Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
A mulher e os ensaios clínicos no
VIH
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Índice
Introdução
A mulher e o VIH - Sinopse
Resposta à terapêutica: diferenças entre homens e mulheres
A mulher e os ensaios clínicos
A importância da mulher nos ensaios clínicos
Inscrever e manter as mulheres em ensaios clínicos
Alternativas aos ensaios clínicos padrão
Estudos de caso
3
IntroduçãoEm 2007, ~33 milhões de pessoas eram
portadoras do VIH, sendo aproximadamente metade do sexo feminino
A epidemiologia e o padrão de disseminação do VIH nas mulheres difere do dos homens
A maioria das mulheres com VIH têm potencial de concepção
Os ensaios clínicos no âmbito do VIH têm tido a tendência para extrapolar os resultados de
indivíduos do sexo masculino para as mulheres
As mulheres apresentam factores biológicos, sociais e comportamentais diversos, que
poderão ter impacto na sua seropositividade
Muitos ensaios clínicos levantam obstáculos significativos à participação das mulheres
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A mulher e o VIH - Sinopse
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Diferenças de tipo biológico entre homens e mulheres: efeitos sobre o VIH• Os factores biológicos são responsáveis por uma
susceptibilidade à infecção por HIV, por parte das mulheres, 2 a 4 vezes superior à dos homens1,2, 3
• Tendencialmente, as mulheres são diagnosticadas com o VIH mais tarde do que os homens1,2
• As cargas víricas tendem a ser inferiores nas mulheres, sobretudo se a contagem de CD4 for mais elevada4
• O índice de declínio da contagem de CD4 nas mulheres poderá ser mais rápido, apesar de apresentarem normalmente uma carga vírica inferior5,6
• Infecções recorrentes da flora vaginal, DIP aguda e risco acrescido de alterações cervicais pré-cancerígenas poderão ocorrer concomitantemente com a maioria das manifestações também verificadas nos homens 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002
5. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 20026. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007
1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 20033.Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm
6
Impacto de crenças religiosas
e culturais nas mulheres
Poderão ser oriundas de
comunidades “de difícil acesso”
É problemática a gestão simultânea de medicamentos, empregos, famílias e de problemas do
foro clínico e ginecológico
As mulheres imigrantes, em particular, estão
muitas vezes isoladas têm pouco
apoio social
Acesso reduzido a cuidados de saúde,
educação e recursos
económicos
As barreiras culturais ou linguísticas
poderão juntar-se à falta de apoio
Margem mais limitada de
negociação da frequência e da
natureza das interacções
sexuais
A violência poderá aumentar a
vulnerabilidade da mulher ao VIH
Poder/controlo mais limitado para a
prática de comportamentos sexuais de baixo
risco
Diferenças de tipo social e cultural afectam o modo como as mulheres gerem o VIH
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Resposta à terapêutica:
diferenças entre homens e mulheres
8
Diferenças de género das intervenções terapêuticas
A prática clínica constata
diferenças de género, devido a
uma série de factores
Farmacodinâmica e farmacocinética
Diferenças biológicas no modo como os
medicamentos afectam o corpo, e na forma como este
os processa
Episódios adversos
Adesão
Motivos sociais para o atraso no início do tratamento
Atitudes e comportamento
9
Factores farmacocinéticos na mulher
• Peso corporal inferior
• Distribuição adiposa
• Volumes de plasma variáveis
• Menor fluxo orgânico
• O estrogénio afecta as proteínas aglutinantes do plasma
• Diferenças na AUC detectadas em alguns TAR
• Secreção ácida reduzida e de esvaziamento gástrico mais lento face a contraceptivos orais e gravidez
• Diferenças ao nível da dieta
• Não há diferenças consistentes ao nível do CYP ou p-gp intestinal
Biodisponibilidade Distribuição
• In vitro: padrão F>M
• Progesterona aumenta a actividade do CYP2A4
• g-gp hepático M>F
Metabolismo
• Órgãos mais pequenos
• Hepatite C e estado hepático
Eliminação
• A prática clínica constata diferenças de género com base numa série de factores, entre os quais, diferenças ao nível do metabolismo dos fármacos e de episódios adversos
