IFD são aqueles com LMA ou leucemia recidivada , aqueles recebendo quimioterapia mielossupressora em altas doses para outras malignidades e aquelas passando por transplante de células hematopoiéticas alogênicas com febre persistente apesar de antibiótico prolongado(96 horas) de amplo espectro e esperada neutropenia prolongada (10 dias); todos os outros deve ser categorizado como IFD de baixo risco (1B)
Todos os pacientes: considere galactomanana em lavado broncoalveolar e líquido cefalorraquidiano para apoiar o diagnóstico de aspergilose pulmonar ou do SNC (2C) Em crianças, não use testes de -D-glucano para decisões até que mais evidências pediátricas tenham acumulado(1C) Alto risco do IFD: considerar o monitoramento prospectivo de galactomanana duas vezes por semana em crianças hospitalizadas com alto risco de IFD para diagnóstico precoce de aspergilose (2B) Em crianças de alto risco com IFD persistente com FN além de 96 horas, realizar avaliação para IFD; avaliação deve incluir CT de pulmões e imageamento direcionado de outras áreas de infecção clinicamente suspeitas(1B); considere tomografia computadorizada dos seios da face em crianças ≥ 2 anos de idade (2C) IFD baixo risco: Em pacientes com baixo risco de IFD, não implementar triagem galactomanana de rotina (1C)
Todos os pacientes: usar caspofungina ou anfotericina lipossomal B para terapia antifúngica empírica (1A) IFD alto risco: Em crianças com alto risco de IFD neutropênicas, iniciar tratamento antifúngico empírico para febre persistente ou recorrente de etiologia pouco clara que não responde a terapia prolongado (96 horas) com agentes antibacterianos de largo espectro (1C) IFD baixo risco: Em crianças com baixo risco de IFD neutropênicas, considerar terapia antifúngica empírica na persistência de FN (2C)
29
5 METODOLOGIA
5.1 Local e período do estudo.
O estudo foi realizado no INCA no período de janeiro de 2015 a junho de
2017. O INCA é um órgão auxiliar do Ministério da Saúde no desenvolvimento
e coordenação das ações integradas para a prevenção e o controle do câncer
no Brasil e que presta assistência médico-hospitalar à pacientes com câncer de
todo o país, além de atuar em áreas estratégicas como formação de
profissionais especializados, desenvolvimento de pesquisa e geração de
informação epidemiológica, sendo um centro de referência nacional. O instituto
conta com 4 unidades hospitalares e um centro de transplante de medula
óssea. A unidade responsável pelo atendimento pediátrico é o Hospital do
Câncer I (HCI), localizado na Praça da Cruz Vermelha, local de realização do
estudo.
5.2 Desenho do estudo
Foi realizado um estudo retrospectivo com análise dos prontuários de
uma coorte de pacientes.
5.3 População e amostra
Foram utilizadas as planilhas de atendimento do setor de emergência
pediátrica e o registro de pacientes internados da enfermaria de pediatria. O
estudo foi conduzido através da análise dos prontuários de pacientes
internados em neutropenia febril, no setor de Pediatria. Utilizando dados do
atendimento inicial, exames laboratoriais, anotações de enfermagem e exames
de imagem, os pacientes foram classificados nos seis protocolos de
estratificação de risco. Os seguintes desfechos foram estabelecidos: óbito,
admissão em CTI, infecção microbiológica e necessidade de mais de dois
antibióticos. Todos os pacientes tiveram amostras de cultura de sangue
coletadas. Hemoculturas, de cada paciente, foram obtidas de veia periférica e
de todos os lúmens de cateteres venosos centrais semimplantados ou de
cateteres totalmente implantados. Todos os pacientes em neutropenia febril
foram internados e tratados com monoterapia antibiótica de amplo espectro,
sendo a escolha inicial cefepime ou meropenem ou piperacilina-tazobactam,
30
conforme colonização, suspeita diagnóstica inicial e história patológica
pregressa. A coleta de dados abrangeu os exames realizados e a evolução
clínica do paciente desde o momento da internação até o término da
administração de antibióticos, independente de alta hospitalar. Em seguida
foram submetidos, segundo a descrição do atendimento médico inicial, cada
registro de atendimento à classificação das seis estratégias de estratificação de
risco disponíveis na literatura, de acordo com seus respectivos protocolos.
