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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS
FERNANDA DE LIMA VICTOR
FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS
JÉSSYKA PAULA LUDETE
MICHELE YOSHIDA
ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA
EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS MORADORAS NA CIDADE
DE SANTA ALBERTINA
FERNANDÓPOLIS
2011
FERNANDA DE LIMA VICTOR
FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS
JESSYKA PAULA LUDETE
MICHELE YOSHIDA
ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA
EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS NA CIDADE DE SANTA
ALBERTINA
Monografia apresentada ao Curso de Farmácia da
Fundação Educacional de Fernandópolis como parte
das exigências para conclusão do curso de
graduação em Farmácia.
Orientador: Valéria Cristina José Erédia Fancio
FERNANDÓPOLIS
2011
FOLHA DE APROVAÇÃO
FERNANDA DE LIMA VICTOR
FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS
JESSYKA PAULA LUDETE
MICHELE YOSHIDA
ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA E
MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS NA CIDADE DE SANTA
ALBERTINA
Monografia apresentada ao Curso de Farmácia da
Fundação Educacional de Fernandópolis como parte
das exigências para conclusão do curso de
graduação em Farmácia
Aprovada em: ____/____/2011
Examinadores
Prof:
Curso:
Prof:
Curso:
A Deus...
Jamais deixarei de agradecer por tudo que fizestes por nós, mesmo nos momentos
em que me revoltei, em que perdi as esperanças e que desacreditei na sua
existência, mostrou-nos que nunca abandona um filho.
Aos nossos pais, que são para nos um exemplo de vida.
Venho hoje, dedicar e agradecer a vocês, não só este trabalho, mas toda minha
vida.
Aos nossos irmãos, por aguentar momentos de estresse.
Aos nossos amigos, pela ajuda em todos os momentos que precissamos.
Obrigada por tudo. Amo vocês!
Fernanda, Francine, Jessyka e Michele
A Deus, que mesmo nos momentos difíceis permaneceu sempre ao nosso lado,
dando-nos coragem e força para prosseguir. Nele está o sentido da vida, pois Ele foi
a certeza de que ao final da luta teria sempre uma vitória.
A nossa família. Não há palavras para expressar a importância que tem em nossa
vida. Sacrificou seus sonhos a favor dos nossos.
Não poderia esquecer dos amigos que conquistei nesses quatro anos, que nos
proporcionaram grandes momentos de alegria e estivem em todos os momentos
difíceis. Obrigada por sempre nos compreender e estar ao nosso lado.
Agradecemos à nossa orientadora Valéria Erédia, aos nossos professores da
graduação que estiveram em constante presença durante os quatros anos, por
repartirem conosco todo os seus conhecimentos.
Obrigada a todos!
Fernanda, Francine, Jessyka e Michele
RESUMO
ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA EM
MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS MORADORAS NA CIDADE DE SANTA
ALBERTINA
O climatério se caracteriza pela redução gradativa da produção de hormônios
esteróides, principalmente estrógenos e progesterona, pelos ovários, e os ciclos
menstruais vão se tornando irregulares, até cessarem completamente. O objetivo
deste trabalho foi comparar o uso de isoflavona e tibolona em mulheres que estão
na menopausa, e examinar seus benefícios na sintomotologia da mesma. No
presente estudo foi utilizado 150mg de isoflavonas ao dia, obtendo resultados
esperados após 6 meses. Já a administração de tibolona foi feita com 2,5mg ao dia,
que é uma substância hormonal sintética, com ação tecido-específica, usada
também no tratamento de sintomas da menopausa, a qual também avaliou os
mesmos parâmetros da isoflavona. Constatou-se efeitos benéficos logo no primeiro
mês de tratamento. Vinte pacientes entre 45-65 anos foram selecionadas e numa
proporção representativa dos sintomas – sudorese 100%, calor 100%, cefaléia 20%,
colesterol 10%, depressão 50%, insônia 80%, e algumas doenças encontradas
como: osteoporose 20%. Os indícios da menopausa foram pesquisados por meio de
uma ficha de avaliação, a qual continha dados que relatavam os sintomas pré e pós
menopáusicos. Pode-se evidenciar uma qualidade de vida melhor as usuárias dos
medicamentos citados acima, relatando mais vitalidade no seu dia-a-dia.
Palavras-chaves: Menopausa. Tibolona. Isoflavona. Sintomas. Benefícios.
Qualidade de vida.
ABSTRACT
COMPARATIVE ANALYSIS OF THE USE ISOFLAVONE AND TIBOLONE IN
POSTMENOPAUSAL WOMEN RESIDENTS IN THE CITY OF SANTA ALBERTINA
Menopause is characterized by gradual reduction of the production of steroid
hormones, especially estrogen and progesterone by the ovaries, and menstrual
cycles are becoming irregular, finally cease altogether. The objective of this study
was to compare the use of isoflavona and tibolone in women who are menopausal,
and examine their benefits in the same sintomatologia. In the present study used
150mg of isoflavonas a day, obtaining expected results after 6 months. Since the
administration of tibolone was made with 2,5mg daily, which is a syntetic hormonal
substance, with tissue-specific action, also used to treat symptoms of menopause,
which also evaluated the same parameters of isoflavona. It was found beneficial
effects in the first month of treatment. Twenty patients aged 45-65 years were
selected and a representative of proportion showed in symptoms – sweating 100%,
heat 100%, headache 20%, high cholesterol 10%, depression 50%, insomnia 80%,
and found some diseases such as: osteoporosis 20%. The signs of menopause were
investigated by means of an evaluation form, which contained data that reported the
pre-and postmenopausal symptoms. We conclude that a better quality of life among
users of the drugs mentioned abovem reporting more vitality in their day-to-day.
Keywords: Menopause. Tibolone. Isoflavone. Symptoms. Benefits. Quality of life
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Indicações e contra-indicações da terapia de reposição estrogênica ...................... 32
Tabela 2 Conteúdo de isoflavonas de alimentos selecionados .............................................. 35
Tabela 3 Tabela para Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras .................... 42
Tabela 4 Classificação das mulheres pós-menopausa segundo o consumo de cálcio* em
relação à recomendação** para este micronutriente .............................................................. 44
Tabela 5 Apresentação dos resultados referentes às casuísticas ......................................... 52
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
DAC: Doença arterial coronariana
DMO: Densidade mineral óssea
FDA: Food and Administration
FE: Fitoestrogênios
FSH: Hormônio folículo-estimulante
GnRH: Hormônio liberador de gonadotrofinas
HDL: Lipoproteína de alta densidade
Hgh: Hormônio do crescimento ou Somatotropina
HSD: Hidroxiesteroide dehidrogenase
LDL: Lipoproteína de baixa densidade
LH: Hormônio luteinizante
NEJM: New England Journal of Medicine
OMS: Organização Mundial de Saúde
RDA: Recommed Dietary Allowances
SULTs: Sulfotransferases
TRH: Terapia de reposição hormonal
TRHM: Terapia de reposição hormonal da menopausa
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 12
1 FISIOLOGIA HORMONAL ....................................................................................... 13
1.1 Hormônios da hipófise anterior ....................................................................... 13
1.2 O sistema hormonal feminino .......................................................................... 14
1.3 Ciclo menstrual ................................................................................................. 15
1.4 A menopausa ..................................................................................................... 16
1.4.1 O que causa a falta de estrogênio .................................................................. 17
1.4.2 Características Clínicas .................................................................................. 19
1.4.2.1 Perda da capacidade de procriação ............................................................ 19
1.4.2.2 Perda da juventude ..................................................................................... 20
1.4.2.3 Alterações cutâneas .................................................................................... 20
1.4.2.4 Depressão ................................................................................................... 21
1.4.2.5 Ansiedade e Irritabilidade ............................................................................ 21
1.4.2.6 Desejo sexual .............................................................................................. 22
1.4.2.7 Amenorréia .................................................................................................. 22
1.4.2.8 Fogachos ..................................................................................................... 23
1.4.2.9 Distúrbios do sono ....................................................................................... 24
1.4.2.10 Alterações do Trato Vaginal e Urinário ...................................................... 24
1.4.2.11 Sistema Nervoso Central ........................................................................... 25
1.4.2.12 Doença Cardiovascular ............................................................................. 25
1.4.2.13 Osteoporose .............................................................................................. 26
1.5 Qualidade de vida .............................................................................................. 27
1.6 Conduto e tratamento ....................................................................................... 29
1.6.1 Medidas ou ações não medicamentosas ........................................................ 29
1.6.2 Terapia de Reposição Hormonal ..................................................................... 30
2 ISOFLAVONAS NA MENOPAUSA ......................................................................... 32
2.1 Histórico e classificação ................................................................................... 34
2.2 Fontes ................................................................................................................. 34
2.3 Fundamentos ..................................................................................................... 36
2.4 Farmacodinâmica hormonal ............................................................................. 37
2.5 Ação de isoflavonas nas células mamárias .................................................... 38
2.6 Ação de isoflavonas em células endometriais ............................................... 38
2.7 Outros efeitos .................................................................................................... 39
2.8 Efeitos em Doenças Cardiovasculares e Trombofilia .................................... 40
2.9 Osteoporose na menopausa ............................................................................ 41
3 TIBOLONA ............................................................................................................... 44
3.1 Metabolismo da tibolona .................................................................................. 46
3.2 Efeito da tibolona sobre o parênquima mamário ........................................... 47
3.3 Cuidados sobre a terapia hormonal com hormônio sintético ....................... 48
OBJETIVOS ............................................................................................................... 50
Objetivo Geral ............................................................................................................ 50
Objetivos Específicos ............................................................................................... 50
MATERIAIS E MÉTODOS ......................................................................................... 51
RESULTADOS E DISCUSSÕES ................................................................................ 52
CONCLUSÃO ............................................................................................................. 61
REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 62
APÊNDICES ............................................................................................................... 65
12
INTRODUÇÃO
O climatério se caracteriza pela redução gradativa da produção dos
hormônios esteróides, principalmente estrogênio e progesterona, pelos ovários, e os
ciclos menstruais vão se tornando irregulares, até cessarem completamente.
Na pós-menopausa, a deficiência de estrogênio propicia sintomas
desagradáveis que implicam na piora da qualidade de vida. A longo prazo, as
manifestações tardias do hipoestrogenismo determinam alterações da pele, e dos
órgãos urogenitais, bem como o aparecimento de doenças cardiovasculares e
osteoporose.
Os sintomas mais frequentes são os vasomotores, e incluem suores noturnos,
palpitações, cefaléias. Sintomas psicológicos também podem ocorrer, como:
irritabilidade, fadiga e perda de libido.
Devido as mudanças ocorridas no organismo das mulheres, o presente
estudo tem por objetivo avaliar indivíduos do sexo feminino que estão na
menopausa, comparando o uso de hormônio natural e hormônio sintético.
Para essa avaliação, há varias alternativas à terapia estroprogestativa, entre
elas a isoflavonas, que apresentam afinidade pelos receptores de estrogênio, que
seriam responsáveis pelos seus efeitos agonistas. O interesse no estudo das
isoflavonas como alternativa terapêutica advém de vários estudos publicados
realçando os efeitos das isoflavonas nos sintomas menopáusicos.
Porém, há autores que contestam a ação das isoflavonas, com isso será
avaliado uso da tibolona que tem sido utilizada também para o tratamento dos
sintomas do climatério.
13
1 FISIOLOGIA HORMONAL
Os hormônios são substâncias que servem como mensageiros químicos.
Estes transportam informação regulatória específica entre célula e órgãos
(DOUGLAS, 2002).
