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Farmacocinética Clínica

parte 2

Problema

� A concentração plasmática inicial de uma droga administrada à 09:00 horas sob a forma de bolus IV é 250 mg/ml. Se o tempo de meia vida for 6 horas, diga qual é a concentração da droga às 21:00 horas do mesmo dia.

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� A concentração plasmática inicial de uma droga administrada à 09:00 horas sob a forma de bolus IV é 250 mg/ml. Se o tempo de meia vida for 6 horas, diga qual é a concentração da droga às 21:00 horas do mesmo dia.

kel = 0.693/t½ =0.693/6 hr = 0.1155 hr-1

ln(C21h) = ln(250 mg/ml )–(0.1155 hr-1)(12 hr) = 5.521 – 1.386 = 4.135

C12h = antiln(4.135) = 62.5 mg/ml

Problema

� Um fármaco tem um tempo de meia-vida de 8 horas. Se uma dose de 100 mg for administrada por via I.V, qual a quantidade de fármaco que permanece no organismo após 24 horas?

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� Um fármaco tem um tempo de meia-vida de 8 horas- Se uma dose de 100 mg for administrada por via I.V, qual a quantidade de fármaco que permanece no organismo após 24 horas?

12,5 mg

8 16 24

100

50

2512,5

ou

� Um fármaco é mais eficaz quando a sua concentração plasmática é 5µg/ml. Se o fármaco tiver um Vd de 20 L, qual é a dose IV que produzirá o melhor efeito terapêutico

Problema

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� Um fármaco é mais eficaz quando a sua concentração plasmática é 5µg/ml. Se o fármaco tiver um Vd de 20 L, qual é a dose IV que produzirá o melhor efeito terapêutico

Dose = Conc x Vd = 5 mg/L x 20L = 100 mg

Vd(extrapolado)= Dose de carga/CSS

� Se o mesmo fármaco tiver um tempo de meia-vida de 2 horas, qual é a sua depuração?

Problema

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� Se o mesmo fármaco tiver um tempo de meia-vida de 2 horas, qual é a sua depuração?

CLtotal= ?CLtotal=Vd X Ke

Kel=0.693/t1/2

1) kel = 0.693/ t½ = 0.693/2 hr = 0.347 hr-1

2) Cl = kel x Vd

Cl = 0.347hr-1 x 20L = 6.93 L/hr

Problema

� Um novo antibiótico foi administrado sob a forma de bolus numa dose de 100 mg/Kg num coelho com peso 3,5 Kg. As concentrações plasmáticas foram registadas:

� Calcule:� A meia-vida de eliminação t1/2

� A taxa de eliminação (Ke)� O volume aparente de distribuição (Vd)� A depuração total da droga do organismo (CLtotal)

Tempo Concentração plasmática

(µg/ml)

0

0.5

1

2

3

4

5

6

8

18.0

10.0

5.8

4.6

3.7

3.0

2.4

1.9

1.3

6

y = -0,2126x + 1,9442

T (h) T (h)

[droga]plas Ln[droga]plas

Fase distribuição

Fase de eliminação

� Calcule:� A meia-vida de eliminação t1/2 Eliminação com dois componentes

Distribução

Eliminação

y = -0,2126x + 1,9442

Declive= -Ke

Kel=0.693/t1/2

t½ = 0.693/-ke = 0.693 / 0,2126 = 3,25 h

t½ ~3 h

Importante: tem que se esperar pela Css

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� Calcule:� A taxa de eliminação (Ke)

Ke= 0,693/t1/2 = 0.693/3 = 0.23 h-1

ou

log [A]=log [Ao] – Ke X tlog 2,4=log 4,6 – Ke X (5-2)Ke = 0.22 h-1

Declive= -KelKel=0.693/t1/2

ou

Declive= -Kel= 0,2126

� Calcule:� O volume aparente de distribuição (Vd)

Co

Dose administrada = 100 mg x 3,5 = 350 mg

Vd = 350 mg / 7 µg/ml = 50 L

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� Calcule:� A depuração total da droga do organismo (CLtotal)