A amostra estudada foi por conveniência, correspondendo aos dados
prontamente disponíveis desde o início do registro de atendimentos em planilha
até o começo do estudo.
5.3.1 Elegibilidade
Os pacientes pediátricos atendidos no INCA, em tratamento
quimioterápico de canceres sólidos ou hematológicos , independente do
estádio da doença, com idade até 18 anos de idade inclusive , que não
estivessem previamente internados
5.3.2 Critérios de inclusão
Foram incluídos no estudo todos os pacientes até 18 anos inclusive,
atendidos no INCA no período de estudo de janeiro de 2015 a junho de 2017,
em virtude de neutropenia febril consequente a quimioterapia e que não
estavam previamente internados
5.3.1 Critérios de exclusão
Pacientes transplantados de medula óssea e pacientes com neutropenia
decorrente de outras causas que não a quimioterapia
5.4 Variáveis e definições
Infecção microbiológica confirmada foi definida como a identificação de
patógeno em sítio estéril ou com isolamento de patógeno em sítio não estéril,
desde que associado a sintomatologia local do sítio de acometimento. Choque
séptico foi definido como síndrome de resposta inflamatória sistêmica
envolvendo duas ou mais das seguintes características: taquicardia, taquipneia,
31
hipotermia ou hipertermia, com hemocultura positiva ou infecção clínica e
laboratorial detectada, definição utilizada por Rondinelli1. Síndrome séptica foi
conceituada como resposta sistêmica a uma possível infecção, acompanhada
por alteração de perfusão manifestada por hipoxemia, aumento do lactato
plasmático, oligúria e/ou alteração do estado mental, conceito empregado por
Santolaya6. Hipotensão arterial foi definida como aferição da pressão arterial
inferior ao percentil 5° para idade, mesmo aplicado por Alexander3. Hipoxemia
foi estabelecida como oximetria em ar ambiente menor que 94% , de acordo
com critério usado por Alexander3. Mucosite severa foi admitida como
acometimento da orofaringe por mucosite que necessitasse de medicações ou
hidratação venosa, novamente ,conforme definição utilizada por Alexander3.
As variáveis estudadas estão descritas conforme a Tabela 3.
Tabela 3- Classificação das variáveis do estudo
Variável Tipo
Admissão em CTI Categórica dicotômica
Alteração do estado mental Categórica dicotômica
Altura em centímetros Numérica continua
Bacteremia Categórica dicotômica
Burkitt Categórica dicotômica
Classificação de risco Categoria dicotômica
Contagem absoluta monócitos Numérica contínua
Critérios para choque séptico Categórica dicotômica
Doença em progressão Categórica dicotômica
Dor abdominal Categórica dicotômica
Etnia Categórica nominal
Evolução para óbito em menos de 2
semanas
Categórica dicotômica
Evolução para óbito em mais de 2
semanas
Categórica dicotômica
Gênero Categórica dicotômica
Hemocultura central Categórica dicotômica
32
Hemocultura periférica Categórica dicotômica
Hemoglobina Numérica contínua
Hipotensão arterial Categórica dicotômica
Hipóxia Categórica dicotômica
Idade em meses Numérica contínua
Idade ≤ 5 anos Categórica dicotômica
Índice de massa corpórea Numérica continua
Infecção focal Categórica dicotômica
IVAS Categórica dicotômica
LLA Categórica dicotômica
LMA Categórica dicotômica
Mucosite severa Categórica dicotômica
Neutropenia Categórica dicotômica
Peso em quilos Numérica contínua
Plaquetas < 50 000/mm³ Categórica dicotômica
Presença de cateter venoso central Categórica dicotômica
Proteína C reativa Numérica contínua
Quimioterapia ≤ 7 dias do episódio Categórica dicotômica
Raio x com novo infiltrado Categórica dicotômica
Recaída com envolvimento medular Categórica dicotômica
Recaída de leucemia Categórica dicotômica
Síndrome séptica Categórica dicotômica
Taquipnéia Categórica dicotômica
Temperatura corporal Categórica dicotômica
Uso de mais de 2 antibióticos Categórica dicotômica
Vômitos Categórica dicotômica
O período contemplado pelo estudo , de janeiro de 2015 a junho de 2017
, corresponde ao intervalo de tempo entre o início do armazenamento em
planilhas dos atendimentos do setor de emergência e o início do presente
estudo.
