Ricardo Caponero – Clínica de Oncologia Médica – São Paulo, SP - 2011Ricardo Caponero, Clínica de Oncologia Médica - São Paulo - SP - 2011
PANITUMUMABE
Declaração de Conflito de Interesses:Declaração de Conflito de Interesses:
• Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: Novartis; GlaxoSmithKline.
• Participo como palestrante de eventos das empresas: Aché; AstraZeneca; Bayer; GlaxoSmithKline; Helssin; Janssen-Cilag; MSD; Novartis; Pfizer; Sanofi-Aventis; Roche, Zodiac.
• Participo como membro do conselho consultivo das empresas: AstraZeneca; GlaxoSmithKline; Janssen-Cilag; Pfizer; Sanofi-Aventis; Merck; Novartis.
• Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que:De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que:
Ricardo Caponero, 2011
Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia1984
Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia1984
Niels K. Jerne1911 – 1994
DenmarkBasel Institute for
ImmunologyBasel, Switzerland
Georges J.F. Köhler1946 – 1995
Federal Republic of GermanyBasel Institute for Immunology
Basel, Switzerland
César Milstein1927 –
Great Britain and ArgentinaMRC Laboratory of Molecular
Biology Cambridge, Great Britain
Evolução da tecnologia dos hibridomasEvolução da tecnologia dos hibridomas
MURINO100% de proteína do camundongo
QUIMÉRICO34% de proteína do camundongo
(Cetuximabe)
HUMANIZADO10% de proteína do
camundongo (Bevacizumabe)
HUMANO100% de proteína
humana(Panitumumabe)
Camundongo
Humano
mAbs de camundongomAbs recombinantes quiméricos
Anticorpos enxertados
mAbs trasfectados por fagos
mAbs humanos derivados de camundongo transgênico
1975 1984 1986 1990 1994
1986 1994 1997 2002 2006
11 anos 10 anos 11 anos 12 anos 12 anos
Muronomabe (OKT3) Abciximabe Daclizumabe Adalimumabe Panitumumabe
Desenvolvimento de mAbs anti-EGFRDesenvolvimento de mAbs anti-EGFR
Produção de anticorpos monoclonais humanosProdução de anticorpos monoclonais humanos
• Rato transgênico (ou outro bicho)
– Com os genes da imunoglobulina humana inserido em
seu genoma
– Que não produza seus próprios anticorpos
XenoMouse™
100% de proteína do camundongo
Camundongo
~10% de proteína do camundongo
Humanizado
~34% de proteína do camundongo
Quimérico Humano
100% deproteína humana
Cetuximabe Bevacizumabe Panitumumabe
Cetuximabe† Bevacizumabe Panitumumabe†
Pré medicação1Anti-histamínico + corticosteróide
(mandatório para a 1º, recomendado para infusões subsequentes)
Nenhuma Nenhuma
Reações infusionais• Todos os graus• Severa
20%25%2
<3%<1%3,4
3%<1%1
Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23. 1. Erbitux®, MabThera®, Avastin®, Vectibix® European Public Assessment Reports as of May 2011; 2. Erbitux® US Package Insert as of May 2011, http://packageinserts.bms.com/pi/pi_erbitux.pdf; 3. Avastin® US Prescribing Information as of May 2011; 4. Kang and Saif. J Support Oncol 2007;5:451–7. † Monotherapy in mCRC. Data are not from comparative studies.
