Puberdade Precoce
Marilia Martins Guimarães
Conceitos Básicos Eixo gonadotrófico na infância e puberdade
Fetal Lactente 3-6 anos 5-8 anos Puberal
GnRH GnRH GnRH GnRH GnRH
FSH LH
FSH LH FSH LH
FSH LH
FSH LH
T,E T,E T,E
Ação
hormonal
Ação
hormonal
T,E
T,E
Mini Puberdade
Adrenarca
Conceitos Básicos Dados Epidemiológicos
1,5 a 2,9/1000000 15 a 29/1000000 Incidência
anual
Prevalência 0,02% <0,05%
Fqua JS, JCEM 2013
Genética da Puberdade
Ojeda SR et al Mol Cell Endocrinol. 2010
Kisspepetina
Kisspepetina + Neurokinina B + Dinorfina
Neurokinina B
Dinorfina
GnRH
Bianco SDC. www.frontiersin.org. December 2012 | Volume 3 | Article 149
Atualização na Puberdade Precoce
Diagnóstico
Etiologia
Idade
Estudo de Herman-Giddens
White
African-American
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
Percent
98.9 96.0 96.0
85.4
80.2
61.5 62.6
32.1
37.8
0.7 2.1 0.7 2.8
1.6 2.4 2.9 6.4 5.0
15.4
10.5
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Age
Meninas- mamas
Pediatrics 1997; 99:505-512
17.070 meninas US Média ± 2,5DP
Pediatrics 99;505-512,1997
Percent
Age
White
African-American
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
98.9
92.2
95.2
74.3
83.6
46.4
62.6
20.0
34.3
0.3 1.0 0.2
5.2
0.4 3.4
1.4
9.5
2.8
17.7
7.7
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Meninas – pelos pubianos
Estudo de Herman-Giddens
17.070 meninas US
Idade da puberdade em meninos
n=4131 Herman-Giddens ME et al Pediatrics 2012;
n=4131
Idade da puberdade em meninos
Herman-Giddens ME et al Pediatrics 2012;
Idade da Puberdade em meninos
Sørensen et al.J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):263–270
1991-93 824
2006-08 767
Puberdade normal cedo Adrenarca precoce Telarca precoce PPC idiopática
Sorensen K et al, Horm Res Paediatr 2012;77:137–145
Características Clínicas 289 meninas entre 7 e 8 anos Precocidade Sexual
64 (22,1%) normais
225 Puberdade Precoce
Kiliç A. et al J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012 December; 4(4): 208–212
Tendência secular na idade da
menarca
Sorensen K et al, Horm Res Paediatr 2012;77:137–145
Conclusões • Estudos populacionais mostram avanço secular na idade
de início de puberdade em meninas normais, sem avanço da idade da menarca
• Não estaria associado com mudanças na reativação do eixo HHG ▫ Telarca gonadotrofina-independente
• Redefinir a idade limite para avaliação de PP ? ▫ Não identificação de crianças com PP rapidamente progressiva
▫ Sub diagnóstico de patologias potencialmente tratáveis
Tempo de puberdade ◦ Fatores genéticos
◦ Mudanças influência ambiental
Obesidade, nutrição fetal, hábitos dietéticos na infância, atividade física, exposição aos desreguladores endócrinos
Desreguladores endócrinos Puberdade Precoce x Controles
• BPA (bisfenol-A) • Ftalato ▫ dibutil ftalato (DBP), ▫ mono(2-etilhexil) ftalato (MEHP), ▫ monobutil ftalato(MBP)
• t-octilfenol (t-OP) • Nonilfenol (n-NP)
• Isoflavonas ▫ Equol ▫ Genisteina ▫ Diadzeina
Yum T et al. J Env Sci Health 2013;48(8):912-7
PP1,3+
PP 1,12+
PP 1,15+
PP 1,3+
PP 2,67+
PP 1,37+
Atualização na Puberdade Precoce
Diagnóstico
Etiologia
Idade
Fuqua JS JCEM, June 2013, 98(6):2198–2207
Etiologia
+ Telarca Precoce Isolada
+ Pubarca Precoce Isolada SOP
Atualização na Puberdade Precoce
Diagnóstico
Etiologia
Idade
LH basal na predição de PPC em meninas
• Imune ensaios mais sensíveis ▫ Dosagem basal de Gonadotrofinas discrimina valores
púberes e pré-púberes no diagnóstico de PPC?
