Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott A mulher e os ensaios clínicos no VIH

Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

A mulher e os ensaios clínicos no

VIH

2

Índice

Introdução

A mulher e o VIH - Sinopse

Resposta à terapêutica: diferenças entre homens e mulheres

A mulher e os ensaios clínicos

A importância da mulher nos ensaios clínicos

Inscrever e manter as mulheres em ensaios clínicos

Alternativas aos ensaios clínicos padrão

Estudos de caso

3

IntroduçãoEm 2007, ~33 milhões de pessoas eram

portadoras do VIH, sendo aproximadamente metade do sexo feminino

A epidemiologia e o padrão de disseminação do VIH nas mulheres difere do dos homens

A maioria das mulheres com VIH têm potencial de concepção

Os ensaios clínicos no âmbito do VIH têm tido a tendência para extrapolar os resultados de

indivíduos do sexo masculino para as mulheres

As mulheres apresentam factores biológicos, sociais e comportamentais diversos, que

poderão ter impacto na sua seropositividade

Muitos ensaios clínicos levantam obstáculos significativos à participação das mulheres


A mulher e o VIH - Sinopse

5

Diferenças de tipo biológico entre homens e mulheres: efeitos sobre o VIH• Os factores biológicos são responsáveis por uma

susceptibilidade à infecção por HIV, por parte das mulheres, 2 a 4 vezes superior à dos homens1,2, 3

• Tendencialmente, as mulheres são diagnosticadas com o VIH mais tarde do que os homens1,2

• As cargas víricas tendem a ser inferiores nas mulheres, sobretudo se a contagem de CD4 for mais elevada4

• O índice de declínio da contagem de CD4 nas mulheres poderá ser mais rápido, apesar de apresentarem normalmente uma carga vírica inferior5,6

• Infecções recorrentes da flora vaginal, DIP aguda e risco acrescido de alterações cervicais pré-cancerígenas poderão ocorrer concomitantemente com a maioria das manifestações também verificadas nos homens 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002

5. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 20026. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007

1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 20033.Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm

6

Impacto de crenças religiosas

e culturais nas mulheres

Poderão ser oriundas de

comunidades “de difícil acesso”

É problemática a gestão simultânea de medicamentos, empregos, famílias e de problemas do

foro clínico e ginecológico

As mulheres imigrantes, em particular, estão

muitas vezes isoladas têm pouco

apoio social

Acesso reduzido a cuidados de saúde,

educação e recursos

económicos

As barreiras culturais ou linguísticas

poderão juntar-se à falta de apoio

Margem mais limitada de

negociação da frequência e da

natureza das interacções

sexuais

A violência poderá aumentar a

vulnerabilidade da mulher ao VIH

Poder/controlo mais limitado para a

prática de comportamentos sexuais de baixo

risco

Diferenças de tipo social e cultural afectam o modo como as mulheres gerem o VIH


Resposta à terapêutica:

diferenças entre homens e mulheres

8

Diferenças de género das intervenções terapêuticas

A prática clínica constata

diferenças de género, devido a

uma série de factores

Farmacodinâmica e farmacocinética

Diferenças biológicas no modo como os

medicamentos afectam o corpo, e na forma como este

os processa

Episódios adversos

Adesão

Motivos sociais para o atraso no início do tratamento

Atitudes e comportamento

9

Factores farmacocinéticos na mulher

• Peso corporal inferior

• Distribuição adiposa

• Volumes de plasma variáveis

• Menor fluxo orgânico

• O estrogénio afecta as proteínas aglutinantes do plasma

• Diferenças na AUC detectadas em alguns TAR

• Secreção ácida reduzida e de esvaziamento gástrico mais lento face a contraceptivos orais e gravidez

• Diferenças ao nível da dieta

• Não há diferenças consistentes ao nível do CYP ou p-gp intestinal

Biodisponibilidade Distribuição

• In vitro: padrão F>M

• Progesterona aumenta a actividade do CYP2A4

• g-gp hepático M>F

Metabolismo

• Órgãos mais pequenos

• Hepatite C e estado hepático

Eliminação

• A prática clínica constata diferenças de género com base numa série de factores, entre os quais, diferenças ao nível do metabolismo dos fármacos e de episódios adversos

• Contudo, não existem diferenças claras entre os sexos, no que diz respeito à evolução clínica do VIH