Na natureza dos hormônios são encontrados os hormônios locais, sendo
exemplos destes a acetilcolina, liberada nas terminações nervosas parassimpáticas
e esqueléticas; a secretina liberada pela parede duodenal e levada pelo sangue até
o pâncreas, estimulando a produção de uma secreção pancreática aquosa e
alcalina; e a colecistocinina, que, liberada no intestino delgado, causa a contração
da vesícula biliar e promove a secreção de enzimas pelo pâncreas. Esses
hormônios produzem, evidentemente, efeitos locais específicos, motivo pelo qual
são chamados de "hormônios locais" (GUYTON et al., 1998).
Por outro lado, os hormônios gerais são secretados por glândulas endócrinas
específicas localizadas em diferentes pontos do corpo, o qual é transportado para o
sangue, causando ações fisiológicas em tecidos distantes. Alguns desses hormônios
afetam quase todas as células do corpo; exemplos o hormônio do crescimento da
adeno-hipófise e o hormônio tireoidiano da glândula tireóide. Outros hormônios
gerais, porém, afetam primeiramente os tecidos específicos; a corticotropina da
glândula hipófise anterior, por exemplo, estimula especificamente o córtex supra-
renal e os hormônios ovarianos exercem efeitos específicos sobre o endométrio
uterino (GUYTON et al., 1998).
1.1 Hormônios da hipófise anterior
O hormônio do crescimento ou Somatotropina (Hgh) promove o aumento no
número e tamanho das células dos tecidos capazes de crescer.
A corticotropina controla, quase integralmente, a secreção do cortisol pelo
córtex da supra-renal (adrenal), sendo necessário também, em pequena
14
quantidade, para secreção de aldosterona.
O hormônio tireoestimulante também chamado de tireotropina (TSH) aumenta
em todos os aspectos a atividade secretora da glândula tireóide (hormônios
T3 e T4).
O hormônio folículo estimulante tem como função evoluir o folículo ovariano a
folículo maduro, culminando a ovulação.
O hormônio luteinizante transforma as células da granulosa que restaram
após o processo de ovulação no chamado corpo lúteo, que virá a secretar
progesterona, estrogênio e inibina (CAMPOS et al., 2007).
A prolactina promove o desenvolvimento das mamas e a secreção do leite
(GUYTON et al., 1998).
1.2 O sistema hormonal feminino
O sistema hormonal feminino é formado por hierarquias distintas de
hormônios:
1. Um hormônio liberador hipotalâmico: o hormônio liberador de gonadotrofinas
(GnRH).
2. Os hormônios da hipófise anterior: hormônio folículo-estimulante (FSH) e
hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta a hormônio
liberador GnRH produzido pelo hipotálamo.
3. Os hormônios ovarianos: estrogênio e progesterona, secretados pelos ovários
em resposta aos 2 hormônios liberados pela hipófise anterior (GUYTON et al.,
1998).
15
1.3 Ciclo menstrual
O ciclo menstrual pode ser estudado em bases clínicas e neuronais. O
conhecimento da sua fisiologia é já bastante assentado, sabendo-se que ele
depende de uma interação entre cérebro, glândula pituitária, ovários e endométrio:
estímulos ambientais (nutrição, estresse, emoção, luz, odor, som) são transformados
pelo hipotálamo em neuropeptídeos; isto leva a glândula pituitária a secretar
gonadotrofinas as quais estimularão os ovários; portanto estes secretam estradiol e
progesterona que, por sua vez, estimulam o endométrio a se preparar para uma
gravidez e mantêm a estimulação do hipotálamo e da glândula pituitária. Se a
gravidez não ocorre, o endométrio degenera (há o sangramento) e o ciclo se repete.
A duração média do ciclo menstrual é de 28 dias, mas pode variar de 20 a 45 dias
(SAMPAIO, 2002).
Didaticamente, e de acordo com as flutuações hormonais, o ciclo é dividido
em fases. Embora a idéia dos hormônios envolvidos em cada estágio seja clara, não
existe um consenso na nomenclatura utilizada, podendo dificultar a interpretação
dos estudos sobre nutrição e ciclo menstrual, caso não se preste atenção a estas
terminologias, quando descritas nos textos científicos. Uma divisão simplificada foi
adotada, e considera duas fases: a folicular, compreendendo o período do
sangramento até a ovulação; e a lútea, que se inicia logo após, estendendo-se até o
início do sangramento. Em relação aos níveis hormonais, a fase folicular caracteriza-
se pela presença de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH)
e estrógeno, os quais levam ao crescimento do folículo ovariano e à ovulação. A
fase lútea é caracterizada pela presença aumentada de estrógeno e progesterona. O
decréscimo destes dois hormônios ocorre com a regressão do corpo lúteo (quando
não ocorreu fertilização), gerando a degeneração do endométrio – sangramento
(SAMPAIO, 2002).
16
1.4 A menopausa
O climatério caracteriza-se por mudanças endócrinas em função do declínio
da atividade ovariana, mudanças biológicas através do declínio da fertilidade, em
que a mulher passa do período reprodutivo para o não reprodutivo, e por mudanças
clínicas consequentes às alterações do ciclo menstrual e de uma variedade de
sintomas, que caracterizam a síndrome climatérica. A menopausa é o ponto no
tempo em que cessam permanentemente as menstruações, resultante da perda da
atividade folicular ovariana (ZAHAR et al., 2005).
O climatério é um período abrangente da vida feminina, caracterizado por
alterações metabólicas e hormonais que trazem mudanças envolvendo o contexto
psicossocial (VALENÇA et al., 2010).
O climatério, segundo Valença et al. (2010), é definido como um período de
transição entre os anos reprodutivos e não reprodutivos da mulher, que acontece na
meia-idade. É caracterizado por alterações metabólicas e hormonais que, muitas
vezes, podem trazer mudanças envolvendo o contexto psicossocial. Repetidas
vezes o climatério é reportado como menopausa.
Na menopausa verifica-se a diminuição da produção de estrógenos
principalmente estradiol. No ovário, se mantém apenas uma discreta função
residual, que pode apresentar oscilações rítmicas, mas não é suficiente para
produzir estímulos fisiológicos ao endométrio, o que resulta no desaparecimento das
hemorragias menstruais (DOUGLAS, 2002).
O período pós-menopáusico está associado a um aumento significativo da
incidência de distúrbios clínicos relacionados à idade. Entretanto, está se tornando
cada vez mais claro que algumas das doenças, especificamente a osteoporose e a
doença cardiovascular, estão relacionadas à deficiência de estrogênio e também à
idade. Por está razão, o tratamento ginecológico de mulheres pós menopáusicas
deve abordar a questão da terapia de reposição hormonal (BEREK, 1998).
A idade da menopausa parece ser determinada geneticamente e não parece
estar relacionada à raça ou ao estado nutricional. A menopausa ocorre mais cedo
em tabagistas, em algumas mulheres submetidas à histerectomias (ablação cirúrgica
17
do útero) e em mulheres nulíparas (mulheres que nunca tiveram gestação) (BEREK,
1998).
Típicos da fase hipergonadotrófica são múltiplos distúrbios vegetativos e
psíquicos que se manifestam, temporariamente, em alta proporção das pacientes
climatéricas. Esta elevada percentagem mostra dificuldade na adaptação do
organismo feminino a esta nova situação. Fogachos (calores motivados por
vasodilatação brusca na pele, na região do rosto e tórax), sudorese, sintomas
cardiovasculares, insônia, depressão, são manifestações frequentes nos chamados
fenômenos psicovegetativos em decorrência da falta de controle de estrógenos nos
núcleos hipotalâmicos do controle cardiovascular, descontrolando-se, em particular,
o tônus vascular da pele. Não obstante, ao parecer intensidade dos sintomas não
esteja na dependência direta da quantidade de gonadotrofinas secretada
(DOUGLAS, 2002).
Na fase menopáusica há a cessação da função reprodutiva, desaparecem as
ovulações regulares e a formação do corpo lúteo, uma vez que a reserva de folículos
susceptíveis de maturação encontra-se esgotada. Os estrógenos continuam sendo
secretados em quantidades variáveis (fase polifoliculínica). Portanto, a função
vegetativa do ovário é mantida. Ocorrem sangramentos semelhantes à
menstruação, não em virtude de transformações secretoras do endométrio, porém
como hemorragia de privação, porque a secreção de estrógenos está diminuída.
Apresentam-se sangramentos, irregularmente intensos e prolongados (DOUGLAS,
2002).
1.4.1 O que causa a falta de estrogênio
Antes da menopausa, o ovário produz aproximadamente 50% da
androstenediona circulante e 25% da testosterona (BEREK, 1998).
Durante a menopausa, os níveis de hormônios, a forma como são produzidos
e seus papéis se modificam. Os hormônios mais afetados incluem aqueles
produzidos pelos ovários: estrogênio, progesterona e androgênios (BEREK, 1998).
18
Com o início da transição menopausal, observa-se flutuação intensa, por
vezes caótica, dos níveis hormonais sexuais. O processo de envelhecimento e
posterior falência ovariana geralmente iniciam entre os 35 a 45 anos de idade e
podem durar até dez anos. Basicamente, há o aumento progressivo dos níveis de
FSH e LH, numa tentativa de compensar a deficiência ocorrida na diferenciação e
maturação dos folículos ovarianos, além da diminuição da produção de estrona e
estradiol. A diminuição progressiva dos níveis de estrógenos circulantes continua por
até dois anos após a menopausa, quando ocorre a estabilização desses hormônios
em níveis inferiores aos encontrados na fase reprodutiva desta vez, com o
predomínio de estrona circulante. Por fim, após a menopausa, os ovários modificam
sua produção de andrógenos (androstenediona e testosterona); boa parte (40%) da
testosterona circulante passa a ser de produção ovariana, enquanto reduz
substancialmente a produção de androstenediona (SOARES et al., 2002).
Após a menopausa, a produção total de androgênios diminui principalmente
porque a produção ovariana diminui, mas também porque a produção supra-renal
diminui (BEREK, 1998).
A avaliação dos níveis pós-menopáusicos de estrogênios circulantes
periféricos ilustra o papel da conversão periférica de androgênios em estrogênios.
Antes da menopausa, os níveis de estradiol variam de 50 a 300pg/ml. Após a
menopausa, quando a secreção ovariana de estrogênio é desprezível, os níveis de
estradiol e estrona podem ser de até 100pg/ml. Na maior parte, estes estrogênios
são os resultados de conversão periférica (aromatização) da androstenediona, um
androgênio produzido basicamente pela glândula supra-renal, bem como pelo
ovário, após a menopausa. A aromatização dos androgênios em estrogênios ocorre
basicamente no tecido muscular e adiposo. Por esta razão, mulheres obesas
frequentemente apresentam um nível aumentado de estrogênios circulantes e o
estrogênio sem oposição as coloca sob maior risco de câncer endometrial. Em
comparação, mulheres magras possuem um nível reduzido de estrogênios
circulantes, explicando-se assim seu risco aumentado de osteoporose.
Surpreendentemente, os níveis aumentados de estrogênio frequentemente
observados em mulheres obesas não parecem protegê-las dos sintomas da
menopausa (BEREK, 1998).
19
Após a menopausa, a produção de progesterona cessa. A ausência de
aumentos e diminuições cíclicas da progesterona geralmente está associada à
ausência de sintomas pré-menstruais. Níveis diminuídos de progesterona afetam
órgãos, tais como o endométrio e a mama, que são responsáveis aos esteróides
gonadais. A progesterona protege o endométrio da estimulação estrogênica
excessiva durante os anos reprodutivos. A progesterona regula basicamente os
receptores de estrogênio, mas também exerce efeitos intranucleares diretos que
inibem os efeitos trópicos do estrogênio sobre o endométrio. Como os níveis
circulantes de estrogênio permanecem suficientemente altos para estimular o
endométrio antes da menopausa e, em muitas mulheres, após menopausa, a
estimulação do endométrio sem oposição pode ser um fenômeno relativamente
comum. Isso provavelmente explica o maior risco de hiperplasia e câncer
endometrial encontrados imediatamente antes e após a menopausa (BEREK, 1998).