33
5.5 Coleta de dados
Os dados foram coletados pelo próprio pesquisador através do
preenchimento de um formulário de identificação e um escore de classificação
de risco englobando todos os protocolos pesquisados (Apêndice 1), pela
análise de prontuários de pacientes que foram internados com diagnóstico de
neutropenia febril no período de primeiro de janeiro de 2015 até 30 de junho de
2017. O registro de pacientes internados e as planilhas de atendimento do
setor de emergência foram utilizados para identificação dos pacientes.
5.6 Análise dos dados
Foram calculadas médias, frequências, razões de chance (OR) e
respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Para avaliar a eficiência
de cada um dos protocolos na classificação de risco dos pacientes
neutropênicos febris, foram calculados os valores de sensibilidade,
especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e
acurácia, segundo os seguintes desfechos: óbito, admissão em CTI, infecção
microbiológica e uso de mais de dois antibióticos. Para modelar a correlação
entre as observações, considerando que alguns pacientes contribuíram com
mais de um episódio de neutropenia febril, os OR e seus IC 95% foram
calculados a partir do modelo de equações de estimação generalizadas - GEE
(Generalized Estimation Equations) com matriz de simetria composta, tendo
como referência o desfecho infecção microbiológica. Foram construídas curvas
ROC (receiver operator characteristics) para cada desfecho segundo os
protocolos de classificação de risco, com a estimativa da área abaixo da curva.
As análises foram realizadas no programa R, versão 3.4.3. Foi considerando
um nível de significância estatístico de 5%.
34
5.7 Aspectos éticos
O estudo foi aprovado pelo CEP do INCA José Alencar Gomes da Silva,
CAAE 67238217.2.0000.5274, com o devido consentimento das chefias
imediatas dos setores de Pediatria, arquivo médico e da Direção Médica do
Hospital do Câncer 1(HC1). (Anexo 2)Um único pesquisador foi responsável
pela coleta das informações. Não foi obtido termo de consentimento por se
tratar de análise retrospectiva de prontuários. As exigências administrativas e
éticas da instituição foram respeitadas, mantendo o sigilo dos pacientes. Os
dados foram armazenados no programa Excel 2010
5.8 Orçamento
Todas as despesas referentes ao estudo foram assumidas pelos
pesquisadores.
6 RESULTADOS
6.1- Aspectos gerais e dados demográficos
Foram identificados 220 episódios de neutropenia febril. Vinte e um
episódios foram excluídos por febre suspeitada, porém não confirmada ou erro
de registro no diagnóstico de admissão. Foram incluídos na análise final, 199
episódios de neutropenia febril, ocorridos em 118 pacientes pediátricos, no
período compreendido entre 1 de janeiro de 2015 a 30 de junho de 2017.
Destes, setenta e cinco apresentaram 1 episódio, vinte pacientes apresentaram
dois episódios, 15 pacientes apresentaram três episódios, 4 pacientes
apresentaram quatro episódios, 2 apresentaram cinco episódios, um
apresentou 6 episódios e um paciente apresentou 7 episódios. Trinta pacientes
utilizaram mais de dois antibióticos durante o tratamento da neutropenia febril ,
representando 15% dos episódios , 8 pacientes necessitaram de admissão em
CTI, 4% dos episódios , e um único paciente foi à óbito, 0,5% dos episódios. A
média de idade foi de 105,7 meses (8,8 anos), a mediana foi 90 meses (7,5
anos) e a variação compreendeu a faixa etária de 11 a 222 meses. O perfil
demográfico compreendeu proporcionalmente 42,4% de brancos, 46,6%
pardos e 11% de negros, com uma distribuição de 49,2 % de crianças do
gênero masculino e 50,8% do feminino. Em relação à avaliação ponderal da
população estudada, a média do IMC foi 18,54 kg/m ². A tabela 4 apresenta as
características demográficas dos pacientes estudados.