• As diferenças de tipo psico-social, comportamental e de atitude, como sejam a avaliação do tratamento ou atrasos no início da terapêutica, parecem constituir as diferenças essenciais entre mulheres e homens portadores de VIH


A mulher e os ensaios clínicos

11

O conhecimento de que dispomos é limitado

Pouco se sabe acerca do modo como o género afecta complicações como a lipodistrofia e a densidade óssea, e se essas

alterações se ficam a dever às terapêuticas ou à doença

Verifica-se resultados discrepantes na comparação de respostas virológicas, imunológicas e clínicas à HAART em homens e

mulheres, embora as directrizes de início e alteração de TARV sejam aplicadas a homens e mulheres de modo uniforme

As mulheres estão normalmente sub-representadas nos ensaios clínicos

Muitos ensaios clínicos foram incapazes de detectar diferenças de género

As diferenças com base no sexo/género, ao nível das características farmacológicas dos agentes ARV, foram objecto de

estudo pouco rigoroso

12

Estudos relativamente escassos e poucas mulheres inscritas em ensaios de VIH

0

2

4

6

8

10

12

14

16

<10% 10-19% 20-29% 30-39% 40-49% 50%+

% de mulheres submetidas a ensaio

Número de artigos que avaliam o impacto

de diferenças específicas em termos

de sexo, motivadas pela HAART, sobre os parâmetros clínicos e viro-imunológicos, durante a HAART

(Mar. 02-Fev. 07)

Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

13

Estudos relativamente escassos com percentagem de mulheres superior a 50%: exemplos recentes

Estudo Região Conceito Resultado

DART 2006(n=300)

África Estudo prospectivo conjunto

Resposta virológica passados 12 meses

Calmy 2006(n=6861)

África, Ásia, América Central

Estudo prospectivo conjunto multicentros

Morte passados 12 meses

Geddes 2006(n=14)

África Série de casosReacções adversas à HAART

Van Leth 2005(n=1216)

Europa, EUA, África, Ásia, América do Norte e do Sul

Análise post hoc

Resposta imunovirológica adversa às HAART passados 12 meses

Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

14

Diferenças entre homens e mulheres: início da HAART

• O tempo médio de início da HAART nas mulheres foi superior ao dos homens; 28 vs 17 semanas (a partir da data de inscrição no estudo)1

• As mulheres tinham uma probabilidade duas vezes superior de apresentar dificuldades na toma aberta de medicação em casa do que os homens homossexuais/bisexuais2

• As mulheres com dificuldades de toma de medicação em casa apresentavam uma probabilidade consideravelmente inferior de estar a seguir uma HAART2

• O sexo feminino é um indicador autónomo de não seguimento de uma HAART3,4

1. Murri R et al., JAIDS, 20032. Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE,

Journal of Women’s Health, 2006

3. McNaghten AD et al.. JAIDS 20034. Giordano TP et al., JAIDS, 2003

15

Diferenças entre homens e mulheres: adesão a HAART e interrupção do tratamento• Os resultados apurados relativamente à adesão são pouco

claros, e alguns estudos não detectaram diferenças entre os sexos1

• Contudo, alguns estudos apuraram que as mulheres registam um índice de adesão inferior ao dos homens (18% vs 25%)2

• É mais provável o diagnóstico de depressão nas mulheres do que nos homens (34% vs 29%)2

• É mais provável que as mulheres venham a interromper o tratamento do que os homens do mesmo grupo de exposição• 35.8% vs 24.4% entre toxicodependentes• 22.1% vs 13.3% entre heterossexuais3

1. Ammassari A et al., JAIDS, 20022. Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 20033. Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

16

Diferenças entre homens e mulheres: episódios adversos durante a HAART

Há elementos contraditórios na literatura, no que concerne as diferenças na incidência de episódios adversos entre homens e mulheres

durante a HAART

Comparativamente aos homens, as mulheres apresentam um risco consideravelmente superior de virem a desenvolver acidose

láctica1,2

As classes de fármacos análogos nucleosídeos estão associadas a uma série de episódios

adversos, com maior prevalência nas mulheres do que nos homens.