Perda da produção estrogênica devido à cirurgia, à quimioterapia (agentes
alquilantes), à radiação ou à interrupção natural da função ovariana (SMITH, 2004).
A menopausa também pode ocorrer precocemente em fumantes, ou doença
crônica, ou nas que tiveram perda do material genético do braço longo do
cromossomo X (SMITH, 2004).
1.4.2 Características clínicas
1.4.2.1 Perda da capacidade de procriação
O efeito da perda da capacidade de ter filhos pode depender do papel que a
procriação desempenhou na vida de uma mulher. Para algumas mulheres, a
procriação e a criação dos filhos formam uma importante fonte de status e auto-
estima: assim, a perda da fertilidade pode causar grande sofrimento. Algumas
mulheres retardam a procriação por várias razões, e, se elas tentaram engravidar
tarde demais para obter êxito, o início dos sintomas da menopausa pode representar
evidência tangível de sua “incapacidade” em ter filhos. Entretanto, os resultados de
um estudo sugerem que as mulheres solteiras e sem filhos são menos propensas a
ficarem deprimidas que as outras mulheres (BEREK, 1998).
20
1.4.2.2 Perda da juventude
Independentemente do efeito da perda da capacidade de procriação, o
sofrimento produzido pela perda da juventude simbolizada pela menopausa pode ser
sutil, mas ainda assim perturbador. Em nossa sociedade, a juventude é altamente
apreciada, enquanto que a maturidade frequentemente não o é; assim, as
evidências perceptíveis do envelhecimento podem ser traumáticas. O grau em que
isso possa afetar uma mulher pode estar relacionado ao valor que ela dá à
aparência pessoal. O envelhecimento pode não ser importante para muitas
mulheres, mas a possibilidade de que isso cause ansiedade ou depressão dever ser
considerada (BEREK, 1998).
1.4.2.3 Alterações cutâneas
A aparente aceleração das alterações cutâneas associadas ao
envelhecimento, principalmente após a menopausa, é uma preocupação para muitas
mulheres. Evidências crescentes sugerem que a deficiência de estrogênio
desempenha um papel significativo nestas alterações. Foi demonstrado que a
estrogenoterapia durante a quiescência mantém a espessura cutânea. Embora os
mecanismos subjacentes a este efeito sejam mal compreendidos, um fator
importante poder ser a capacidade do estrogênio de evitar e restaurar a perda do
colágeno cutâneo relacionada à idade. Como as alterações no colágeno podem ser
o principal determinante do envelhecimento cutâneo, estes efeitos do estrogênio
podem ser importantes (BEREK, 1998).
21
1.4.2.4 Depressão
O impacto dos hormônios sexuais sobre a função psíquica é frequentemente
citado dentre os fatores que contribuem para diferenças de gênero na prevalência,
evolução e resposta ao tratamento dos transtornos mentais. Curiosamente, essas
diferenças se acentuam à medida que homens e mulheres avançam no processo de
maturação sexual e passam a estar expostos a diferentes concentrações/flutuações
hormonais ao longo da vida. Com início da puberdade, por exemplo, ocorre uma
mudança drástica na prevalência de transtornos depressivos e de quadros ansiosos,
que se tornam duas a três vezes mais frequentes entre as mulheres. Outros
estudos, sugerem também que alguns subgrupos de mulheres são particularmente
vulneráveis ao surgimento de sintomas depressivos durante fases de intensa
flutuação dos hormônios sexuais, como os períodos pré-menstruais, o puerpério
(período do parto) e a transição menopausal (SOARES et al., 2002).
Se por um lado, as alterações hormonais parecem desempenhar um papel
desestabilizador em certos momentos do ciclo reprodutivo, evidências clínicas
apontam também para um papel protetor/terapêutico dos hormônios sexuais sobre o
humor e cognição. O uso de hormônios sexuais (particularmente estrógenos) tem
sido correlacionado à melhora de sintomas depressivos ocorridos nos períodos pré-
menstruais e no puerpério (SOARES et al., 2002).
1.4.2.5 Ansiedade e irritabilidade
Muitas mulheres relatam um aumento do nível de ansiedade e irritabilidade
durante o período perimenopáusico; assim, estes sintomas tornaram-se uma parte
proeminente do que algumas vezes é denominado como “síndrome do climatério”.
Embora a incidência de evidentes distúrbios psiquiátricos possa não ser aumentada,
estas queixas tornam-se mais frequentes. A ansiedade e irritabilidade aumentadas
associadas ao período perimenopáusico estão mais claramente associadas a fatores
22
psicossociais que ao estado estrogênico. É importante investigar e tratar o conjunto
de sintomas que ocorrem durante a transição menopáusica. A intervenção
psicológica pode ser útil em algumas mulheres (BEREK, 1998).
1.4.2.6 Desejo sexual
A mulher climatérica é martirizada diante de um forte mito: o da perda
indubitável de seu desejo sexual, secundário ao seu processo de envelhecimento e
da ressignificação de sua sexualidade num período pós-reprodutivo. A problemática
reside nessa identificação do signo mulher enquanto objeto da procriação e da
incapacidade de transcender e metamorfose física para uma nova esfera psíquica e
social (VALENÇA et al., 2010).
Conforme a Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e
Obstetrícia há mulheres que apresentam redução da libido na pós-menopausa, cuja
explicação está na redução de testosterona, não de estrogênio. No entanto, a queda
da produção de estrogênio torna lenta a lubrificação vaginal; a atrofia vaginal (por
diminuição das dimensões e da capacidade expansiva da vagina) pode provocar
dispareunia; cistites podem ser causadas por uma maior exposição à ação mecânica
do coito no adelgaçado coxim tissular da parede superior da vagina, que serve de
proteção à uretra e à bexiga. Em resumo, as alterações físicas interferem no ato
sexual. Alguns autores complementam dizendo que a atrofia vaginal e o desconforto
sexual são fatores que podem contribuir para a diminuição da satisfação sexual
(VALENÇA et al., 2010).
1.4.2.7 Amenorréia
O sintoma mais evidente de cessação da função ovariana cíclica é a
amenorréia prolongada. A cessação da menstruação indica que a quantidade de
estrogênio produzida pelos ovários não é mais suficiente para promover a
23
proliferação endometrial e a ausência de produção cíclica de progesterona é
acompanhada pela ausência de hemorragia por privação (BEREK, 1998).
1.4.2.8 Fogachos
O sintoma clássico associado à deficiência de estrogênio é o fogacho,
também conhecido como “rubor quente”. Este sintoma é descrito como “períodos
transitórios e recorrentes de rubor, sudorese e uma sensação de calor,
frequentemente acompanhados por palpitações, sensações de ansiedade e algumas
vezes seguidos por calafrios. Todo o episódio geralmente não dura mais que 1 – 3
minutos e pode reaparecer até 30 vezes por dia, embora 5 – 10 vezes por dia
provavelmente seja mais comum. Os fogachos são encontrados em no mínimo
metade de todas as mulheres durante a menopausa natural e por um número ainda
maior de mulheres após a menopausa cirúrgica (BEREK, 1998).
A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a
redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores
cerebrais que causariam instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico. O
fogacho coincide com elevação de LH e é precedido por uma sensação prodrômica
(precursor) de que ocorrerá um episódio (WENDER, 2007).
Fisiologicamente, os fogachos correspondem a aumentos episódicos e
acentuados da frequência e intensidade de pulsos de hormônios liberadores de
gonadotrofina (GnRH) do hipotálamo. Embora isto não tenha sido firmemente
estabelecido, acredita-se que estes sintomas não sejam resultantes do aumento da
secreção de GnRH. Em vez disto, o aumento da atividade pulsátil é um marcador
para o mesmo distúrbio do centro de regulação da temperatura corporal que é
responsável pelos fogachos (BEREK, 1998).
24
1.4.2.9 Distúrbios do sono
Diversos fatores podem contribuir para a maior ocorrência de insônia ou
distúrbios do sono entre as mulheres, pois apresentam o risco maior para
desenvolver comorbidades, tais como quadros depressivos ou ansiosos, sendo que
esses quadros são comumente acompanhados de transtornos de sono. Além disso,
períodos de intensa flutuação ou variabilidade hormonal, observados durante a vida
reprodutiva feminina, também parecem afetar os padrões de sono, gerando, por
exemplo, risco maior para transtornos de sono durante a gravidez ou na transição
menopausal (SOARES, 2006).
Transtornos de sono constituem uma queixa comum entre as mulheres na
menopausa. Alguns estudos sugerem que mulheres em transição para menopausa
ou pós-menopausas apresentam problemas de sono com uma frequência muito
maior do que mulheres mais jovens em pré-menopausa, enquanto outros não
apontam uma associação significativa entre estágios de transição menopausal
parâmetros objetivos de sono. Entre as prováveis causas da insônia ou transtornos
de sono associados à menopausa, destacam-se a ocorrência de sintomas
vasomotores (por exemplo, fogachos, suores noturnos), a presença de quadros
depressivos e os transtornos respiratórios durante o sono (como apnéia do sono),
além de quadros de dor crônica (SOARES, 2006).
1.4.2.10 Alterações do trato vaginal e urinário
Ressecamento da mucosa vaginal e dispareunia (dor genital durante o ato
sexual) têm sido associados à deficiência hormonal na menopausa. Estrógenos têm
se mostrado úteis no controle de algumas dessas manifestações. Estudos
evidenciaram melhora significativa da lubrificação vaginal com a administração de
estrógenos, independentemente da via empregada. O uso de estrógenos vaginais
(anel de silicone) por período de 2 a 3 anos leva a melhora de trofismo e lubrificação
vaginais e redução significativa na incidência de infecções urinárias recorrentes em
25
mulheres pós-menopáusicas. TRH reduz risco de infecção urinária recorrente,
provavelmente por modificação da flora vaginal (FUCHS et al., 2007).
O hipoestrogenismo acarreta, em geral, atrofia das estruturas responsáveis
pela estática pélvica. Os aparelhos de suspensão e de sustentação, pela
insuficiência circulatória, tornam-se frouxos e com menor elasticidade. Notam-se,
nos diafragmas pélvico e urogenital, redução da massa muscular e aumento do
colágeno, justificando o aparecimento de prolapso genital e a incontinência urinária
(ACCORSI et al., 2006).
1.4.2.11 Sistema nervoso central
A deficiência de estrogênio parece ter efeitos sobre o sistema nervoso central
que só foram observados recentemente. As mulheres perimenopáusicas
frequentemente apresentam dificuldade de concentração e perda da memória
recente. Estes sintomas foram atribuídos apenas aos efeitos do envelhecimento ou a
privação sutil do sono associada aos fogachos (BEREK, 1998).
1.4.2.12 Doença cardiovascular
Estudos avaliaram diferentes fatores de risco para doença arterial coronariana
(DAC) – foram acompanhadas mulheres por longo período de tempo, obtendo alto
percentual de seguimento e informações detalhadas sobre dieta e estilo de vida das
pacientes. Os desfechos principais foram infarto agudo do miocárdio não-fatal e
mortalidade por doença coronariana. Após 14 anos de seguimento, observou-se
redução de 31% na incidência de DAC, após ajuste da idade. Durante esse período,
houve aumento em uso de reposição hormonal e mudança de estilo de vida dessas
mulheres (redução do tabagismo, adequação da dieta, atividade física regular).