35
6.2 Organograma do estudo
Triagem inicial de prontuários do setor de pediatria internados por
neutropenia febril
220 episódios de neutropenia febril
21 episódios excluídos
199 episódios submetidos à classificação retrospectiva
nos protocolos
RACKOFF ALEXANDER AMMANN
2010 RONDINELLI
AMMANN 2003
SANTOLAYA
Classificação dos episódios em baixo ou
alto risco
1.Classificação de risco correlacionada com os seguintes desfechos ; morte ; admissão em CTI ; IM ; uso de mais de 2 antibióticos 2. Análise estatística da - sensibilidade - especificidade - valor preditivo positivo - valor preditivo negativo
- curva ROC
resultados
36
Tabela 4. Características demográficas de pacientes pediátricos com
neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017).
Variável Valor absoluto Frequência %
Masculino 58 49,2 Feminino 60 50,8 Branco 50 42,4 Pardo 55 46,6 negro 13 11
Cateter venoso central 107 90,7 Acesso periférico 11 9,3
Média IMC 18,54
Idade em meses 105,74
6.3- Patologias de base
A prevalência entre os cânceres estudados foi de 26,2% de tumores
hematológicos e 73,7% de tumores sólidos, conforme descritos na Tabela 5. A
presença de cateter venoso central semi ou totalmente implantado foi verificado
em 90,7% dos pacientes.
Tabela 5. Doenças de base em crianças com neutropenia febril (INCA,
Jan 2015 a Jun 2017)
Diagnóstico N (%)
Leucemia 23 (19,5%)
Tumor Sistema Nervoso Central 19 (16,1%)
Osteossarcoma 19 (16,1%)
Tumor renal 16 (13,6%)
Rabdomiossarcoma 10 (8,5%)
Linfoma 8 (6,8%)
Retinoblastoma 7 (5,9%)
Neuroblastoma 6 (5,1%)
Ewing 6 (5,1%)
Tumor de ovário 2 (1,7%)
Tumor desmoplásico 1 (0,8%)
Tumor de células germinativas 1 (0,8%)
37
6.4- Bacteremia e agentes infecciosos isolados:
Foram obtidas 70 amostras oriundas de 45 episódios diferentes de
neutropenia, em 27 pacientes.
O perfil etiológico das amostras positivas nos pacientes com neutropenia
febril foi o seguinte: 27 bactérias Gram-positivas (38,5%), 35 bactérias Gram-
negativas (50%) e 8 fungos (11,4%). Deste total, 41,4% foram isolados de
cateteres venosos centrais. Entre as bactérias Gram negativas identificadas, as
mais prevalentes foram Klebsiela pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.
Entre os Gram positivos Staphylococcus sp foi mais comum.
A dosagem de galactomanana foi positiva em um único paciente, tendo
sido coletada de pacientes que mantiveram febre após 96 horas de antibiótico
de amplo espectro, sem foco definido ou que tivessem apresentado infecção
fúngica prévia.
A ocorrência de IM não foi associada a presença de cateter venoso
central , sexo , cor de pele ou patologia de base ,conforme a Tabela 6.