Cltotal = Vd X Ke

CLtotal= 50L x 0,22 h-1= 11L/h

Conceitos importantes

Dose

Vd

CLE

� Biodisponibilidade

√ Volume aparente de distribuição Vd

√ Tempo de meia-vida t1/2

√ Depuração (clearance) por eliminação CLE

Biodisponibilidade

Depuração

Tempo t1/2

Volume de distribuição

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Biodisponibilidade

� É a quantidade relativa (F) de um fármaco que atinge a circulação sistémica na sua forma inalterada� É também uma medida da velocidade de absorção

Curvas concentração sérica-tempo após uma dose por via oral

� Cmax= Pico de concentração máxima

� tlag = Tempo para que o fármaco seja medido

� Tmax = Tempo no qual ocorre o pico da concentração máxima

� AUC = Área abaixo da curva de concentraçãosangüínea (ou sérica ou plasmática)-tempo

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Determinação da área sob a curva

� Regra do trapezóide

Papel milimétrico http://incompetech.com/graphpaper/

http://www.boomer.org/c/p4/c02/c0208.html

bolus IV rápido

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� Calcule a AUC

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Volume de distribuição Varea

� Várea

� Estimativa do volume de distribuição a partir do tempo de meia-vida e depuração

� Razão entre a depuração e a taxa de queda da concentração plasmática durante a fase de eliminação

Várea = Dose/AUC0-∞ X kel)

Administração de uma dose oral:Modelo de um compartimento

� Cmax

� tlag

� tmax

� AUC

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Administração de uma dose oral:Modelo de um compartimento

DoseMo

Vd

C

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa

t

Administração de uma dose oral:Modelo de um compartimento

DoseMo

Vd

C

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa

A

Absorção eeliminação

eliminação

Declive= -Ke

Declive= -Ka

T1/2abs=0.693/Ka

T1/2=0.693/Ke

Tem que se determinar F ou Vd de forma alternativa (injectavel)

Tempo de meia vida de eliminação

Tempo de meia vida de absorção

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Biodisponibilidade absoluta

� Comparação entre uma formulação oral e uma formulação IV� F = É a quantidade relativa de um fármaco que atinge a circulação

sistémica na sua forma inalterada

F= x 100DIV x AUC oral

DOral x AUC IV

Biodisponibilidade relativa

� Comparação entre duas formulações

Frel= x 100DRef x AUC Teste

DTeste x AUC Ref

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Planeamento e optimização de regimes posológicos� Nível alvo

� Selecciona-se a concentração de equilíbrio desejável e calcula-se a dose necessária.

� Esta é depois monitorizada no plasma.

� Dose de manutenção

Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F

� Exemplo:� A concentração alvo de teofilina na asma brônquica aguda num indivíduo de 70 Kg é

de 10 mg/L. A depuração é 0.65 mL min-1 Kg-1. O fármaco é administrado por IV. Calcule a frequência da dose.

Planeamento e optimização de regimes posológicos

�Exemplo:� A concentração alvo de teofilina na asma brônquica aguda

num indivíduo de 70 Kg é de 10 mg/L. A depuração é 0.65 mL min-1 Kg-1. O fármaco é administrado por IV. Calcule a frequência da dose.

Freq= 10µg/ml x 0.65 mL min-1 Kg-1 / 1Freq = 6.5 µg min-1 Kg-1

Freq = 455 µg / min = 27.3 mg/hora

Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F

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Frequência das doses

100

187.5194

175

150

75

87.5 94 97

50

200

100…

…

Acumulação até atingir o Steady State

100 mg administrados a cada tempo de meia vida

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Cinética linear

Planeamento e optimização de regimes posológicos� Intervalo entre doses

� Depende da toxicidade dos fármacos� Depende de t 1/2

� Dose de ataque� Dose ou doses administradas no início do

tratamento com o objectivo de alcançar rapidamente a concentração alvo

� Dose ataque = Cpalvo X VdSS/F

� Dose de manutenção

Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F

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Modelos compartimentais

Modelo de 1 compartimento Modelo de 2 compartimentos

Dose

Vd

C

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa Dose

V1

C1

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa

V2

C2

K1 K2

Modelos multicompartimentais

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