1. Geddes R et al., South African Medical Journal, 20062. Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006


A importância da mulher nos

ensaios clínicos

18

Equilíbrio de géneros em termos de utilização de produtos farmacêuticos

As mulheres utilizam mais recursos farmacêuticos, mas estão pouco representadas em ensaios clínicos

0

0Equilíbrio de género em termos da inclusão de

produtos farmacêuticos em ensaios clínicos

19

Representação reduzida de mulheres em ensaios clínicos de novas TAR

• Representação reduzida das mulheres• Os estudos têm pouca capacidade comparativa em

termos de género• Gravidez como critério de exclusão ou como motivo de

retirada

Extraído de um diapositivo de John Bartlett, CROI 2006

0%

20%

40%

60%

80%

100%

2NN

GS-

903

Abbot

t M

98-8

63

ACTG50

95

ACTG38

4

GS-

934

DM

P-00

6

Mulheres

Homens

37% 26% 20% 19% 18% 14% 14%

Ensaio n=

2NN 1216

GS-903 602

Abbott M98-863

653

ACTG5095 1147

ACTG384 980

GS-934 509

DMP-006 450

% Mulheres

Directrizes para a inclusão de mulheres em estudos clínicos

As autoridades reguladoras europeias e norte-americanas estão a tentar abranger mais mulheres e grupos étnicos em ensaios clínicos

1

• Defendeu a inclusão de mulheres com potencial de concepção e mulheres pós-menopáusicas em todas as fases de I&D farmacêutico

• Apelou à sua inclusão em número suficiente, de modo a permitir a detecção de diferenças clinicamente relevantes em termos de sexo, quanto à resposta aos fármacos

2A Conferência International para a Harmonização e Requisitos Técnicos de Registo dos Medicamentos para Uso Humano (ICH) recomenda que uma população objecto de estudo clínico deva representar a população alvo de doentes

3

Health Canada (1997): directrizes sobre a inclusão de mulheres em ensaios clínicos (especificamente de medicamentos)

20

21

A importância da mulher nos ensaios clínicos

• As mulheres perfazem 50% da população seropositiva

• Compreensão e abordagem dos obstáculos à inclusão

• Assegurar que as mulheres tenham igual acesso a uma terapêutica bem sucedida

• As mulheres perfazem 50% da população seropositiva

• Diferenças de género de tipo biológico e hormonal

• Diferenças de peso corporal e distribuição adiposa, e respectivos efeitos sobre a absorção, distribuição, o metabolismo e a excreção de fármacos

• Os fármacos deverão ser testados em populações que reflictam o utilizador final (considerando idade, sexo, grupo étnico)

Forte rationale científico

Forte rationale social

22

Muitas mulheres – seropositivas ou não – não planeiam a gravidez

• Em 2001, 49% das gravidezes ocorridas nos EUA não eram planeadas2

• De 1997 a 1999, nos EUA, 83,3% das gravidezes não eram planeadas em adolescentes seropositivos entre os 13 e os 21 anos3

Necessidade de adaptar os ensaios

clínicos

A gravidez passou a ser uma realidade de vida das mulheres seropositivas

As preocupações de causar dano a um feto terão de ser minimizadas e equilibradas com a necessidade de incluir mulheres em ensaios clínicos

A maioria das mulheres seropositivas tem potencial de concepção e, com planeamento, a maternidade é uma opção para as mesmas1

• Percentagem aproximada de 2% de transmissões mãe-filho

• Aumento da esperança de vida em doentes submetidos a HAART

1. Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003

2. Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006

3. Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007

23

Uma parcela significativa de gravidezes entre mulheres seropositivas não é planeada• Entre 334 mulheres submetidas a TARV, menos de metade

referiu ter planeado a sua actual gravidez• O regime de TARV na concepção normalmente é apenas

adequado a mulheres não grávidas• Foram prescritos muitos regimes diferentes a mulheres em idade

de concepção, entre os quais:• regimes com base em ddI+d4T (9.6%)• regimes com base em EFV (13.5%)

• Uma vez grávidas, as doentes

submetidas a EFV ou ddI tiverammuitas vezes de alterar a TARV • (OU 13.2 P<0.001; 1.8 P=0.033,

respectivamente)

• Os médicos deverão ter em conta o potencial de concepção deste grupo de doentes, ao iniciar a TARV

Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006

42%

58%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Planeada Não planeada


Inscrever e manter as

mulheres em ensaios clínicos

25

Factores de tipo social, logístico e científico afectam a participação das mulheres em ensaiosOs obstáculos não são bem compreendidos ou definidos

Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946.