38
Tabela 6. Razão de chances para ocorrência de bacteremia/IM em
crianças com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017)
Variável OR IC 95% P-valor
Acesso periférico 1,00 - -
Catéter venoso central 2,78 0,56 –
13,80
0,21
Gênero
Feminino 1,00 - -
Masculino 0,77 0,37 – 1,61 0,49
Idade (em meses) 1,00 1,00 – 1,01 0,24
Cor de pele
Branca 1,00 - -
Parda 1,27 0,57 – 2,80 0,56
Negra 1,72 0,59 – 5,03 0,32
Patologia
Leucemia 0,67 0,25 – 1,75 0,41
Outros 1,00 - -
Tumor de Sistema Nervoso Central 1,38 0,55 – 3,48 0,49
Outros 1,00 - -
Osteossarcoma 1,11 0,46 – 2,70 0,81
Outros 1,00 - -
Tumor renal 0,35 0,10 – 1,17 0,09
Outros 1,00 - -
Rabdomiossarcoma 1,92 0,44 – 8,36 0,39
Outros 1,00 - -
Linfoma 0,88 0,20 – 3,87 0,87
Outros 1,00 - -
Retinoblastoma 1,76 0,78 – 3,99 0,18
Outros 1,00 - -
Neuroblastoma 0,39 0,04 – 3,56 0,40
Outros 1,00 - -
Ewing 0,57 0,06 – 5,07 0,61
Outros 1,00 - -
TCG 1,10 0,76 – 1,58 0,61
Outros 1,00 - -
6.5- Análise de desempenho dos protocolos de classificação e risco
para neutropenia febril
Foram calculados a sensibilidade,na especificidade, o valor preditivo
positivo, o valor preditivo negativo e a acurácia para os seis protocolos. A
avaliação gráfica do desempenho dos testes foi feita através de curvas ROC.
Os seguintes resultados foram obtidos e apresentados na Tabela 7.
39
Tabela 7. Analise comparativa dos protocolos utilizados para manejo de
crianças com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017)
Desfechos
Óbito CTI IM > 2 antibióticos
S E VPP VPN S E VPP VPN S E VPP VPN S E VPP VPN
Rackoff 1.00 0.43 0.03 1.00 1.00 0.45 0.10 1.00 0.82 0.49 0.32 0.90 0.76 0.47 0.30 0.87
Alexander 1.00 0.56 0.04 1.00 1.00 0.59 0.12 1.00 0.73 0.64 0.37 0.89 0.73 0.64 0.37 0.89
Rondinelli 0.75 0.71 0.05 0.99 0.91 0.73 0.17 0.99 0.51 0.76 0.38 0.84 0.58 0.78 0.43 0.86
Santolaya 0.67 0.72 0.04 0.99 0.56 0.73 0.09 0.97 0.46 0.76 0.36 0.83 0.51 0.78 0.42 0.84
Ammann (2003)
1.00 0.42 0.03 1.00 1.00 0.44 0.09 1.00 0.77 0.47 0.31 0.87 0.80 0.48 0.32 0.88
Ammann (2010)
0.75 0.48 0.03 0.99 0.82 0.49 0.09 0.98 0.64 0.51 0.28 0.83 0.69 0.52 0.30 0.85
Em relação ao desfecho óbito, Rackoff, Alexander e Ammann (2003)
apresentaram alta sensibilidade (1,00) e maior valor preditivo negativo (1,00),
Rondinelli e Santolaya atingiram maior especificidade (0,71/0,72) e alto valor
preditivo negativo (0,99). O desfecho internação em CTI também registrou alta
sensibilidade (1,00) e maior valor preditivo negativo (1,00) para Rackoff,
Alexander e Ammann (2003) e igualmente maior especificidade (0,73) para
Rondinelli e Santolaya, mantendo alto valor preditivo negativo (0,99/0,97).
Embora com resultados menos contundentes, o critério IM novamente apontou
Rackoff, Alexander e Ammann (2003) com melhores índices de sensibilidade e
valor preditivo negativo e Rondinelli e Santolaya com melhor especificidade. A
mesma tendência foi observada no quesito uso de mais de dois antibióticos,
contudo com resultados ainda menos expressivos.
O cálculo da acurácia média permitiu a ilustração comparativa, em um IC
95% refletindo a soma dos verdadeiros positivos com os verdadeiros negativos,
conforme apresentado na Figura 2.