O Panitumumabe é o único anticorpo monoclonal totalmente humano aprovado para o tratamento do carcinoma colorretal
O Panitumumabe é o único anticorpo monoclonal totalmente humano aprovado para o tratamento do carcinoma colorretal
Outras vantagens dos mAbs humanosOutras vantagens dos mAbs humanos
• Evitam a formação de anticorpos antianticorpos
– Antimurinos (HAMAs)
– Antiquiméricos (HACAs)
• Reduzem o risco de:
– Reações anafiláticas
– Neutralização dos anticorpos terapêuticos
Yang X-D, Jia X-C, Corvalan JRF, Wang P, Davis CG. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 38: 17-23
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74
Superfamília de receptores ERBBSuperfamília de receptores ERBB
X
AR
AR
HB-EGF
ß cell
TGFα
EP NRG4
NRG2 NRG3
NRG1
ERBB1EGFR
ERBB2HER2
ERBB3HER3
ERBB4HER4
TK TK TK
Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901
Ligação do EGF ao receptorLigação do EGF ao receptor
TK TK TK TK TK
EGF
EGF EGF
P
P
PP
P
P
Ativação de moléculas de sinalização intracelular
Aumento da proliferação celular, inibição da apoptose,
angiogênese neoplásica
Resultando em dimerização e autofosforilaçãoResultando em dimerização e autofosforilação
Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNKERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
A ativação do EGFR desencadeia múltiplos processos
Via de transdução do sinal do EGFVia de transdução do sinal do EGF
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74
ProliferaçãoInibição da Apoptose Transcrição
TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF
MetastasesAngiogênese
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Via de transdução do sinal do EGFVia de transdução do sinal do EGF
KRAS E BRAF em Carcinoma ColorretalKRAS E BRAF em Carcinoma Colorretal
• Mutações constitutivas do KRAS predizem resistência aos MoAbs anti-EGFR em CCR– Contexto refratário1
– Contexto 1ª-linha2–3
– Base para aprovação regulatória (EMEA) e diretrizes nacionais EUA (NCCN)
• O papel das mutações em outras proteínas transdutoras de sinal está sendo investivado– i.e. BRAF: Contexto refratário4
EGFR
RAS
RAF
MEK
MAPKAkt
PI3K
ProliferaçãoSobrevida
1. Lièvre. Cancer Res 20062. Van Cutsem, et al. NEJM 2009
3. Bokemeyer, et al. JCO 20094. Di Nicolantonio, et al. JCO 2008
Resposta com a dose convencional22%
Resposta com o incremento da dose ~5%
Não-respondedores:KRAS mutado: 40%
Não-respondedoresmutação BRAF: 10%
Não-respondedores:Perda do PTENOu mutação PI3K% ignorada
Não-respondedores:Razão ignorada% ignorada
KRASSelvagem
KRASMutado
Relações potenciais entre o status do KRAS e a resposta ao MoAb anti-EGFR, isolado ou em combinação com irinotecano em pacientes quimiorrefratários
Wong and Cunningham. J Clin Oncol 2008; 26 (35): 5668-70
Terapias disponíveis, dirigidas ao EGFRTerapias disponíveis, dirigidas ao EGFR
• Pequenas moléculas inibidoras de tirosinoquinases
– Gefitinibe
– Erlotinibe
• Anticorpos monoclonais
– Cetuximabe
– Panitumumabe
Manuel Hidalgo, 2009
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74
Anticorpos monoclonais Anti-EGFRAnticorpos monoclonais Anti-EGFR
Shc
PI3-K
RafMEKK-1
Ras
Grb2
AKT
Sos-1
Extracelular
Intracelular
Anticorpos monoclonais Anti-EGFRAnticorpos monoclonais Anti-EGFR
Inibição por ligação alostérica X Bloqueio do
ligante
EGF, TGF-a
EGF
L2 L2
L1L1
CR1
CR1
EGF
L1
L2
CR1
CR2
L1
L2
CR1
CR2
Johns TG, et al. J Biol Chem 2004; 279: 30375-84
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74
Panitumumabe: Anti EGFRPanitumumabe: Anti EGFR
• Anticorpo monoclonal IgG2 contra o
EGFRR, totalmente humano.