• Contudo, não existem diferenças claras entre os sexos, no que diz respeito à evolução clínica do VIH
• As diferenças de tipo psico-social, comportamental e de atitude, como sejam a avaliação do tratamento ou atrasos no início da terapêutica, parecem constituir as diferenças essenciais entre mulheres e homens portadores de VIH
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A mulher e os ensaios clínicos
11
O conhecimento de que dispomos é limitado
Pouco se sabe acerca do modo como o género afecta complicações como a lipodistrofia e a densidade óssea, e se essas
alterações se ficam a dever às terapêuticas ou à doença
Verifica-se resultados discrepantes na comparação de respostas virológicas, imunológicas e clínicas à HAART em homens e
mulheres, embora as directrizes de início e alteração de TARV sejam aplicadas a homens e mulheres de modo uniforme
As mulheres estão normalmente sub-representadas nos ensaios clínicos
Muitos ensaios clínicos foram incapazes de detectar diferenças de género
As diferenças com base no sexo/género, ao nível das características farmacológicas dos agentes ARV, foram objecto de
estudo pouco rigoroso
12
Estudos relativamente escassos e poucas mulheres inscritas em ensaios de VIH
0
2
4
6
8
10
12
14
16
<10% 10-19% 20-29% 30-39% 40-49% 50%+
% de mulheres submetidas a ensaio
Número de artigos que avaliam o impacto
de diferenças específicas em termos
de sexo, motivadas pela HAART, sobre os parâmetros clínicos e viro-imunológicos, durante a HAART
(Mar. 02-Fev. 07)
Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
13
Estudos relativamente escassos com percentagem de mulheres superior a 50%: exemplos recentes
Estudo Região Conceito Resultado
DART 2006(n=300)
África Estudo prospectivo conjunto
Resposta virológica passados 12 meses
Calmy 2006(n=6861)
África, Ásia, América Central
Estudo prospectivo conjunto multicentros
Morte passados 12 meses
Geddes 2006(n=14)
África Série de casosReacções adversas à HAART
Van Leth 2005(n=1216)
Europa, EUA, África, Ásia, América do Norte e do Sul
Análise post hoc
Resposta imunovirológica adversa às HAART passados 12 meses
Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
14
Diferenças entre homens e mulheres: início da HAART
• O tempo médio de início da HAART nas mulheres foi superior ao dos homens; 28 vs 17 semanas (a partir da data de inscrição no estudo)1
• As mulheres tinham uma probabilidade duas vezes superior de apresentar dificuldades na toma aberta de medicação em casa do que os homens homossexuais/bisexuais2
• As mulheres com dificuldades de toma de medicação em casa apresentavam uma probabilidade consideravelmente inferior de estar a seguir uma HAART2
• O sexo feminino é um indicador autónomo de não seguimento de uma HAART3,4
1. Murri R et al., JAIDS, 20032. Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE,
Journal of Women’s Health, 2006
3. McNaghten AD et al.. JAIDS 20034. Giordano TP et al., JAIDS, 2003
15
Diferenças entre homens e mulheres: adesão a HAART e interrupção do tratamento• Os resultados apurados relativamente à adesão são pouco
claros, e alguns estudos não detectaram diferenças entre os sexos1
• Contudo, alguns estudos apuraram que as mulheres registam um índice de adesão inferior ao dos homens (18% vs 25%)2
• É mais provável o diagnóstico de depressão nas mulheres do que nos homens (34% vs 29%)2
• É mais provável que as mulheres venham a interromper o tratamento do que os homens do mesmo grupo de exposição• 35.8% vs 24.4% entre toxicodependentes• 22.1% vs 13.3% entre heterossexuais3
1. Ammassari A et al., JAIDS, 20022. Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 20033. Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
16
Diferenças entre homens e mulheres: episódios adversos durante a HAART
Há elementos contraditórios na literatura, no que concerne as diferenças na incidência de episódios adversos entre homens e mulheres
durante a HAART
Comparativamente aos homens, as mulheres apresentam um risco consideravelmente superior de virem a desenvolver acidose
láctica1,2
As classes de fármacos análogos nucleosídeos estão associadas a uma série de episódios
adversos, com maior prevalência nas mulheres do que nos homens.