• Política de exclusão proibindo a participação de mulheres potencialmente grávidas, por receio de caudar dano ao feto

• Perdas de sangue, sobretudo em mulheres que já o perdem através da menstruação

• Papel de principal sustentáculo da família – as mulheres não se podem colocar ‘em primeiro lugar’

• Relativa falta de autonomia no processo de tomada de decisão

• Estigma em relação à revelação do estado serológico

• Nível de literacia exigido para formulários de consentimento e materiais do doente

• Compromisso de tempo para consultas médicas e período de duração do ensaio

• Critérios de protocolo de estudo como, por exemplo, insistir em dois métodos contraceptivos de barreira, mas não os disponibilizando, colocando, assim, um fardo adicional no doente

• Medo de causar dano a um feto em desenvolvimento

• Critérios de exclusão para a gravidez e lactação, perante a pressão social de conceber filhos

• Uso de contraceptivos poderá entrar em conflito com crenças

• Preocupação acerca de interacções medicamentosas com contraceptivos orais

Contracepção e obstáculos à concepção Outros obstáculos

26

Equilíbrio das implicações éticas

Exposição no primeiro trimestre da gravidez levanta uma série de considerações éticas

Risco para a criança que vai nascer

Risco para as futuras

gerações de mulheres que não

receberão tratamento adequado

Há que capacitar as mulheres a tomar decisões informadas quanto a permanecer ou não num ensaio

Os estudos poderão estar a pesquisar fármacos que, na prática, poderiam ser prescritos durante a gravidez, mas que exigem, ainda assim, que a mulher abandone o ensaio caso

fique grávida

27

Compreensão das motivações e dos obstáculos à participação em ensaios

Os doentes são motivados por múltiplos

factores

Benefício/ ganho

pessoal

Ganho social

alargado

Facilidade de

participação/

segurança

Alguns dos factores

mais influentes

poderão serBenefícios locais

específicos, como a disponibilização de

estruturas de cuidados infantis ou ajudas de custo de

transporte

Oportunidade de analisar

a sua situação

Auxílio à recolha de dados sobre uma terapêutica que

poderá ajudar outras pessoas na mesma

situação

Compensação

Com vista a informar cabalmente as mulher acerca do estudo, a comunicação deverá ser adaptada de modo a reflectir a

especificidade de um ensaio e as motivações e desafios com que as mulheres se deparam

Os indivíduos que tomam decisões totalmente informadas acerca da participação no estudo são os mais passíveis de vir a

demonstrar um maior empenho e compromisso para com um ensaio

Apelo à acção

Benefícios para o seu quotidiano

28

Informar as mulheres e prever obstáculos e motivações para a participação em ensaiosQue motivações

pessoais poderão ter as doentes para se

envolverem num estudo? Por exemplo,

possibilidade de acesso a fármacos sob investigação.

Quais os benefícios sociais alargados de doentes que participem num estudo clínico? Por

exemplo, ajudar ao desenvolvimento de

terapêuticas para outras pessoas.

É fácil às mulheres participarem? Por

exemplo, critérios de inclusão e de exclusão,

cuidados infantis, restrições à concepção

Existe um claro apelo à acção? Por exemplo, por que razão deveria uma mulher envolver-se e de que modo poderá marcar

a diferença.

Agirsempre no interesse de todas as doentes

Conheceros desafios eobstáculos que asmulheres enfrentam

Pensar do ponto de vista deuma mulher

29

Os protocolos de estudo poderão ser mais benéficos para as mulheres?• Alteração de requisitos de concepção• Inclusão de fase aberta / seguimento para mulheres

que engravidem• Abstenção de uso de linguagem “crítica” como, por

exemplo, as mulheres não “desistem” devido à gravidez, mas são convertidas para outra fase do protocolo

• Desenvolvimento de redes de centros que prestem assistência a um grande volume de mulheres

• Disponibilizar encaminhamento, centros e investigadores que prestem orientação sobre como tornar as consultas e os estudos mais acessíveis e benéficas para as mulheres• Cuidados infantis• Despesas de transporte• Confidencialidade

30

O que acontece se uma mulher engravida enquanto integra um ensaio clínico?

Desistir?