• Objetivo:
LH basal valor preditivo no diagnóstico ou exclusão de PPC
Avaliação dos níveis basais de LH e FSH em pacientes cujo diagnóstico de PPC foi confirmado ou descartado
LH no teste de GnRH (pico LH ≥ 5 UI/L = Ativação do eixo)
Sinais puberais progressivos, VC↑e avanço de IO
Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:295–299
Resultados
n=80
P < 0,01 Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:295–299
Resultados
• LH ≤ 0,1 UI/L (ICMA)
▫ 36/38 (94,7%): pré-púberes
▫ 15/42 (35,7%): púberes
Níveis séricos basais de LH
Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:295–299
LH > 0,1
Valor Preditivo (+): 93,1%
Valor Preditivo (-): 70,5%
Sinais puberais em meninas < 8 anos
LH basal ICMA-UI/L
Alto (> 0,1) Baixo (≤ 0,1)
LH após Teste estímulo GnRH
Puberdade Precoce Central
Alto (≥ 5) Baixo (< 5)
Seguimento
Abordagem proposta para
diagnóstico de PPC
Pasternak Y et al EJE (2012);66:295–299
Conclusões
• Dosagem basal de LH basal pode ser adequada para confirmar mas não para descartar a presença de PPC na maioria das meninas avaliadas com sinais puberais precoces
• Necessária avaliação cuidadosa do ensaio utilizado para o diagnóstico de PPC
Pasternak Y et al EJE (2012);66:295–299
Kiliç A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012 December; 4(4): 208–212
Características Laboratoriais 289 meninas entre 7 e 8 anos Precocidade Sexual 64 (22,1%) normais 225 Puberdade Precoce
Atualização na Puberdade Precoce
Diagnóstico
Etiologia
Idade
Tratamento
IA
Fulvestrant
Antagonista da
Kisspeptina
Antagonista da
Kisspeptina
Análogo GnRH
Bicalutamide
Espironolactona
Cetoconazol
IA
IA
Antagonista do Kisspeptina
• Abstract • Kisspeptin is now known to be an important regulator of the
hypothalamic--pituitary-gonadal axis and is the target of a range of regulators, such as steroid hormone feedback, nutritional and metabolic regulation. Kisspeptin binds to its cognate receptor, KISS1R (also called GPR54), on GnRH neurons and stimulates their activity, which in turn provides an obligatory signal for GnRH secretion-thus gating down-stream events supporting reproduction. The development of peripherally active kisspeptin antagonists could offer a unique therapeutic agent for treating hormone-dependent disorders of reproduction, including precocious puberty, endometriosis, and metastatic prostate cancer. The following chapter discusses the advances made in the search for both peptide and small molecule kisspeptin antagonists and their use in delineating the role of kisspeptin within the reproductive system. To date, four peptide antagonists and one small molecule antagonist have been designed.
Roseweir AK et al Adv Exp Med Biol 2013;784:159-86.
GnRH
• Indicado precisamente abaixo dos 6 anos para ambos os sexos e abaixo dos 9 anos para meninos
• Não há suficiente evidência para confiar em alguma variável clínica (IC, IO, duração do tratamento, altura, alvo genético e velocidade de crescimento) para decidir a parada do tratamento (CIII).
• Assim, é razoável considerar estes parâmetros e avaliar as preferências com os pais e paciente, visando que a menarca ocorra em idade próxima a da população em geral (CIII).
Carel JC et alPediatrics. 2009 Apr;123(4):e752-62
Bicalutamide Antagonista de receptor de androgênio
• 2 mg/kg/dia
• Associado aos inibidores da aromatase (IA)
• Indicação
▫ Testoxicose e Síndrome de MCune Albright
Estudo BATT 1 ano
14 meninos (2 – 9 anos)
diminuição da velocidade de crescimento
avanço da Idade óssea.
• Ginecomastia (50%) Reiter EO et al J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Oct;23(10):999-1009
Tessaris D et al. Endocrine Journal 2012, 59 (2), 111-117
Fulvestrant Antagonista do Receptor de Estrogênio • IM - Dose 4mg/mês
• Indicado Síndrome de MCune Albright
• Tratadas – 30 meninas
Sangramentos
12 dias/ano 1 dia/ano
Sims EK et al Int J Pediatr Endocrinol. 2012; 2012(1): 26
Outros tratamentos
•Antagonista de GnRH (Cetrorelix)
• Competem com os receptores de GnRH • Agem por 72 horas • Vantagem Ausência de estímulo inicial • Em fase experimental desde 2005 ( com ratos)
3 meninas e 1 menino tratados
Roth C.L et al Horm Res. 2005;63(5):257-62.
Atualização na Puberdade Precoce
Diagnóstico
Etiologia
Idade
Telarca
• Comum antes dos 2 anos de idade
• 20/67 (29,9%) evoluíram com puberdade cedo
• Fatores de risco ▫ Z VC (1 ano) > 1DP para a idade (2,4 x -0,2)
▫ Avanço Z IO (0,71,4 x -2 1,4) (p=0,0003)
▫ LH basal > 0,3 UI/L (ICMA)
OR: 7,8 (p=0,003)
Uçar A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4(3):140-145
Desenvolvimento mamário isolado em meninas < 2 anos
VC em 1 ano > 1 DP ou LH basal ≥ 0,3 UI/L (ICMA)
Progressão puberal esperada nos próximos 6 meses
VC < 1 escore Z e LH basal < 0,3 UI/L
Considerar: Teste GnRH, imagem (RM)
Observar
Tranquilizar e Seguimento em 6 meses
Progressão puberal ?
SIM NÃO
Repetir LH basal ou teste GnRH
Observação
Uçar A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4(3):140-145
Custos do tratamento da Puberdade Precoce
Chen S-Y et al, Endocrine Practice, 2012
172 pacientes com PPC X 688 controles
Evolução a longo prazo
• Problemas Psicológicos Sem
• Tratamento com aGnRH • Altura
• Mais beneficiadas as que iniciam o tratamento antes dos 6 anos • Fertilidade e Nascimento vivos
• 80% ciclos normais • Fertilidade mantida • Nascimentos vivos normais
Fqua JS, JCEM 2013