Apesar de seu delineamento observacional, esse estudo foi um dos que mais
influenciou a decisão de empregar TRH na prevenção primária da DAC. O aparente
26
benefício diminuiu com uso prolongado (10 anos ou mais) e não foi tão evidente nas
que tinham baixo risco para doença coronária. Logo, a proteção estava associada ao
uso corrente e diminuía após a suspenção (FUCHS et al., 2007).
Vários estudos observacionais indicaram redução no risco de doença
cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas tratadas com estrógenos em relação
às não tratadas (FUCHS et al., 2007).
1.4.2.13 Osteoporose
A menopausa é acompanhada de perda óssea acelerada e maior risco de
fraturas. A deficiência de estrógenos provoca alteração em arquitetura e
metabolismo ósseos, com aumento da atividade osteoclástica (reabsorção óssea) e
maior excreção urinária de cálcio, resultando em diminuição de densidade mineral
óssea (DMO) e de estatura. A perda óssea afeta principalmente ossos trabeculares
da coluna e ossos corticais de fêmur proximal e radial distal (FUCHS et al., 2007).
Um fator associado à perda óssea é o estado estrogênico. No caso de
mulheres que não estejam recebendo reposição estrogênica, perda a óssea após a
menopausa é acelerada até uma velocidade de 3-5% por ano. Essa perda é mais
rápida durante os primeiros 5 anos após a menopausa, quando pode ocorrer até
20% de toda a perda esperada do colo femoral durante a vida. Dependendo da
idade por ocasião da cirurgia, a menopausa cirúrgica representa um maior risco que
a menopausa natural, devido ao maior período com níveis baixos de estrogênios. A
hipoestrogenemia tem um efeito direto sobre a função dos osteoblastos e parece
exercer seus efeitos adversos mediante a alteração do equilíbrio do cálcio (BEREK,
1998).
Na menopausa, a principal alteração biológica é o cessar da ovulação,
confirmada quando a menstruação se interrompe por pelo menos um ano. Após a
menopausa, os ovários tornam-se inativos e ocorre mínima ou nenhuma liberação
de estrogênio, coincidindo com a redução da absorção de cálcio pelo intestino,
devido à baixa produção de calcitonina, hormônio que inibe a desmineralização
óssea. O déficit de estrogênio é um determinante importante na perda óssea durante
a menopausa e, quando precoce, o risco é muito maior. De acordo com estudos o
27
efeito da associação do estrogênio com um consumo de cálcio adequado
(aproximadamente 1200mg/dia) parece mais benéfico do que a soma de cada efeito
sozinho, induzindo haver interação entre os fatores de risco (LANZILLOTTI et al.,
2003).
1.5 Qualidade de vida
Mulher na pós-menopausa percebe-se a necessidade de procurar viver bem,
buscando uma melhor qualidade de vida. Ao longo dos tempos, a saúde e a
qualidade de vida têm sido relacionadas somente a aspectos físicos e à ausência de
doenças. A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu qualidade de vida como “a
percepção que uma pessoa tem de sua posição na vida, no contexto do sistema de
valores e da cultura a que está inserida, em relação às suas metas, expectativas,
padrões e crenças”. O conceito atual de qualidade de vida é amplo e inclui a
necessidade de conhecimento nos campos da sociologia, economia, saúde, política,
educação e psicologia. Envolve aspectos físicos, mentais, emocionais, econômicos,
socioculturais e espirituais (MARTINS et al., 2009).
Um estudo de corte transversal, que teve como objetivo comparar a qualidade
de vida de mulheres após a menopausa usuárias e não usuárias de TRH. Não se
observaram diferenças entre os grupos nos domínios avaliados. Os maiores escores
foram em relação aos componentes aspectos emocionais, físicos, sociais e
capacidade funcional. Os menores escores foram observados nos componentes
vitalidades, saúde mental, dor e estado geral de saúde, embora apenas o
componente vitalidade tenha recebido valor abaixo de 50 (ZAHAR et al., 2005).
É importante ressaltar que as usuárias de TRH eram mais jovens, relataram
frequência menor de sintomas climatéricos intensos (moderado e acentuado) e uma
maior proporção vivia com companheiro. Essas características, principalmente a
intensidade dos sintomas, têm sido relacionadas à qualidade de vida de mulheres no
climatério. Em estudo duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo, utilizando
esquema de TRH exclusivo com estrogênio, observaram melhora significativa dos
sintomas climatéricos, da sensação de bem-estar e da ansiedade, seguida de
28
melhora da qualidade de vida. Da mesma forma, observaram melhora dos sintomas
climatéricos e da qualidade de vida em usuárias de TRH, destacando a boa
correlação entre o índice de Kupperman e os escores de qualidade de vida.
Recentemente um estudo de coorte que avaliou o impacto da TRH na qualidade de
vida de mulheres climatéricas verificou que após um ano do início dessa terapia
houve melhora estatisticamente significativa das alterações do sono, capacidade
funcional e dor, porém sem benefícios clínicos significativos. Nesse mesmo estudo,
após três anos de seguimento não foi observada melhora significativa em nenhum
dos domínios da qualidade de vida avaliados (ZAHAR et al., 2005).
Na presente casuístico observou-se que as não usuárias de TRH relataram
maior frequência de uso de antidepressivos. Estudos de inquérito populacional
realizado no Brasil mostraram que os tranquilizantes/antidepressivos foram a
medicação de escolha (28,3%) para mulheres que procuraram o serviço médico por
queixas climatéricas. Em geral, os tranquilizantes são usados para alívio do
nervosismo, ansiedade, irritabilidade e insônia. Próximo ao período da menopausa,
essas queixas relacionadas ao humor podem estar associadas ao climatério. Isso
sugere que a TRH pode aliviar as queixas relacionadas ao humor na mulher
climatérica. Esse efeito benéfico da TRH sobre o estado do humor parece não só ser
decorrente do alívio dos sintomas vasomotores, mas também pode estar relacionado
a um efeito direto dos hormônios sexuais femininos sobre o sistema nervoso central.
Isso leva a crer que mulheres em uso de tranquilizantes/antidepressivos poderiam
ser beneficiadas com a TRH. Especula-se que a alta taxa de uso de tranquilizante
em mulheres que consultam um médico por queixas climatéricas possa, em alguns
casos, representar um diagnóstico errôneo em relação aos sintomas psicológicos,
sem que se correlacionasse a presença desses sintomas com o estado menopausal.
Isso poderia explicar o porquê dos tranquilizantes terem sido prescritos no lugar da
TRH. Outra explicação poderia ser a falta de familiaridade, conhecimento ou
insegurança por parte dos médicos a respeito da terapia de reposição hormonal e
mesmo a falta de informação sobre os outros efeitos benéficos da TRH em longo
prazo (ZAHAR et al., 2005).
29
1.6 Conduta e tratamento
1.6.1 Medidas ou ações não medicamentosas
Medidas gerais: análise de exames complementares, como dosagens
hormonais, exame preventivo, mamografia e densitometria óssea (FIGUEIREDO,
2005).
Medidas específicas: tratamento sistêmico com estrogênico. Segundo SMITH
(2004), apenas 17% das mulheres usam estrogênio, 55% delas nunca tentaram
terapia estrogênica, 28% experimentaram, porém interromperam tratamento. E
somente 1% das mulheres não é beneficiada com o tratamento.
Dieta: níveis adequados de cálcio na dieta (1.000 a 1.500 mg/dia) (SMITH,
2004).
Atividade: sem restrição, exercícios com peso a fim de promover a saúde
óssea, condicionamento e manutenção cardiovascular (SMITH, 2004).
Apesar de sofrerem com os vários sinais e sintomas climatérios, é notável que
as mulheres nesta transição entre a fase reprodutiva e a não reprodutiva
desconhecem ou não identificam a maior parte das alterações hormonais,
fisiológicas e emocionais envolvidas no processo de decréscimo da produção
hormonal e cessação de ciclos menstruais. Esse desconhecimento pode estar
associado a outros conflitos socioeconômicos, culturais e espirituais que, somados
ao período da vida e à individualidade dessas mulheres, agravam seu estado físico e
emocional. A visão social estereotipada sobre o papel da mulher (esposa e mãe)
pode interferir negativamente na visão das mulheres sobre si mesmas e no seu
relacionamento com as pessoas e com o mundo (VALENÇA et al., 2010).
Nas sociedades emergentes pós-modernas, a mulher no climatério é
apresentada com imagens que a retratam como uma fase em que a juventude, a
vitalidade, a sexualidade e a atratividade podem ser mantidas mediante condutas de
promoção de saúde: estímulos aos exercícios físicos, alimentação saudável,
controle ponderal, combate ao tabagismo, entre outras. Tais modificações nos
30
hábitos de vida são úteis tanto quanto à reposição hormonal (VALENÇA et al.,
2010).
A principal atitude do profissional de saúde diante da mulher na menopausa
deve ser mediante a promoção do esclarecimento e do autoconhecimento, tendo em
vista a preparação dessa mulher para enfrentar e superar as modificações e
transtornos que possam ocorrer (VALENÇA et al., 2010).
A educação em saúde, numa perspectiva de promoção à saúde para a
melhoria na qualidade de vida, pode ser uma ferramenta eficaz de intervenção dos
profissionais de saúde junto às mulheres no climatério. Nessa perspectiva, reforça a
importância da educação em saúde no climatério como uma preparação para a
menopausa, fornecendo-lhe informações adequadas, expectativas realistas,
apontando a existência de tratamentos, o que possibilita encarar a nova situação
com outra de maior controle no seu manejo, tudo para proporcionar à mulher uma
sensação de bem-estar nessa fase (VALENÇA et al., 2010).
Diante dos problemas do climatério, o profissional de saúde deve refletir e
buscar uma percepção geral das mudanças e sintomas dessa fase, a fim de
construir um trabalho participativo junto às mulheres que propicie educação e
suporte emocional. Faz-se necessário compreender e vivenciar uma assistência
holística, considerando sua realidade social, econômica, cultural, educacional e
emocional. É importante registrar que as mulheres climatéricas são negligenciadas
no atendimento de Saúde Pública, o qual deve ser direcionado às suas prementes
necessidades de orientação e ao desenvolvimento de um programa de atenção que
contemple a troca de informações e das experiências vividas e permita acesso aos
meios disponíveis, para que elas alcancem a autovalorização e a autoestima,
fundamentos para o resgate do bem-estar e de vida longa, digna e saudável
(VALENÇA et al., 2010).
1.6.2 Terapia de reposição hormonal
A deficiência de estrogênio foi considerada por muitos como uma condição
fisiológica, provavelmente porque a insuficiência ovariana é geneticamente
31
programada. Entretanto, com o aumento da expectativa de vida das mulheres, o
impacto negativo da deficiência de estrogênio prolongada torna-se mais significativo
(BEREK, 1998).
Nas últimas décadas, grande destaque foi dado à terapia de reposição
hormonal (TH) na pós-menopausa como alternativa eficaz no controle dos efeitos da
privação estrogênica. Os benefícios da TH já são conhecidos, melhorando ou
revertendo à sintomatologia decorrente da carência estrogênica a curto, médio e
longo prazo, como alívio dos sintomas vasomotores, a reversão da atrofia urogenital
e a preservação da massa óssea. A razão mais freqüente que motiva as mulheres a
utilizarem da TH é o alívio dos sintomas da menopausa. Portanto, a TH pode
melhorar a qualidade de vida em mulheres com sintomas de hipoestrogenismo. Para
estas, os benefícios da terapêutica superam os riscos (MARTINS et al., 2009).