Capacitar as mulheres a tomar decisões informadas

• Manutenção no ensaio se o protocolo o permitir

• Conversão para terapêutica aberta• Opções terapêuticas caso abandonem o

estudo• Manutenção do contacto – consultas de

seguimento


Alternativas aos ensaios clínicos

32

Ensaios controlados e randomizados

• Os ECR proporcionam o nível mais elevado de prova quando se trata de dar resposta a questões específicas do foro clínico com relevância estatística

• Possuem as suas limitações:• integram normalmente um universo de indivíduos

menos diversificado do que existe normalmente na prática clínica diária (por exemplo, menos mulheres, doentes com menos complicações)

• nem sempre reflectem os cenários clínicos habituais em que a maioria das pessoas recebe tratamento

• muitas vezes dispendiosos e morosos• bons para dar resposta a questões específicas,

mas não para gerar hipóteses novas ou para explorar questões mais alargadas

33

Alternativas aos ensaios controlados e randomizados

Registos

Estudos de observação

Estudos de caso-controlo

Análises post-hoc

Estudos retrospectivos

Análises de gráficos

34

Registos de doentes

Registos

Os registos possibilitam uma

recolha de dados em larga escala e de longo prazo, normalmente a um custo inferior ao

dos estudos tradicionais

Há vários tipos de registo, a saber:

• Prospectivos• Retrospectivos• De observação

prospective

• Armazenamento de dados• Compreensão da história natural• Avaliação da segurança e da eficácia diárias• Experiência do médico• Resultados comunicados pelo doente:

satisfação, conformidade e ónus da doença• Qualidade do tratamento e eficácia de custo

Os registos abrangem normalmente um grupo

mais amplo e diversificado de

doentes do que os estudados em ensaios

controlados e randomizados

Os registos desempenham um papel cada vez cada vez maior

na prestação de informação a actores e a

decisores, com vista à validação da segurança e

da eficácia de intervenções

mencionadas em ensaios clínicos de fase III

Os registos podem ser utilizados para a medição de uma série de resultados:

35

Registos de mulheres seropositivas

• Exemplo: Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) • www.apregistry.com• Estudo internacional prospectivo de registo de exposição,

criado em 1989• Recolhe dados sobre resultados de nascimentos, em

particular, anomalias à nascença na sequência da exposição a terapêutica anti-retrovírica durante a gravidez

• Os registos são benéficos sobretudo perante um grande volume de doentes

• Os registos apresentam várias limitações, nomeadamente: • O relatório passivo poderá traduzir-se em representação

excessiva das anomalias• Poderá ser difícil determinar que fármaco está na raiz do

problema, em caso de prescrição de um combinado


Estudos de caso

37

Estudo de caso 1: uma potencial candidata a inscrição em ensaio clínico

• Informação padrão acerca do que implica um ensaio clínico, para que a mulher possa tomar uma decisão cabalmente informada

• Informação acerca de cuidados infantis, como proceder caso não possa comparecer a uma consulta, etc.

• Critérios de inclusão de contraceptivos, o que isso significa e como proceder caso venha a engravidar• Implicações para a criança que vai nascer• Implicações para a própria• Implicações para o ensaio clínico

• Pormenores acerca de onde poderá obter mais informações e aconselhamento, caso necessário

Que questões e informação poderá o investigador analisar com uma mulher potencialmente elegível para inserção

num estudo?

38

Estudo de caso 2: potencial desistente de ensaio clínico

• Os problemas e necessidades específicos dela, evitando dar qualquer impressão de culpabilização ou desilusão pela desistência

• Explorar de que modo o centro ou o patrocinador poderá prestar apoio para que esta consiga comparecer às consultas

• Prestação de informação e de apoio, utilizando linguagem que seja relevante para ela e para as suas necessidades

• Análise das opções de continuidade da terapêutica por parte dela, caso abandone o estudo

• Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não completarem a duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida

Que questões e opções poderá o investigador analisar com uma mulher prestes a desistir de um estudo por ter

muita dificuldade em comparecer às consultas?

39

Estudo de caso 3: gravidez durante um ensaio clínico

• Dar resposta a questões acerca dos efeitos que o fármaco experimental poderá ter na gravidez dela

• Analisar as opções de continuidade do ensaio, por exemplo, por meio de conversão para uma fase aberta do protocolo, caso admissível

• Seguimento durante e após a gravidez• Opções de continuidade da terapêutica• Evitar dar qualquer impressão de culpabilização ou

desilusão pela desistência• Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não

completarem a duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida

Que tipo de análise poderá um investigador fazer com uma mulher que engravide durante um estudo?


Obrigado pela atenção

Há perguntas?

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