1. Geddes R et al., South African Medical Journal, 20062. Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006
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A importância da mulher nos
ensaios clínicos
18
Equilíbrio de géneros em termos de utilização de produtos farmacêuticos
As mulheres utilizam mais recursos farmacêuticos, mas estão pouco representadas em ensaios clínicos
0
0Equilíbrio de género em termos da inclusão de
produtos farmacêuticos em ensaios clínicos
19
Representação reduzida de mulheres em ensaios clínicos de novas TAR
• Representação reduzida das mulheres• Os estudos têm pouca capacidade comparativa em
termos de género• Gravidez como critério de exclusão ou como motivo de
retirada
Extraído de um diapositivo de John Bartlett, CROI 2006
0%
20%
40%
60%
80%
100%
2NN
GS-
903
Abbot
t M
98-8
63
ACTG50
95
ACTG38
4
GS-
934
DM
P-00
6
Mulheres
Homens
37% 26% 20% 19% 18% 14% 14%
Ensaio n=
2NN 1216
GS-903 602
Abbott M98-863
653
ACTG5095 1147
ACTG384 980
GS-934 509
DMP-006 450
% Mulheres
Directrizes para a inclusão de mulheres em estudos clínicos
As autoridades reguladoras europeias e norte-americanas estão a tentar abranger mais mulheres e grupos étnicos em ensaios clínicos
1
• Defendeu a inclusão de mulheres com potencial de concepção e mulheres pós-menopáusicas em todas as fases de I&D farmacêutico
• Apelou à sua inclusão em número suficiente, de modo a permitir a detecção de diferenças clinicamente relevantes em termos de sexo, quanto à resposta aos fármacos
2A Conferência International para a Harmonização e Requisitos Técnicos de Registo dos Medicamentos para Uso Humano (ICH) recomenda que uma população objecto de estudo clínico deva representar a população alvo de doentes
3
Health Canada (1997): directrizes sobre a inclusão de mulheres em ensaios clínicos (especificamente de medicamentos)
20
21
A importância da mulher nos ensaios clínicos
• As mulheres perfazem 50% da população seropositiva
• Compreensão e abordagem dos obstáculos à inclusão
• Assegurar que as mulheres tenham igual acesso a uma terapêutica bem sucedida
• As mulheres perfazem 50% da população seropositiva
• Diferenças de género de tipo biológico e hormonal
• Diferenças de peso corporal e distribuição adiposa, e respectivos efeitos sobre a absorção, distribuição, o metabolismo e a excreção de fármacos
• Os fármacos deverão ser testados em populações que reflictam o utilizador final (considerando idade, sexo, grupo étnico)
Forte rationale científico
Forte rationale social
22
Muitas mulheres – seropositivas ou não – não planeiam a gravidez
• Em 2001, 49% das gravidezes ocorridas nos EUA não eram planeadas2
• De 1997 a 1999, nos EUA, 83,3% das gravidezes não eram planeadas em adolescentes seropositivos entre os 13 e os 21 anos3
Necessidade de adaptar os ensaios
clínicos
A gravidez passou a ser uma realidade de vida das mulheres seropositivas
As preocupações de causar dano a um feto terão de ser minimizadas e equilibradas com a necessidade de incluir mulheres em ensaios clínicos
A maioria das mulheres seropositivas tem potencial de concepção e, com planeamento, a maternidade é uma opção para as mesmas1
• Percentagem aproximada de 2% de transmissões mãe-filho
• Aumento da esperança de vida em doentes submetidos a HAART
1. Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003
2. Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006
3. Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007
23
Uma parcela significativa de gravidezes entre mulheres seropositivas não é planeada• Entre 334 mulheres submetidas a TARV, menos de metade
referiu ter planeado a sua actual gravidez• O regime de TARV na concepção normalmente é apenas
adequado a mulheres não grávidas• Foram prescritos muitos regimes diferentes a mulheres em idade
de concepção, entre os quais:• regimes com base em ddI+d4T (9.6%)• regimes com base em EFV (13.5%)
• Uma vez grávidas, as doentes
submetidas a EFV ou ddI tiverammuitas vezes de alterar a TARV • (OU 13.2 P<0.001; 1.8 P=0.033,
respectivamente)
• Os médicos deverão ter em conta o potencial de concepção deste grupo de doentes, ao iniciar a TARV
Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006
42%
58%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Planeada Não planeada
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Inscrever e manter as
mulheres em ensaios clínicos
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Factores de tipo social, logístico e científico afectam a participação das mulheres em ensaiosOs obstáculos não são bem compreendidos ou definidos
Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946.