Entretanto, o número de usuárias de TRH (terapia de reposição hormonal)
permanece além do esperado. A falta de aderência ao tratamento é também
bastante comum: 40 a 60% das mulheres suspendem o tratamento antes do
primeiro ano e apenas 5 a 34% mantêm a TRH por cinco anos. A presença de
sangramento e sintomas semelhantes à tensão pré-menstrual, particularmente
mastalgia (dor nos seios), eventos amiúde (frequentes) observados durante
estrogenioterapia isolada ou em combinação aos progestagênios, são os motivos
mais comuns para a descontinuidade do tratamento (WEHBA et al., 2000).
32
Tabela 1 Indicações e contra-indicações da terapia de reposição estrogênica
Indicações Contra-indicações
Menopausa Absolutas
Fogachos Gravidez Atrofia vaginal Hemorragia uterina não-diagnosticada
Sintomas do trato urinário Tromboflebite ativa
Alto risco de osteoporose Doença da vesícula biliar atual
História familiar Hepatopatia
Tabagismo
Baixo peso corporal Relativas
Evidência radiológica História de cancêr de mama
Alto risco de doença cardiovascular História de tromboflebite ou doença Tromboembólica recorrente
Infarto do miocárdio/angina prévios
Hipertensão
História familiar
Tabagismo
Fonte: BEREK et al., (1998).
2 ISOFLAVONAS NA MENOPAUSA
Nos últimos anos têm-se apregoado (divulgado) que constituintes de plantas
com uma estrutura fenólica similar aos estrogênios, conhecidos como fitoestrogênios
(FE), seriam alternativas naturais à terapia de reposição hormonal da menopausa
(TRHM). Os FE encontrados em plantas comestíveis podem ter efeitos estrogênicos
e anti-estrogênicos; uma dieta rica em FE melhoraria os sintomas da menopausa e
protegeria contra câncer de mama, perda da massa óssea e doenças
cardiovasculares. Consequentemente existe um movimento global incentivando o
consumo de alimentos ricos em FE e de comprimidos ou cápsulas de extratos
concentrados de isoflavonas (CLAPAUCH et al., 2002).
A isoflavona é um composto presente na soja com estrutura química
semelhante à do estrógeno, dai o interesse na sua utilização como substância
33
alternativa para amenizar os efeitos da menopausa (GALDURÓZ et al., 2010).
Devido aos efeitos colaterais decorrentes da terapia de reposição hormonal
convencional, e à alta incidência dos sintomas indesejáveis associados à
menopausa, a manipulação de cápsulas contendo extratos de isoflavonas e a
comercialização de medicamentos e suplementos alimentares à base de soja
aumentou vertiginosamente nos últimos anos. Extratos secos de soja, padronizados
para conter 40% de isoflavonas totais, são comumente utilizados como matéria-
prima farmacêutica, para a produção de cápsulas e comprimidos (CÉSAR et al.,
2007).
O estrogênio é o importante hormônio para o organismo feminino, exercendo
efeitos em diversas partes do corpo como: vulva e vagina, útero, mama
(aumentando a vascularização), sistema locomotor (conserva cálcio), sistema
endócrino (inibe FSH e estimula LH), sangue (aumenta a coagulação), previne
infarto (diminui o colesterol) (FIGUEIREDO, 2005).
As consequências da deficiência dos estrogênios podem propiciar sintomas
desagradáveis, mudanças na qualidade de vida, sendo eles: os vasomotores, suores
noturnos, palpitações, cefaléias, irritabilidade, fadiga e perda de libido. A terapia
estrogênica é muito empregada na sintomatologia vasomotora nas repercussões
gerais do hipoestrogenismo. Por estes motivos, podem melhorar a qualidade de vida
da mulher na pós-menopausa. Contudo, há ainda controvérsias sobre seus efeitos
hormonais na qualidade de vida, no entanto, autores estão procurando outras
opções terapêuticas, entre elas, os fitoestrogênios, estes que são constituídos em
um grupo de substâncias encontradas em plantas que tem atividade semelhante às
dos estrogênios por exemplo a isoflavona (VIEIRA et al., 2007).
Os principais FE são encontrados na soja: as isoflavonas genisteína,
daidzeína e gliciteína, assim como suas formas glicosiladas (genistina, daidzina e
glicitina), formonetina e biocianina A são consideradas substâncias potencialmente
antioxidantes, com ação estrogênica, inibidoras de crescimento tumoral e da
agregação plaquetária. As isoflavonas derivadas da soja apresentam propriedades
antiproliferativas in vitro. A genisteína, em particular, altera a atividade de fatores de
crescimento e inibem as tirosinas quinases, a adesividade celular e a migração e
proliferação de células musculares lisas envolvidas na formação da lesão
34
aterosclerótica. O consumo de isoflavonas da soja também tem efeitos benéficos
sobre a reatividade vascular. Por exercerem atividade estrogênica e aliviar alguns
sintomas da menopausa, as isoflavonas são também chamadas de fitoestrogênicos
e têm sido utilizadas como alternativa para terapia de reposição hormonal (PEREIRA
et al., 2002).
2.1 Histórico e classificação
O primeiro grupo de hormônios vegetais descobertos foi o das auxinas, que
são o resultado de experiências feitas por diversos fisiologistas, como Darwin, sendo
de grande importância na botânica, por seus efeitos no controle de muitos processos
metabólicos (CLAPAUCH et al., 2002).
Nos últimos anos, os fitoestrógenos têm sido alvo de vários estudos, devido à
sua possível atividade estrogênica. As isoflavonas são os fitoestrógenos mais
comuns, sendo encontradas em abundância nos grãos de soja e seus derivados.
Daidzeína, genisteína e gliciteína são as isoflavonas presentes em maior proporção
na soja, ocorrendo também na forma de glicosídeos, denominados daidzina,
genistina e glicitina. Há um crescente interesse no benefício potencial das
isoflavonas em vários aspectos sa saúde humana, particularmente nas doenças
ocidentais e crônicas, como vários tipos de cânceres hormônio-dependentes,
doenças cardiovasculares, osteoporose e, principalmente, no alívio dos sintomas
relacionados à menopausa (CÉSAR et al., 2007).
2.2 Fontes
Os FE mais encontrados nas dietas são as isoflavonas. Estas estão
presentes principalmente em produtos à base de soja, mas também em outros grãos
como ervilha verde, lentilha, feijão e seus derivados e legumes (CLAPAUCH et al.,
2002).
35
A quantidade de isoflavona presente nos alimentos é muito variável. A tabela
2 mostra o conteúdo de isoflavonas. O cultivo, armazenamento e industrialização
também podem alterar a quantidade de isoflavonas disponíveis (CLAPAUCH et al.,
2002).
Considerando-se a importância das isoflavonas da soja e sua potencial
utilização como fitoterápico, avaliaram-se diversas condições de extração destes
compostos a partir do melaço, um subproduto da soja obtido durante a preparação
industrial da proteína isolada da soja e, atualmente, sem valor comercial. O melaço
derivado da soja apresenta aproximadamente 34,6% de carboidratos, 3,2% de
proteína, 3,1% de gordura, 4,2% de minerais e aproximadamente 2g/l de
isoflavonas, representando uma das principais fontes de isoflavona derivadas da
soja. A utilização deste subproduto apresenta vantagens econômicas devido à
possibilidade de comercialização das isoflavonas pela indústria alimentícia e/ou
farmacêutica (PEREIRA et al., 2002).
Segundo Ruth et al.,(2002), a dieta ocidental contém de 1 a 3 mg/dia de
isoflavona. É importante salientar que não existe controle sobre o cultivo e
armazenamento destes produtos nem padronização das fórmulas de suplementos
dietéticos. Existe controversa sobre se os efeitos dos FE, podem ser obtidos
isoladamente ou se é necessária a presença de outros produtos encontrados nos
grãos integrais. Assim, para melhores benefícios o consumo de isoflavonas, é
preferível em grãos integrais.
36
2.3 Fundamentos
A propriedade estrogênica e anti-estrogênica dos FE depende da
concentração dos mesmos, da concentração dos esteróides sexuais endógenos e
do órgão alvo específico envolvido na interação com os receptores de estrogênios.
Esse efeito pode ser explicado pela existência de dois tipos de RE (receptores
estrogênicos): alfa e beta. Os alfa-receptores são os principais receptores
encontrados nas mamas e no útero, e os beta-receptores nos ossos e no sistema
cardiovascular. O estradiol tem afinidade por ambos receptores, enquanto as
isoflavonas são mais seletivas para os beta receptores (CLAPAUCH et al., 2002).
Para Piovesan et al., (2005) as isoflavonas que são um grupo de
fitoestrogênios têm estrutura molecular semelhante com a bioquímica com o 17beta
estradiol, podendo se ligar aos receptores estrogênicos.
Figura 1 Semelhança entre as estruturas químicas do estrogênio e do equol,
um metabólito de isoflavonas.
As isoflavonas (também chamadas isoflavonóides) são compostos químicos
fenólicos, pertencentes à classe dos fitoestrógenos e estão amplamente distribuídos
no reino vegetal. As concentrações destes compostos são relativamente maiores
nas leguminosas e, em particular na soja (Glycine max), sendo que as principais
isoflavonas encontradas na soja e seus derivados são a daidzeína, a genisteína e a
gliciteína, as quais apresentam-se como várias formas de conjugados glicosídicos,
dependendo da extensão do processamento ou fermentação. Do total de
37
isoflavonas, dois terços são de glicosídeos conjugados de genisteína, sendo o
restante composto de conjugados de daidzeína e pequenas quantidades de
gliciteína. Já nos produtos fermentados de soja, predominam não só a genisteína,
mas também a daidzeína, devido a ação de glicosidades bacterianas. Sendo assim,
a maior parte da proteína de soja que é utilizada pela indústria de alimentos contém
isoflavonas em concentrações variadas (0,1 – 3,0 mg) (ESTEVES et al., 2001).
Vários fatores podem modificar a biodisponibilidade dos FE ingeridos e seus
efeitos biológicos: dieta rica em carboidratos induzindo aumento na fermentação,
doenças intestinais, parasitoses e uso de antibióticos (CLAPAUCH et al., 2002).
2.4 Farmacodinâmica hormonal
Os estrogênios executando seu envolvimento no ciclo sexual feminino,
restringi-se a efeitos estruturais, isto é, dá se as características femininas, como
desenvolvimento das mamas e aumento dos quadris, além de juntamente com a
progesterona, passar a genitália e o útero do estado infantil para o estado adulto,
funcional (CAMPOS et al., 2007).
A progesterona é produzida pelo corpo lúteo. Na gestação é produzida em
grande quantidade pela placenta (FIGUEIREDO, 2005). Esta faz com que o útero
altera atividade secretora do tecido uterino interno, ou endométrio, preparando-o
para a chegada do óvulo fertilizado. Já nas mamas torna-as aptas a produzir leite,
mas a secreção de leite depende da prolactina. Além de mamas e útero, a
progesterona também irá preparar as tubas uterinas, onde ocorrerá o encontro entre
o espermatozóide e o óvulo, secretando nutrientes (CAMPOS et al., 2007)
Os fitoestrogênios como a isoflavona são mais estáveis e têm uma meia-vida
maior. Devido à característica lipofílica, tendem a se acumular na gordura e tecidos
(CLAPAUCH et al., 2002).
O hormônio sintético como a tibolona é metabolizado pelo fígado durante sua
38
absorção (SILVA et al., 2010).
2.5 Ação de isoflavonas nas células mamárias
Há autores que contestam a ação protetora das isoflavonas. Esses advogam
que mulheres com dieta rica em isoflavonas (altas doses) poderiam ter proliferação
de lesões pré malignas e aumento de risco de câncer de mama, sendo que o tempo
de exposição seria o determinante para esse efeito. A genisteína seria um
preventivo para o desenvolvimento para o câncer de mama por apresentar
propriedades antiproliferativas, ao passo que outros autores mostraram que este fito-
hormônio estimularia o crescimento de tumores estrogênios-dependentes
(PIOVESAN et al., 2005).