40
Figura 2. Acurácia dos protocolos utilizados para classificação de risco
em pacientes pediátricos com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017).
Uma melhor avaliação gráfica do desempenho dos testes pôde ser
obtida pela avaliação da curva ROC, com o cálculo da área abaixo da curva,
conforme a Figura 3. Resultados similares como os obtidos por Rackoff,
Alexander e Ammann nos desfechos óbito, admissão em CTI e infecção
microbiológica podem ser comparados visualmente de maneira mais efetiva
nesses gráficos.
Desfecho: óbito
IC 95% para acurácia
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
AMMANN (2003)
RACKOFF
AMMANN (2010)
ALEXANDER
RONDINELLI
SANTOLAYA
Desfecho: CTI
IC 95% para acurácia
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
AMMANN (2003)
RACKOFF
AMMANN (2010)
ALEXANDER
SANTOLAYA
RONDINELLI
Desfecho: bacteremia
IC 95% para acurácia
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
AMMANN (2010)
AMMANN (2003)
RACKOFF
ALEXANDER
SANTOLAYA
RONDINELLI
Desfecho: uso de > 2 ATBs
IC 95% para acurácia
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
RACKOFF
AMMANN (2003)
AMMANN (2010)
ALEXANDER
SANTOLAYA
RONDINELLI
41
Figura 3. Análise comparativa por Curva ROC, dos protocolos utilizados
para classificação de risco em pacientes pediátricos com neutropenia febril
(INCA, Jan 2015 a Jun 2017).
42
7 DISCUSSÃO
Esforços vêm sendo engendrados objetivando a diminuição de custos,
otimização da solicitação de exames e internações, através de protocolos que
possam assegurar tratamento domiciliar adequado para crianças em
neutropenia febril. Os protocolos analisados neste projeto são estratégias de
classificação de risco exclusivas da faixa etária pediátrica, fato que os diferem
de outros protocolos publicados, e foram recentemente revalidados em
metanálise8. O objetivo do presente estudo foi validar um protocolo que
permitisse o tratamento domiciliar com seguimento ambulatorial seguro.
Apesar de não ser o escopo a priori dos protocolos analisados, a
classificação obtida foi correlacionada com os desfechos IM , admissão em
CTI, uso de mais de dois antibióticos e óbito. Ensejando esclarecer qual
protocolo apresentaria melhor valor preditivo negativo e portanto, o que
representaria melhor crivo para o tratamento ambulatorial, a classificação foi
dicotomizada em baixo e alto risco, este último englobando pacientes
classificados como médio e alto risco nos protocolos avaliados. Consideramos
não haver diferença prática nesta divisão, visto que apenas os pacientes em
baixo risco seriam elegíveis para tratamento ambulatorial e que os pacientes de
médio/alto risco seguiriam com a conduta vigente, que é a internação
hospitalar.
No presente estudo, a amostra foi constituída por crianças sem
predominância de gênero, com predomínio de brancos e pardos e de média de
idade de 8,8 anos. A literatura apresenta pequena variação em relação ao
gênero, com poucos estudos e sem predomínio5 até uma maioria com discreta
preponderância do sexo masculino1,3,6 . Etnia como dado estatístico não foi
estimado na grande maioria dos estudos3,4,5,6,7. A idade em média dos
episódios de neutropenia febril também evidenciou grande variação de 5,2
anos a 8,9 anos1,3,5. Apenas um estudo encontrou significância estatística na
variável idade como preditor de risco1, com pacientes com menos de 5 anos
apresentando maior risco. A presença de cateter venoso central apresenta
variação ainda maior com estudos onde a presença de cateter venoso central
em episódios de neutropenia febril foi menor do que 50% dos pacientes, até
estudos onde a prevalência foi de 97% dos pacientes. A importância deste
43
dado também apontou grande variação. Dos 6 estudos de onde originaram-se
os protocolos avaliados, 4 contabilizaram a presença de cateter venoso central
na análise estatística1,5,6,7 mas apenas dois concluíram pela pertinência dessa
variável 1,6. Em nosso estudo a ocorrência de bacteremia não foi associada à
presença de cateter venoso central.