• Política de exclusão proibindo a participação de mulheres potencialmente grávidas, por receio de caudar dano ao feto
• Perdas de sangue, sobretudo em mulheres que já o perdem através da menstruação
• Papel de principal sustentáculo da família – as mulheres não se podem colocar ‘em primeiro lugar’
• Relativa falta de autonomia no processo de tomada de decisão
• Estigma em relação à revelação do estado serológico
• Nível de literacia exigido para formulários de consentimento e materiais do doente
• Compromisso de tempo para consultas médicas e período de duração do ensaio
• Critérios de protocolo de estudo como, por exemplo, insistir em dois métodos contraceptivos de barreira, mas não os disponibilizando, colocando, assim, um fardo adicional no doente
• Medo de causar dano a um feto em desenvolvimento
• Critérios de exclusão para a gravidez e lactação, perante a pressão social de conceber filhos
• Uso de contraceptivos poderá entrar em conflito com crenças
• Preocupação acerca de interacções medicamentosas com contraceptivos orais
Contracepção e obstáculos à concepção Outros obstáculos
26
Equilíbrio das implicações éticas
Exposição no primeiro trimestre da gravidez levanta uma série de considerações éticas
Risco para a criança que vai nascer
Risco para as futuras
gerações de mulheres que não
receberão tratamento adequado
Há que capacitar as mulheres a tomar decisões informadas quanto a permanecer ou não num ensaio
Os estudos poderão estar a pesquisar fármacos que, na prática, poderiam ser prescritos durante a gravidez, mas que exigem, ainda assim, que a mulher abandone o ensaio caso
fique grávida
27
Compreensão das motivações e dos obstáculos à participação em ensaios
Os doentes são motivados por múltiplos
factores
Benefício/ ganho
pessoal
Ganho social
alargado
Facilidade de
participação/
segurança
Alguns dos factores
mais influentes
poderão serBenefícios locais
específicos, como a disponibilização de
estruturas de cuidados infantis ou ajudas de custo de
transporte
Oportunidade de analisar
a sua situação
Auxílio à recolha de dados sobre uma terapêutica que
poderá ajudar outras pessoas na mesma
situação
Compensação
Com vista a informar cabalmente as mulher acerca do estudo, a comunicação deverá ser adaptada de modo a reflectir a
especificidade de um ensaio e as motivações e desafios com que as mulheres se deparam
Os indivíduos que tomam decisões totalmente informadas acerca da participação no estudo são os mais passíveis de vir a
demonstrar um maior empenho e compromisso para com um ensaio
Apelo à acção
Benefícios para o seu quotidiano
28
Informar as mulheres e prever obstáculos e motivações para a participação em ensaiosQue motivações
pessoais poderão ter as doentes para se
envolverem num estudo? Por exemplo,
possibilidade de acesso a fármacos sob investigação.
Quais os benefícios sociais alargados de doentes que participem num estudo clínico? Por
exemplo, ajudar ao desenvolvimento de
terapêuticas para outras pessoas.
É fácil às mulheres participarem? Por
exemplo, critérios de inclusão e de exclusão,
cuidados infantis, restrições à concepção
Existe um claro apelo à acção? Por exemplo, por que razão deveria uma mulher envolver-se e de que modo poderá marcar
a diferença.
Agirsempre no interesse de todas as doentes
Conheceros desafios eobstáculos que asmulheres enfrentam
Pensar do ponto de vista deuma mulher
29
Os protocolos de estudo poderão ser mais benéficos para as mulheres?• Alteração de requisitos de concepção• Inclusão de fase aberta / seguimento para mulheres
que engravidem• Abstenção de uso de linguagem “crítica” como, por
exemplo, as mulheres não “desistem” devido à gravidez, mas são convertidas para outra fase do protocolo
• Desenvolvimento de redes de centros que prestem assistência a um grande volume de mulheres
• Disponibilizar encaminhamento, centros e investigadores que prestem orientação sobre como tornar as consultas e os estudos mais acessíveis e benéficas para as mulheres• Cuidados infantis• Despesas de transporte• Confidencialidade
30
O que acontece se uma mulher engravida enquanto integra um ensaio clínico?
Desistir?