Exemplos de concentrações de genisteína que podem induzir o crescimento
tumoral:
Concentrações de genisteína < 10µmol/l induzem crescimento tumoral,
antagonizando efeito anti-tumoral do tamoxifeno;
Concentrações > 10µmol/l inibem a síntese de DNA e proliferação das células
tumorais e aumento do efeito anti-tumoral do tamoxifeno;
A dose ingerida de genisteína no rato capaz de induzir resposta biológica
alcançou concentrações plasmáticas de 1 a 7µmol/l, ou seja, <10µmol/l;
A suplementação de soja vai induzir a estimulação ou inibição celular? O
autor ressalta a inexistência de estudos em longo prazo em humanos
(CLAPAUCH et al., 2002).
2.6 Ação de isoflavonas em células endometriais
Segundo Clapauch et al., (2002) demonstrou que 3 derivados da soja
39
(coumestrol, genisteína e daidzeína) aumentavam a produção do complemento C3
(composto de proteínas que participam da defesa inata e adquirida) em células de
adenocarcinoma endometrial no rato. Observara aumento da atividade da fosfatase
alcalina em cultura de células semelhantes. Tanto a produção de C3 como a
atividade da fosfatase alcalina são efeitos conhecidos de estimulação estrogênica.
Esses estudos sugerem que os FE possam atuar como agonistas, embora estudos
em humanos sejam necessários para elucidar sua ação no endométrio.
2.7 Outros Efeitos
Foram também atribuídas às isoflavonas ações não mediadas pelo RE
(receptores estrogênicos): efeitos antioxidantes, inibição de enzimas envolvidas no
metabolismo estrogênico, inibição de proteíno-quinases envolvendo sinalização
intracelular, efeito no transporte da glicose, proliferação celular e inibição da
angiogênese (CLAPAUCH et al., 2002).
Nas últimas décadas, tem havido um grande interesse nos fitoestrógenos e
em particular nos potenciais benefícios que uma dieta rica nestes compostos pode
conferir no controle de muitas doenças crônicas. O maior interesse dos
pesquisadores é na farmacologia e fisiologia das isoflavonas, pois apresentam
estrutura não esteroidal, mas comportam-se como estrógenos na maioria dos
sistemas biológicos, além de serem as mais abundantes dentre os fitoestrógenos.
Em adição à sua atividade anti-estrogênica, estes compostos possuem diversas
propriedades biológicas (atividade antioxidante, inibição da atividade enzimática e
outras) que podem influenciar muitos processos bioquímicos e fisiológicos
(ESTEVES et al., 2001).
A oxidação dos lipídeos tem sido implicada na fisiopatologia da aterosclerose.
Alguns estudos sugerem um papel da isoflavona na prevenção da peroxidação dos
lipídeos (CLAPAUCH et al., 2002).
Estudo de cultura de células vasculares, demonstraram que em
40
concentrações maiores que 25µmol/l a genisteína inibe a proliferação de células
endoteliais. Importante notar que a ingestão diária, mesmo nos grandes
consumidores de soja não permite que haja concentrações plasmáticas maiores que
1 a 5µmol/l (CLAPAUCH et al., 2002).
2.8 Efeitos em doenças cardiovasculares e trombofilia
Os efeitos protetores dos estrogênios sobre a doença cardiovascular (DCV)
são manifestados através das alterações lipídicas [diminuição de LDL e lipoproteína
(a), aumento de HDL], efeitos vasculares, sobre resistência insulínica e progressão
de placa de aterosclerose (CLAPAUCH et al., 2002).
Desde 1940, a soja vem sendo investigada como agente redutor de colesterol
(CLAPAUCH et al., 2002).
O Food and Administration (FDA) autorizou o anúncio, em embalagens de
proteína de soja, que o produto diminuía risco cardiovascular, baseado em estudos
que a adição de quantidades a partir de 25g/dia desse composto, como suplemento
alimentar (contendo cerca de 50mg de isoflavona), associado à dieta pobre em
gordura levaram a redução de colesterol total e LDL (CLAPAUCH et al., 2002).
Segundo Clapauch et al. (2002), em uma análise, constataram que, na
maioria deles, dietas ricas em soja diminuem colesterol total, LDL e triglicerídeos. Ao
contrário dos estrogênios, que diminuem o LDL e aumentam o HDL, raros autores
conseguiram demonstrar aumento de colesterol HDL com FE.
O consumo de soja tem sido associado à redução de doenças
cardiovasculares, especialmente da aterosclerose em modelos animais. Em adição,
evidências epidemiológicas sugerem que populações que consomem dietas ricas
em soja e seus produtos apresentam uma menor taxa de mortalidade por doenças
coronarianas. Apesar de estudo em animais sugerirem que a proteína de soja reduz
o colesterol sanguíneo, estudos similares em humanos tem apresentado resultados
41
menos consistentes. A presença ou ausência de isoflavonas pode ser um fator que
causa confusão. Esta fração, principalmente genisteína e daidzeína, tem
apresentado efeito hipocolesterolemiante em animais e humanos (ESTEVES et al.,
2001).
Após a extração com álcool, que retira as isoflavonas, a proteína de soja
perde seu efeito hipolipemiante. Este procedimento retira também as saponinas e
outros esteróis de plantas (CLAPAUCH et al., 2002).
Pílulas ou extratos contendo 40 a 150mg ao dia de isoflavonas isoladas,
comparadas a placebo também não apresentaram os efeitos redutores de colesterol
da alimentação rica em soja e da suplementação alimentar com proteína de soja.
Presume-se que para a eficácia hipolipemiante há necessidade do uso da soja
integral (CLAPAUCH et al., 2002).
Não há estudos sobre o uso de isoflavonas em mulheres com passado de
trombose venosa profunda ou fatores para trombofilia. Pesquisas in vitro
demonstraram efeito inibidor de tirosina quinase, levando a menor fosforilação de
tirosina presente nas plaquetas com conseqüente menor deposição e agregação
plaquetária (CLAPAUCH et al., 2002).
Em suma, alimentação rica em soja ou a ingestão de proteína de soja a partir
de 25g por dia parece ter um efeito benéfico na redução do colesterol LDL e
triglicerídeos, independente de ação em receptor estrogênico. Também ocorrem
efeitos aditivos aos benefícios vasodilatadores, moduladores da resistência
insulínica e de diminuição de progressão de placa promovidos pelos estrogênios. A
alimentação com soja poderia complementar a reposição estrogênica (CLAPAUCH
et al., 2002).
2.9 Osteoporose na menopausa
A diminuição progressiva da massa óssea com o avançar da idade é um
processo natural. As mulheres têm, entretanto, maior incidência de fraturas
osteoporóticas que os homens por terem menor pico de massa óssea e por sofrerem
42
uma diminuição abrupta dos níveis de estrogênios na menopausa com consequente
acentuação da perda de massa óssea (CLAPAUCH et al., 2002).
Os alimentos lácteos (leite integral, leite desnatado, iogurte, coalhada, queijo
minas, queijo prato, requeijão) consumidos no desjejum, almoço, lanche, jantar e
ceia foram quantificados em medidas caseiras e estas transformadas em gramas
com o auxílio da Tabela para Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas
Caseiras, por ex: 3 a 4 vezes na semana (LANZILLOTTI et al., 2003).
Tabela 3 Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras
Osteoporose (n=33)
Desjejum
Almoço
Lanche
Jantar Ceia Não usa
n % n % n % n % n % n %
Alimentos
Leite integral 9 27.3 - - 3 09.1 - - 4 12.1 22 66.7
Leite desnatado 18 54.5 - - 6 18.2 - - 5 15.2 13 39.4
Iogurte 9 27.3 1 3.0 8 24.2 1 03.0 1 03.0 16 48.5
Coalhada 4 12.1 - - 3 09.1 - - - - 27 81.8
Queijo minas 22 66.7 2 6.1 13 39.4 - - 2 06.1 4 12.1
Queijo prato 10 30.3 1 3.0 9 27.3 - - 1 03.0 18 54.5
Requeijão 9 27.3 - - 9 27.3 1 3.0 - - 20 60.6
Ricota 1 03.0 - - 1 03.0 - - - - 22 66.7
(*) Freqüência de consumo em pelo menos 3 vezes por semana
A absorção de nutrientes é influenciada por uma série de fatores e a
composição de cada refeição é o principal determinante das interações
intraluminares e de sua influência negativa ou positiva sobre o processo de
utilização dos nutrientes nela contidos (LANZILLOTTI et al., 2003).
Um estudo em ratas observou incremento dos níveis séricos de osteocalcina
(marcador de formação óssea oriunda dos osteoblastos) com o uso de genisteína.
Tal fato sugere uma ação precípua da genisteína na formação óssea e não anti-
reabsortiva, como a ação dos estrogênios. Deixando a desejar sobre o real
mecanismo de ação destas substâncias e, mais ainda, se têm capacidade de elevar
a densidade mineral óssea (DMO) e reduzir as taxas de fraturas, ações
consideradas fundamentais para que qualquer medicamento voltado para a massa
óssea consiga aprovação de órgãos reguladores, como o FDA (CLAPAUCH et al.,
43
2002).
Vários possíveis mecanismos têm sido sugeridos para explicar os efeitos
benéficos das isoflavonas de soja no tecido ósseo, os quais podem ajudar a prevenir
o desenvolvimento da osteoporose. Tem-se sugerido que os osteoblastos e os
osteoclastos são as células alvo para a ação da genisteína e da daidzeína. Estudos
em cultura de células semelhantes a osteoblastos sugerem que a genisteína
combina com receptores de estrógenos e exerce seus efeitos pelo mesmo
mecanismo que este hormônio. Por outro lado, ela pode também exercer efeitos por
outros mecanismos, independentes de receptores para estrógenos (ESTEVES et al.,
2001).
Estudo em 65 mulheres na pós-menopausa em uso de 40g de proteínas de
soja ao dia (contendo 90g de isoflavonas), acompanhadas por 9 meses através de
dosagens de marcadores ósseos a cada 3 meses e com a realização de
densitometria óssea (DEXA) basal e após 9 meses, concluiu que não houve efeito
sobre a massa óssea, tanto em termos de variação dos marcadores como também
quanto à DMO de coluna lombar e fêmur (CLAPAUCH et al., 2002).
Até o presente momento não existem dados concretos na literatura que
comprovem a utilidade do uso na prática clínica dos FE, tanto no que tange à
prevenção, quanto ao tratamento de pacientes com diagnóstico estabelecido de
osteoporose. Estudos prospectivos de longo prazo trarão respostas definitivas no
futuro quando a sua real efetividade (CLAPAUCH et al., 2002).
Há controvérsia quanto à recomendação da ingestão de cálcio para mulheres
na pós-menopausa. Embora a Recommended Dietary Allowances (RDA) de 1989,
alguns autores indicam uma ingestão de 1200mg para mulheres a partir de 50 anos,
outros sugerem 1000mg de cálcio por dia para aquelas recebendo reposição
hormonal, mas na ausência desta terapia, eles recomendam 1500mg de cálcio/dia,
enquanto ainda outros autores indicam cotas de aproximadamente 1800mg
(LANZILLOTTI et al., 2003).
Tanto as mulheres com osteopenia quanto as com osteoporose apresentaram
consumo de cálcio abaixo do recomendado (LANZILLOTTI et al., 2003).
44
Tabela 4 Classificação das mulheres pós-menopausa segundo o consumo de cálcio* em em relação à recomendação** para este micronutriente.