No presente estudo a doença de base mais frequente foi a leucemia, o
que está de acordo com a literatura vigente 1,3,4,5,6,7. A ocorrência de infecção
microbiológica não foi associada ao diagnóstico oncológico. Nas séries
estudadas, o diagnóstico oncológico não foi determinante na classificação de
risco, emergindo fatores indiretos ao tipo de câncer, como diagnóstico de
recaída de leucemia5, recaída com envolvimento medular3 , doença em
progressão3 ou tipo de quimioterapia7. Apenas Alexander3, utilizando uma
sucessão de critérios excludentes, entre eles o diagnóstico de leucemia
mielóide aguda e linfoma de Burkitt, para diferenciação entre baixo e alto risco,
encontrou diferenças significativas entre os dois grupos.
Nos protocolos avaliados, três se destacaram apresentando alta
sensibilidade e valor preditivo negativo para os desfechos óbito e admissão em
CTI, emergindo como melhores opções atuais: Rackoff, Alexander e Ammann
2003. A avaliação em relação ao desfecho infecção microbiológica obteve
melhores resultados para a estratégia de classificação de risco de Rackoff, com
índices semelhantes aos encontrados por Ammann6 em estudo comparativo
onde o protocolo de Rackoff apresentou sensibilidade de 0,87, especificidade
0,49 , valor preditivo positivo 0,41 e valor preditivo negativo de 0,9. A utilização
de uma destas estratégias necessitaria de um esquema antibiótico apropriado
para seguimento ambulatorial, que assegurasse a cobertura terapêutica para
os agentes etiológicos mais comuns. A utilização de mais de dois antibióticos
não ofereceu resultados contundentes e não foi avaliada em nenhuma
pesquisa anterior, não havendo portanto critérios de comparação, o que pode
ser objeto de estudos posteriores.
A análise da acurácia observada para os desfechos selecionados
mostrou bom desempenho para os protocolos de Santolaya e Rondinelli. Vale
lembrar que a acurácia é influenciada pela sensibilidade e especificidade e
quando estes valores são próximos, a acurácia se aproxima da especificidade9.
Entretanto como o objetivo do estudo foi identificar o (s) protocolo (s) seguro (s)
44
para a liberação do paciente para tratamento domiciliar, a sensibilidade e VPN
foram determinantes nesta escolha. Não foi possível comparar estes resultados
com a literatura por não ter sido possível captar artigos com esta avaliação de
acurácia.
A avaliação do desempenho dos protocolos como testes diagnósticos,
levando em consideração somente a sensibilidade e a especificidade, pela
representação na curva ROC, ilustra os baixos valores da relação
sensibilidade/ 1-especificidade também encontrados na literatura. Em estudo
comparativo Ammann6 encontrou os seguintes valores de sensibilidade e
especificidade para infecção bacterina grave, respectivamente: Santolaya 0,93
e 0,19, Ammann 0,97 e 0,12, Rondinelli 0,84 e 0,43. Avaliando desfecho
bacteremia encontrou para Rackoff valores de 0,87 e 0,49 e publicou valores
próprios de 0,92 e 0,19. A variáveis admissão em CTI, uso de mais de dois
antibióticos e óbito não foram diretamente pesquisadas em estudos anteriores,
prestando-se esta análise para comparações futuras.
A adoção de uma determinada estratégia de classificação de risco não
pode resultar da análise fria de dados como sensibilidade, especificidade, valor
preditivo positivo/negativo, nem tampouco pela análise gráfica, mas deve
englobar a comparação imparcial com a realidade vigente. Os centros
hospitalares onde estes protocolos são utilizados referem a manutenção da
mesma taxa de mortalidade verificada antes da implementação das estratégias,
com números que variam de 0,7 a 4%1,3,4,5,6,7. No INCA com a conduta corrente
de internação indistinta de todos os episódios de neutropenia febril,
constatamos uma taxa de mortalidade de 0,5%. Ressaltamos o fato que
critérios menos restritivos de internação asseguraram a baixa mortalidade
registrada, com apenas um óbito na casuística. O óbito ocorreu após longo
período de internação, incluído no estudo em virtude da continuidade da
administração de antibiótico desde a admissão até o falecimento, mais de dois
meses depois, com difícil estabelecimento de relação causal com a internação
inicial. Mesmo sem diferença importante nas taxas de mortalidade comparadas
à conduta vigente de internação, a redução de custo e a liberação do leito
hospitalar para outras finalidades por si só justificariam a adoção destes
protocolos.