• Alta afinidade, KD = 5 x 10-11 M
• Inibe a fosforilação da tirosino
quinase induzida por ligante
100% proteína humana
Manuel Hidalgo, 2009
Resposta tumoral (CCR M1)Resposta tumoral (CCR M1)
Basal 6ª semana Melhor resposta
Data on file
Estudo fase I de PanitumumabeEstudo fase I de Panitumumabe
PD
PD
Panitumumabe em pacientes com CCR (20020408)Panitumumabe em pacientes com CCR (20020408)
Panitumumabe 6,0 mg/kg q2s + MCS(n = 231)
Melhor Cuidado deSuporte (MCS) (n = 232)
Estudo opcionalde cruzamento p/panitumumabe(n = 176)
76% dos pacientes com apenas MCS entraram no estudo de cruzamento
Estratificação: Escore ECOG: 0 – 1 vs. 2 Região geográfica
Principais critérios de inclusão: Progressão de doença na
avaliação tomográfica após fluoropirimidina, irinotecano e oxaliplatina
Positividade padrão membrana na coloração para o EGFR em ≥1% das células tumorais
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1658-64ClinicalTrials.gov identifier: NCT00113763; www.amgentrials.com; protocol ID: 20020408.
CCRMetastático(n=463)
R
1:1
S
E
G
U
I
M
E
N
T
O
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
RecrutadosN = 1.040
RandomizadosN = 463
Falhas na inclusãoN = 577
Panitumumabe + MCSN = 231
Melhor Cuidado de SuporteN = 232
Panitumumabe após cruzamento
N = 176
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
2 4 6 8 10 12 14 16 18
7,3
12,3
Liv
res
de
Pro
gre
ss
ão
(%
)
Semanas
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
HR: 0,45 (IC95%: 0,34 - 0,59)P < 0,0001
Panitumumabe + MCS (n = 124)
MCS (n = 119)
Panitumumab vs BSC: SVLPPanitumumab vs BSC: SVLP
Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34
K-ras natural (selvagem)
2 4 6 8 10 12 14 16 18
7,37,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
HR: 0,99 (IC95%: 0,73 - 1,36)
Panitumumabe + MCS (n = 84)
MCS Apenas (n = 100)
Panitumumab vs BSC: SVLPPanitumumab vs BSC: SVLP
K-ras mutadoL
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%)
Semanas
Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Peeters M, et al. ASCO 2007
Qu
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38
2017 1615
25 6
30 0 0
• todos os graus de toxicidade • graus 3 ou 4 de toxicidade
CCR – Estudos com Panitumumabe em monoterapiaCCR – Estudos com Panitumumabe em monoterapia
Hiperpigmentação
Alterações capilares
Telangiectasia Paroníquia
Pele seca, fissurasDermatite acneiforme
Semanas
Van Cutsem E. Oncologist 2006; 11:1010-17.
Toxicidade dermatológica do PanitumumabeToxicidade dermatológica do Panitumumabe
Fases das possíveis reações cutâneas
Jean-Yves Douillard, et al. J Clin Oncol Nov 1st 2010; 28 (31): 4697-705
K-ras selvagem K-ras mutado
Panitumumabe (Vectibix®)Panitumumabe (Vectibix®)
• Vectibix® é indicado como monoterapia para o
tratamento de pacientes com expressão de EGFR
• Carcinoma colorretal metastático, com KRAS não
mutado (natural ou selvagem “wild-type”)
• Após falha a regimes contendo fluoropirimidina,
oxaliplatina, e irinotecano
IndicaçãoIndicação
Vectibix® Resumo das características do produto - 2011
Panitumumabe (Vectibix®)Panitumumabe (Vectibix®)
• A dose recomendada é de 6mg/Kg de massa corpórea.
• Por via endovenosa.
• Administrada a cada duas semanas.
PosologiaPosologia
Vectibix® Resumo das características do produto - 2011
Contra IndicaçõesContra Indicações
• Histórico de reações de hipersensibilidade graves
ou potencialmente fatais à substância ativa ou a
qualquer um dos excipientes.
• Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.
• Menores de 18 anos (insuficiência de dados de
segurança e eficácia).
ConclusõesConclusões
• O Panitumumabe é o primeiro e único anticorpo
monoclonal totalmente humano com efetividade e
segurança estabelecidas em todas as linhas de
tratamento do carcinoma colorretal metastático.
• O Panitumumabe é o único anticorpo anti-EGFR
com resultados positivos em estudos de fase III
baseados em dados prospectivos do KRAS.
Ricardo CaponeroClínica de Oncologia Médica
[email protected]@uol.com.br