Enfermidade
Abaixo do recomendado Recomendado Acima do recomendado
n % n % n %
Ostepoenia 37 86.0 4 9.3 2 4.7
Osteoporose 28 84.8 3 9.1 2 6.1
*Freqüência de consumo em pelo menos 3 vezes por semana; ** Recomendação de ingestão diária de cálcio para mulheres pós-menopausa: 1000-1500mg (Dawson-Hughes, 1998; Whiting, 1999).
Em um estudo, pacientes receberam extrato de soja enriquecido com
isoflavonas, observando melhora significativa da qualidade de vida. Em seis meses
de tratamento estas relataram melhora nos sintomas vasomotores, psicossociais,
físicos e sexuais (VIEIRA et al., 2007).
Os dados obtidos nesta pesquisa demonstraram haver melhoria da qualidade
de vida entre as mulheres que usaram extrato concentrado de soja enriquecido com
isoflavonas. Portanto, os resultados sugerem que as isoflavonas podem interferir na
qualidade de vida. E estes efeitos, são, porém, inferiores aos do estrogênio nos
primeiros três meses de tratamento tornando-se semelhantes no final de seis meses
de estudo (VIEIRA et al., 2007).
3 TIBOLONA
Tibolona é uma substância hormonal, com ação tecido-específica, usada no
tratamento dos sintomas do climatério, para aumentar a libido, diminuir a atrofia
vaginal e prevenir a osteoporose em mulheres na pós-menopausa (SILVA et al.,
2010).
Esta substância é utilizada para o tratamento dos sintomas climatéricos, pois
45
possui efeitos benéficos sobre o humor, bem-estar sexual, atrofia vaginal e sintomas
urogenitais, além de causar baixa incidência de sangramento vaginal e mastalgia
(LIMA, 2007).
A tibolona, esteróide sintético derivado do noretinodrel, apresenta
características farmacocinéticas singulares, que incluem atividade estrogênica,
progestagênica e androgênica, sendo utilizado em esquema contínuo para
terapêutica de reposição hormonal. Aliando o alívio sintomatológico à estabilidade
endometrial, o uso da tibolona parece representar alternativa atraente em TRH em
mulheres na pós-menopausa (WEHBA et al., 2000)
Figura 2 Conversão metabólica da tibolona
Fonte: ZÁRATE, 2002.
Portanto, esta substância é uma das formas mais eficientes para se repor
androgênios na menopausa, pois ao aumentar a testosterona livre, permite não só
uma ação androgênica nos tecidos, mas também parte desta testosterona vai ser
convertida em estradiol pela ação da enzima aromatase em tecidos como o cérebro,
osso, músculo, vagina e pele, agindo assim como um hormônio precursor dos
estrogênios. O futuro da reposição hormonal, não está na introdução de novos
progestógenos para inibir a proliferação endometrial em pacientes usando
estrogênios, mas sim no estímulo à produção local de estrogênios nos tecidos
através do uso dos seus precursores, e neste aspecto a tibolona, principalmente nas
baixas doses, já representa este futuro (MAIA FILHO, 2008).
46
3.1 Metabolismo da tibolona
Depois da administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em 3α e
3β-hidroxitibolona, pela ação das 3α e 3β-hidroxiesteroide dehidrogenases (HSD)
hepática e intestinal. Ambos os hidroximetabólitos de fase I têm uma meia-vida de
aproximadamente sete horas e sua concentração plasmática máxima ultrapassa a
tibolona em dez vezes, sendo que o metabólito 3α-hidroxi apresenta uma
concentração quatro vezes maior que o metabólito 3β. Estes dois metabólitos são
responsáveis pela ação estrogênica da tibolona. Um terceiro metabólito, o isômero
∆4 é formado diretamente da tibolona pela atividade da 3β-HSD isomerase, sendo o
metabólito 3β-hidroxi um substrato potencial. Esse isômero está presente por
apenas seis horas na circulação, já que é rapidamente removido dela (SILVA et al.,
2010).
O principal metabólito ativo circulante é o 3α-hidroxiderivado, entretanto, mais de
90% da tibolona e seus metabólitos são encontrados na forma sulfatada inativa. Do
total da dose oral administrada, 50% são encontradas nas fezes como 3α-hidroxi e
17β-hidroxi-sulfato, sugerindo que a transformação pela mucosa intestinal e
bactérias pode contribuir para a ação seletiva da droga. Acredita-se que a sulfatação
da tibolona e seus metabólitos, na fase II, tem um papel importante na regulação da
atividade esteroidiana e em particular nos efeitos tecido-específicos da tibolona.
Assim, a expressão tecido-específica das sulfotransferases (SULTs) pode regular a
atividade intracelular da tibolona e seus metabólitos (SILVA et al., 2010).
A própria tibolona e seu derivado isômero ∆4 são agonistas dos receptores de
andrógenos e de progesterona, enquanto os dois 3-hidroximetabólitos são ligantes e
ativadores de receptores de estrogênio. Estes dois metabólitos 3-hidroxi possuem
ação agonista menor queo estradiol. Por exemplo, 2,5mg de tibolona têm mesmo
efeito que 1,0mg de estradiol no osso de mulheres na pós-menopausa (SILVA et
al.,2010).
Como a tibolona é intensamente metabolisada e inativada já na sua primeira
passagem hepática, fica evidente que muitas das ações da tibolona devem ser
mediadas através de sua ação sobre o fígado. A tibolona, por exemplo, diminui o
47
colesterol HDL através de sua ação sobre a lipase hepática (MAIA FILHO, 2008).
3.2 Efeito da tibolona sobre o parênquima mamário
A principal razão das mulheres utilizarem a terapêutica hormonal são os
desempenhos. Diversos estudos clínicos têm mostrado que a sensibilidade e a dor
mamária estão diminuídas em mulheres tratadas com tibolona. Entretanto, em um
estudo com 64 mulheres, o uso de tibolona ou placebo resultou em significante
redução de sensibilidade mamária e mastalgia (dor nos seios). Algumas publicações
mostraram que 6% de mulheres tiveram um aumento da dor mamária e um mesmo
percentual de diminuição (SILVA et al., 2010).
A tibolona não aumenta a densidade mamária e, portanto, não afeta
negativamente o rastreamento mamográfico utilizado para câncer de mama (SILVA
et al., 2010).
Em nível celular, a tibolona não aumenta a proliferação no tecido mamário,
enquanto estimula a apoptose, bem como a diferenciação celular, o que foi
comprovado em estudos in vitro com células mamárias normais e cancerosas
(SILVA et al., 2010).
Outro estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado,
em 4.538 pacientes, o uso de tibolona (1,24mg) foi associado a uma diminuição do
risco de fraturas, bem como incidência de câncer de mama e possivelmente de
câncer de cólon. No entanto, houve aumento do risco de Acidente Vascular
Encefálico (AVE) em mulheres idosas com osteoporose. Portanto, a tibolona não
deve ser utilizada em mulheres de idade avançada e mulheres com fatores de risco
para AVE (SILVA et al., 2010).
No entanto, a pesquisa foi interrompida prematuramente, seis meses antes do
previsto, pois foi verificado que de 402 doentes com câncer de mama com
recorrência, havia significativamente mais recorrências no grupo de mulheres
aleatoriamente designadas para receber tibolona do que no Grupo Placebo. Os
achados desse estudo indicam que a tibolona aumenta o risco de recidiva em
48
pacientes com câncer de mama, enquanto alivia os sintomas vasomotores e previne
a perda óssea. Isto implica que o uso da tibolona permanecerá contra-indicado em
mulheres com suspeita ou passado conhecido de câncer de mama (SILVA et al.,
2010).
Os próprios autores do NEJM (New England Journal of Medicine) concordam
que “o risco de desenvolver câncer de mama pelo uso de hormônios é relativamente
baixo e que para algumas mulheres com sintomas pós-menopáusicos, os benefícios
da TRH compensam muito esse risco.” (FERNANDES, 2007).
Portanto, a tibolona tem um mecanismo de ação não proliferativo no parênquima
mamário, por seu estímulo à SULT, desviando os estrogênios ativos naturais para
sua forma sulfatada inativa. Existe, com isso, estímulo da apoptose e inibição da
proliferação celular no parênquima mamário, diminuindo a sensibilidade/dor e a
densidade mamária (SILVA et al., 2010).
A boa tolerabilidade em redução dos sintomas climatéricos obtidas com a
tibolona tem sido documentado por vários autores. Apesar da melhora ter sido
significativa no período livre de medicação, o impacto da tibolona sobre os sintomas
climatéricos foi bastante superior promovendo abolição quase completa da
sintomatologia (FREITAS et al., 2005).
3.3 Cuidados sobre a terapia hormonal com hormônio sintético
- Gravidez e lactação: neoplasia estrógeno dependente diagnosticada ou
suspeita; antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
tromboembolismo venoso atual ou prévio; doença tromboembólica arterial ativa ou
recente; sangramento genital não diagnosticado; hiperplasia endometrial não
tratada; doença hepática aguda, ou história de doença hepática (CAETANO, 2001):
- Aumento de colesterol;
- Disfunção renal;
- Disfunção no metabolismo dos carboidratos;
49
- Epilepsia ou enxaqueca;
- Aumento de peso;
- Alteração na prova da função hepática;
- Aumento de pêlos no rosto;
- Dermatite seborréica;
- Desconforto na barriga;
- Dor de cabeça;
- Edema pré - tibial;
- Sangramento vaginal;
- Vertigem.
50
OBJETIVOS
Objetivo Geral
Comparação quanto ao uso de isoflavona e tibolona, em mulheres que estão na
menopausa.
Objetivos Específicos
Relatar os benefícios e os malefícios causados por fitoestrogênios e hormônios
sintéticos, durante o período da queda de estrogênio que ocorre na fase da menopausa.
Descrição das patologias relacionadas à menopausa: hipertensão arterial,
osteoporose, diabetes.
Avaliação do mecanismo de ação de cada medicamento.
51
MATERIAIS E MÉTODOS
No presente estudo, foram avaliadas vinte mulheres na fase da menopausa, que
fazem uso de tibolona ou isoflavona moradoras na cidade de Santa Albertina – SP.
Foi feito um convite para que elas participassem do estudo. A partir do
esclarecimento (termo de consentimento), as pesquisadoras abordaram as mulheres com
uma ficha avaliativa (questionário), elaborada com a finalidade de colher dados, os quais
foram importantes para a comparação dos benefícios e malefícios dos hormônios citados
anteriormente.
52
RESULTADOS E DISCUSSÕES
TABELA 5: Apresentação dos resultados referentes às casuísticas
Idade
45 – 65 anos
Medicamento e
Concentração.
Tibolona 2,5mg e
Isoflavona 150mg
Sintomas pré e pós
reposição hormonal
relacionados:
- Sistema Nervoso
Central;
- Níveis Sanguíneos;
- Níveis Hormonais;
Na Tabela 5 são apresentadas as características gerais das participantes,
observadas durante a entrevista, onde obteve-se dados referentes a idade,
medicamento administrado, sua respectiva concentração e os sintomas
apresentados pré e pós reposição hormonal.
53
Figura 3. Sintomas apresentados quanto ao sistema nervoso central. Antes da
Reposição Hormonal.
De acordo com os resultados encontrados referentes ao SNC, observa-se que
80% das mulheres menopáusicas apresentam insônia, 50% depressão, 40%
nervosismo e 20% cefaléia.
Transtornos do sono e insônia são mais frequentes observados entre as
mulheres do que entre os homens durante a vida adulta. Entre outros fatores,
especula-se que alta comorbidade psiquiátrica para transtornos afetivos e ansiosos
entre as mulheres contribua para maior ocorrência de insônia, além disso, períodos
de intensa variabilidade hormonal (menopausa) parecem estar relacionados com
maior incidência de insônia e de transtornos respiratórios do sono entre as mulheres
(SOARES, 2006).