45
8 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
Tendo em vista a heterogeneidade da população estudada em relação a
faixa etária, patologias de base e protocolos quimioterápicos, é possível que a
realização de um estudo prospectivo conduzido em período maior de tempo,
possa estabelecer melhores indicadores de desempenho em relação aos
protocolos propostos pela literatura.
Como todo estudo retrospectivo, os registros dos dados obtidos não
foram controlados.
9 CONCLUSÃO
Dentre as estratégias de classificação de risco avaliadas, Rackoff
apresentou o melhor desempenho em relação à infecção microbiológica, óbito
e admissão em CTI, tornando–a elegível para avaliação prospectiva. A
confirmação prática de uma estratégia de classificação de risco ainda deve
vislumbrar fatores não contemplados neste estudo como a realidade social de
cada paciente , infraestrutura hospitalar e adequação de um esquema
antibiótico apropriado. Estudos prospectivos deverão ser realizados, visando a
identificação de fatores preditores de risco para adequação de um protocolo de
estratificação próprio da instituição que viabilize a implantação de
antibioticoterapia ambulatorial para pacientes com febre-neutropenia de baixo
risco.
46
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56
APÊNDICE
APÊNDICE 1 – FORMULÁRIO DE COLETA DE DADOS
IDENTIFICAÇÃO Prontuário:
Exame Físico
:
Hemocultura:__/__/__ _______________ __/__/____ ________________ __/__/____ ________________
Cultura: __/__/_____ Material: ____________________ Resultado________________________________
Cultura: __/__/_____ Material: ________________________ Resultado ___________________________
Morte
Admissão em CTI:___________________________________________________________________________
Complicação médica com potencial risco de vida:_______________________________________________
Radiografia de tórax:_______________________________________________ Inalterado
Ultrassonografia :__________________________________________________________________
Tomografia computadorizada:______________________________________________________________
HTC______ Hb_________ Leucócitos___________ Neutrófilos__________ Monócitos______
Plaquetas____________
Proteína C reativa _______________ lactato_________________
Nome :______________________________________________________________ Idade: _______________
Patologia:______________________________________ Quimioterapia data e tipo ______________________
______________________________________________________ Data internação___/___/_______ Data da alta___/___/______ Peso:_______ Altura:_________
Etnia:___________
Queixa Principal:_________________________________________________________________________
Sinais Vitais :FC_______________FR_______________ PA_____________ SATURAÇÃO ______________
Mucosite Abscesso retal Sinais flogisticos em cateter venoso Instabilidade
hemodinâmica
Necessidade de fluidos intravenosos Alteração do estado mental Síndrome séptica
Celulite
Alteração :____________________________________________________________________
Análise
Exames de imagem
Exames laboratoriais
57
Definições:
Instabilidade hemodinâmica definida como hipotensão menor que percentil 15 para idade ou perfusão capilar
lentificada
Síndrome séptica definida como resposta sistêmica a uma possível infecção, acompanhado por perfusão orgânica
alterada , manifestada por hipóxia, lactato elevado, oligúria e/ou alteração do estado mental.
Tempo de Febre:___________________ Ficha de atendimento da emergência presente
Tipo de Cateter:____________________
58
APÊNDICE 2 – ESCORE DE ESTRATIFICAÇÃO
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59
ANEXO 1
60
61
62
63
ANEXO O2
64
ANEXO O3 - Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk
Patients (Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in
Children with Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem Cell
Transplantation)
65