Capacitar as mulheres a tomar decisões informadas
• Manutenção no ensaio se o protocolo o permitir
• Conversão para terapêutica aberta• Opções terapêuticas caso abandonem o
estudo• Manutenção do contacto – consultas de
seguimento
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Alternativas aos ensaios clínicos
32
Ensaios controlados e randomizados
• Os ECR proporcionam o nível mais elevado de prova quando se trata de dar resposta a questões específicas do foro clínico com relevância estatística
• Possuem as suas limitações:• integram normalmente um universo de indivíduos
menos diversificado do que existe normalmente na prática clínica diária (por exemplo, menos mulheres, doentes com menos complicações)
• nem sempre reflectem os cenários clínicos habituais em que a maioria das pessoas recebe tratamento
• muitas vezes dispendiosos e morosos• bons para dar resposta a questões específicas,
mas não para gerar hipóteses novas ou para explorar questões mais alargadas
33
Alternativas aos ensaios controlados e randomizados
Registos
Estudos de observação
Estudos de caso-controlo
Análises post-hoc
Estudos retrospectivos
Análises de gráficos
34
Registos de doentes
Registos
Os registos possibilitam uma
recolha de dados em larga escala e de longo prazo, normalmente a um custo inferior ao
dos estudos tradicionais
Há vários tipos de registo, a saber:
• Prospectivos• Retrospectivos• De observação
prospective
• Armazenamento de dados• Compreensão da história natural• Avaliação da segurança e da eficácia diárias• Experiência do médico• Resultados comunicados pelo doente:
satisfação, conformidade e ónus da doença• Qualidade do tratamento e eficácia de custo
Os registos abrangem normalmente um grupo
mais amplo e diversificado de
doentes do que os estudados em ensaios
controlados e randomizados
Os registos desempenham um papel cada vez cada vez maior
na prestação de informação a actores e a
decisores, com vista à validação da segurança e
da eficácia de intervenções
mencionadas em ensaios clínicos de fase III
Os registos podem ser utilizados para a medição de uma série de resultados:
35
Registos de mulheres seropositivas
• Exemplo: Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) • www.apregistry.com• Estudo internacional prospectivo de registo de exposição,
criado em 1989• Recolhe dados sobre resultados de nascimentos, em
particular, anomalias à nascença na sequência da exposição a terapêutica anti-retrovírica durante a gravidez
• Os registos são benéficos sobretudo perante um grande volume de doentes
• Os registos apresentam várias limitações, nomeadamente: • O relatório passivo poderá traduzir-se em representação
excessiva das anomalias• Poderá ser difícil determinar que fármaco está na raiz do
problema, em caso de prescrição de um combinado
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Estudos de caso
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Estudo de caso 1: uma potencial candidata a inscrição em ensaio clínico
• Informação padrão acerca do que implica um ensaio clínico, para que a mulher possa tomar uma decisão cabalmente informada
• Informação acerca de cuidados infantis, como proceder caso não possa comparecer a uma consulta, etc.
• Critérios de inclusão de contraceptivos, o que isso significa e como proceder caso venha a engravidar• Implicações para a criança que vai nascer• Implicações para a própria• Implicações para o ensaio clínico
• Pormenores acerca de onde poderá obter mais informações e aconselhamento, caso necessário
Que questões e informação poderá o investigador analisar com uma mulher potencialmente elegível para inserção
num estudo?
38
Estudo de caso 2: potencial desistente de ensaio clínico
• Os problemas e necessidades específicos dela, evitando dar qualquer impressão de culpabilização ou desilusão pela desistência
• Explorar de que modo o centro ou o patrocinador poderá prestar apoio para que esta consiga comparecer às consultas
• Prestação de informação e de apoio, utilizando linguagem que seja relevante para ela e para as suas necessidades
• Análise das opções de continuidade da terapêutica por parte dela, caso abandone o estudo
• Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não completarem a duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida
Que questões e opções poderá o investigador analisar com uma mulher prestes a desistir de um estudo por ter
muita dificuldade em comparecer às consultas?
39
Estudo de caso 3: gravidez durante um ensaio clínico
• Dar resposta a questões acerca dos efeitos que o fármaco experimental poderá ter na gravidez dela
• Analisar as opções de continuidade do ensaio, por exemplo, por meio de conversão para uma fase aberta do protocolo, caso admissível
• Seguimento durante e após a gravidez• Opções de continuidade da terapêutica• Evitar dar qualquer impressão de culpabilização ou
desilusão pela desistência• Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não
completarem a duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida
Que tipo de análise poderá um investigador fazer com uma mulher que engravide durante um estudo?
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Obrigado pela atenção
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