Segundo Soares et al. (2002), o processo de envelhecimento promove
alteração significativa na produção e no equilíbrio dos níveis circulantes de diversos
hormônios sexuais em homens e mulheres. Acredita-se que esses hormônios
(estrógenos, progestógenos, testosterona) exercem papel modulador sobre diversas
funções psíquicas, particularmente sobre o humor e a cognição. Alterações nesse
papel modulador causadas por variações abruptas dos hormônios sexuais
54
circulantes – como os que ocorrem, por exemplo, durante a transição menopausal –
favorecem o surgimento de queixas depressivas.
Figura 4. Sintomas apresentados quanto aos níveis sanguíneos, antes da
reposição hormonal.
Com os resultados obtidos acima, pode-se averiguar que 10% das
entrevistadas apresentaram colesterol.
De acordo com Wehba et al. (2000), o metabolismo lipídico e lipoprotéico
sofre alterações ao longo da vida, notadamente após a ocorrência da menopausa,
traduzindo-se em perfil de risco cardiovascular.
55
Figura 5. Sintomas apresentados quanto aos níveis hormonais antes da
reposição hormonal.
De acordo com os resultados encontrados a níveis hormonais, nota-se que
100% das mulheres que se encontra na menopausa apresentam sudorese e calor,
40% perda do libido, 20% dores nas mamas, 10% sangramento vaginal.
Para Martins et al. (2009), os aspectos físicos da saúde geral e do bem estar
emocional declinam durante a transição da menopausa. Os sintomas climatérios
acometem entre 60 a 80% das mulheres e são reconhecidos como indutores de
desconforto físico e emocional que aumentam a severidade dos sintomas. A
depender da intensidade e da frequência dos sintomas, em especial as ondas de
calor, pode haver interferência no bem estar e na qualidade de vida.
56
Figura 6. Melhora dos sintomas apresentados após reposição hormonal com
tibolona e isoflavona, em relação ao SNC.
Com os resultados obtidos acima, verifica-se que as usuárias de tibolona
apresentaram melhora em 60% da depressão, 40% do nervosismo, 20% da insônia
e 10% da cefaleia. E em relação a isoflavona nota-se uma alteração benéfica em
50% das mulheres no sintoma da depressão, 30% nervosismo, 50% da insônia e
10% cefaleia.
Constatou-se com a pesquisa, que a administração de medicamentos para a
Reposição Hormonal em mulheres menopáusicas, seja ela tibolona ou isoflavona
apresentam benefícios.
Pode-se observar que a tibolona tem ação mais rápida nos sintomas, tendo
relato de mulheres que com 1 mês de uso aboliram todos os indícios da menopausa.
Tal achado corrobora com os estudos de Wehba et al. (2000), relata que, uma
significância estatística foi observada após o 1º mês, notando-se queda progressiva
dos sintomas ao longo de todo o tratamento com tibolona.
57
Figura 7. Melhora dos dados encontrados em relação aos níveis sanguíneos
após reposição hormonal com tibolona e isoflavona.
Pode-se observar que 10% das mulheres na menopausa que usam a tibolona
apresentaram melhora do colesterol. Ao contrário das participantes que utilizaram a
isoflavona, que não obtiveram melhora alguma no colesterol.
Em um estudo de Clapauch et al. (2000), pílulas ou extratos contendo 40 a
150mg ao dia de isoflavona isolada comparadas a placebo não apresentaram os
efeitos redutores de colesterol da alimentação rica em soja e da suplementação
alimentar com proteína de soja. Ao contrário dos estrogênios, que diminuem o LDL e
aumenta o HDL.
58
Figura 8. Melhora dos sintomas obtidos em relação aos níveis hormonais com
as participantes que usam tibolona e isoflavona.
Houve uma melhora nas usuárias de tibolona em 100% dos sintomas
relacionados ao calor e sudorese, 40% do libido, 20% dores nas mamas, 10%
sangramento vaginal.
As mulheres que fizeram uso de isoflavona também apresentaram melhora de
100% dos sintomas calor e sudorese, 20% libido, 10% dores nas mamas e 10%
sangramento vaginal.
Os achados de Vieira et al. (2007), relatam um grupo de mulheres (32
pacientes) que receberam cápsulas de 150mg de concentrado de soja cada, por via
oral, de 12 em 12 horas. Todas fizeram o uso do medicamento continuamente por 6
meses, e houve melhora significativa da qualidade de vida.
Estudos de Freitas et al. (2005), relata uma boa tolerabilidade e redução dos
sintomas climatéricos obtidas com a tibolona, promovendo abolição quase completa
dos mesmos.
Para as mulheres que fizeram RH com isoflavona, a melhora dos sintomas
apresentados foram após 6 meses de uso na concentração de 150mg uma vez ao
59
dia. Já o uso de tibolona, foi na concentração de 2,5mg uma vez ao dia, e os
benefícios apresentados foram no início do tratamento.
Figura 9. Apresentação dos dados referentes ao histórico clínico de algumas
patologias de todas as participantes que estão na menopausa.
As patologias mais frequentes dos históricos clínicos, foram a hipertensão
arterial relatada em 40% das participantes e osteoporose presente em 20% das
mesmas.
Isso colabora com Lanzillotti et al. (2003), onde a menopausa aumenta a
remoção e diminui a formação óssea em cada unidade de remodelação, o que
conduz a uma perda de massa óssea.
Segundo Clapauch et al. (2002), a recomendação da TRHM baseada na soja
integral também não apresenta bases científicas adequadas. Existem evidências
insuficientes para recomendação de qual tipo específico de FE, e em que dose, deve
ser utilizada na prevenção ou tratamento de qualquer doença. O consumo moderado
de alimentos rico em FE, como a soja, entretanto, pode ser um hábito de vida
saudável e benéfico, potencializando os efeitos do TRHM.
60
Portanto, após o emprego do questionário a mulher menopáusica é possível
observar, uma redução notória dos sintomas climatéricos nas mulheres que faz uso
de terapia de reposição hormonal.
61
CONCLUSÃO
De acordo com a proposta de intervenção por meio de entrevistas com
mulheres menopáusicas entre 45-65 anos, conclui-se que objetivo do presente
estudo foi alcançado, notando a redução dos sintomas presentes nesta fase com
uso de isoflavona e/ou tibolona.
Com os resultados encontrados na pesquisa, observa-se uma melhora
significativa na qualidade de vida. As usuárias de terapia de reposição hormonal se
sentiram mais “jovens”; relataram uma frequência menor dos sintomas do climatério.
Ao comparar a tibolona com isoflavona, pode-se notar que o hormônio
sintético apresenta uma ação mais rápida no organismo das participantes, tendo
uma queda progressiva dos sintomas logo no primeiro mês de tratamento. Diferente
dos fitoestrogênios, onde a melhora dos sintomas relatados foram após 6 meses.
Os benefícios clínicos que a terapia de reposição hormonal na menopausa
apresentam, são inegáveis para as mulheres, seja ela tibolona ou isoflavona.
Portanto, este estudo vem de encontro para confirmar juntamente com outros
trabalhos já citados anteriormente a diminuição dos efeitos no período menopáusico.
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REFERÊNCIAS
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APÊNDICES
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APÊNDICE 1
Termo de consentimento livre e esclarecido Eu............................................................................................., Estado civil..... ......................, Idade...................., Residente................................................. , Nº..............., Bairro......................... , Cidade.................................................., CEP..........................................., Estado.................................., Telefone............ ...................................................... Concordo em participar do estudo “Pesquisa através de um questionário sobre o uso de isoflavona ou tibolona na menopausa”, como voluntário e declaro ter sido esclarecido sobre os seguintes pontos: - Este trabalho tem por objetivo pesquisar o uso de isoflavona ou tibolona na menopausa. - Os resultados obtidos serão analisados pelo grupo de alunos responsáveis, juntamente com a supervisão de um professor da Fundação Educacional de Fernandópolis. - Sendo ciente que a minha participação na pesquisa é fornecer dados do meu tratamento medicamentoso, bem como possíveis patologias. - Esclarecido que a realização da pesquisa não implica em riscos para o participante, uma vez que não haverá desconforto adicional. - Declaro ciente que serei orientado durante todo o decorrer da pesquisa sobre quaisquer dúvidas relacionadas ao questionário e análise. - Ciente que possuo plena liberdade para desistir da referida pesquisa, retirando o meu consentimento a qualquer momento, sem sofrer nenhuma penalização por isto. - E enfim todos os dados e resultados obtidos na pesquisa serão utilizados para fins didáticos e de divulgação em revistas científicas brasileiras ou estrangeiras; porém será garantido sigilo de minha identidade, assegurando a minha privacidade. Desta forma, uma vez tendo lido e entendido tais esclarecimentos, dato e assino esse termo de consentimento, por estar de pleno acordo com o teor do mesmo. Fernandópolis,..............de....................................de 2011.
______________________________________________ Assinatura do paciente ou responsável
_______________________________________________ Assinatura dos pesquisadores
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APÊNDICE 2
Questionário – Isoflavona e Hormônio Sintético (Tibolona)
1 – Qual a sua idade, peso e altura?
2 – Há quanto tempo à senhora entrou na menopausa?
3 – Após o início da menopausa, quanto tempo a senhora demorou a começar o tratamento
de reposição hormonal?
4 – Qual o medicamento para reposição hormonal que a senhora utiliza?
( ) Tibolona ( ) Isoflavona ( ) outros
5 – Quanto tempo a senhora faz uso desta medicação?
6 – Qual a concentração do medicamento utilizado? E a sua posologia?
7 – Sintomas apresentados antes da menopausa.
- Quanto ao Sistema Nervoso Central
( ) Cefaléia ( ) Nervosismo ( ) Depressão ( ) Insônia
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( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto aos Níveis Sanguíneos
( ) Colesterol ( ) Triglicérides ( ) Glicose
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto a níveis Hormonais
( ) Calor ( ) Sudorese ( ) Aumento das glândulas mamárias
( ) Perda da libido (Prazer) ( ) Dores nas mamas ( ) Sangramento Vaginal
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto à memória
( ) Aumento de memória ( ) Perda de memória
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto ao peso
( ) Perda de peso ( ) Ganho de peso
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
8 – Houve algum benefício durante o tratamento?
- Quanto ao Sistema Nervoso Central
( ) Cefaléia ( ) Nervosismo ( ) Depressão ( ) Insônia
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
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- Quanto aos Níveis Sanguíneos
( ) Colesterol ( ) Triglicérides ( ) Glicose
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto a níveis hormonais
( ) Calor ( ) Sudorese ( ) Aumento das glândulas mamárias
( ) Libido (Prazer) ( ) Dores nas mamas ( ) Sangramento Vaginal
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto à memória
( ) Aumento de memória ( ) Perda de memória
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
- Quanto ao peso
( ) Perda de peso ( ) Ganho de peso
( ) Não apresentou nenhuns sintomas
9 – Quanto tempo após o tratamento observou melhora dos sintomas apresentados
anteriormente?
( ) 1 mês à 3 meses ( ) 3 meses à 6 meses ( ) mais de 6 meses
10 – Durante o tratamento de reposição hormonal, houve indicação de dietas balanceadas
e/ou atividades físicas?
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11 – Apresenta histórico clínico de algumas destas patologias?
( ) Hipertensão Arterial
( ) Osteoporose
( ) Diabetes
( ) Problemas no fígado
( ) Problemas renais
12 – Fez uso de algum outro tipo de medicamento para reposição hormonal anteriormente?
Qual? Qual o motivo da substituição?
13 – Faz uso de algum outro tipo de medicamento? Qual?
14 – Mesmo usando o hormônio sintético Tibolona, nunca despertou o interesse de usar
Isoflavona que é um hormônio natural?
