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AIES

Anti-inflamatórios esteroidais: glicocorticoides

CORTEX SUPRA-RENAL

A supra-renal (ou adrenal), localizada acima de cada

rim, com dimensões aproximadas de 5 cm. por 1 cm.,

apresenta 2 tecidos histologicamente e

fisiologicamente bem distintos:

Medula

Córtex.

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Esteroides suprarenais

A medula secreta adrenalina e nor-adrenalina e faz parte

do sistema nervoso autônomo (simpático).

Já o córtex, importante glândula endócrina, produz e

secreta dezenas de hormônios. Todos os hormônios

secretados por este tecido são sintetizados a partir do

colesterol e pertencem, portanto, ao grupo dos hormônios

esteroides.

SUPRA-RENAIS: MEDULA E CÓRTEX

Medula: adrenalina e noradrenalina estresse, luta, fuga (lembrar do simpático): aumento da frequência cardíaca, desvio do sangue para o cérebro e músculos, dilatação das pupilas, etc.

Córtex: Cortisona (cortisol) anti-inflamatório. Promove a degradação de proteínas musculares e conversão de aminoácidos em glicose em períodos de jejum ou exercício prolongado

Aldosterona: estimula a absorção de Na+ pelos rins = pressão sanguínea

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Regulação da síntese

ADH Hormônio antidiurético

ACTH hormônio

adrenocorticotrófico

CRF fator liberador de

corticotrofina

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Esteroides suprarrenais

Os diversos hormônios produzidos pela córtex da

adrenal, de acordo com seus efeitos, são divididos

em grupos:

Mineralocorticoides:

Glicocorticoides:

Androgênios:

Esteroides suprarrenais

Mineralocorticoides: atuam no metabolismo de

minerais, principalmente no controle dos íons sódio e

potássio.

Principal mineralocorticoide aldosterona.

Outros mineralocorticoides

Desoxicorticosterona

Corticosterona.

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Esteroides suprarrenais

Glicocorticoides:

Atuam no metabolismo dos carboidratos,

proteínas e gorduras.

O principal hormônio deste grupo é o cortisol.

Androgênios:

Produzem efeitos masculinizantes, semelhantes

àqueles produzidos pela testosterona, secretada

em grande quantidade pelas gônadas

masculinas.

ALDOSTERONA

Principal mineralocorticoide, controla os níveis plasmáticos

dos íons sódio e potássio.

Exerce seu efeito no túbulo contornado distal e no ducto

coletor do néfron,

Aumentando a reabsorção de sódio e a excreção de

potássio.

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CORTISOL

Exerce importantes efeitos no metabolismo doscarboidratos, proteínas e gorduras.

Além disso estabiliza membrana de lisossomas.

Efeitos no metabolismo dos carboidratos:

O cortisol reduz a utilização da glicose pelas células,

reduz a glicogênese e

aumenta a glicogenólise.

Como consequência aumenta a glicemia.

Efeitos no metabolismo das

proteínas

O cortisol faz com que as células, de um modo geral,reduzam a síntese de proteínas e aumentem a lise dasmesmas:

Isso promove

Redução das proteínas e

Aumento na quantidade de aminoácidos circulantes.

No fígado ocorre o contrário:

Aumento na síntese e redução na lise proteica.

Como consequência, aumento na quantidade deproteínas plasmáticas.

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CORTICOSTERÓIDES

A concentração de glicocorticoide circulante é

regulada através do ajuste do eixo hipotalâmico-

hipofisário-adrenal, influenciado por fatores como

o ritmo circadiano

o stress e

o feedback negativo

exercido pelo próprio hormônio

glicocorticoide, agindo sobre os receptores

glicocorticoides (GR), presentes no

hipotálamo e na hipófise

Mecanismos que regulam a biossíntese

e liberação

Glicocorticoides

1. CRF – fator liberador de corticotrofina

secretado pelo hipotálamo; age na hipófise

2. ACTH – Hormônio Adreno-corticotrófico ou

corticotrofina

secretado pela hipófise anterior; age na

córtex da adrenal

Mineralocorticoides

1. Sistema renina-angiotensina

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Cortisol é um hormônio corticosteróide

produzido pela glândula supra-renal

que está envolvido na resposta ao

estresse; ele aumenta a pressão

arterial e o açúcar do sangue, além

de suprimir o sistema imune.

A prednisona é um fármaco corticoide

sintético que tem efeito de

glucocorticoide

Glicocorticoides

Hormônios sintéticos

Mimetizam o cortisol endógeno

Ação predominante sobre o metabolismo glicídico

Atividade mineralocorticoide paralela (aldosterona)

Síntese: aumento de potência e redução de efeitos indesejáveis

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Glicocorticoides

Obtidos a partir de mudanças estruturais dos glicocorticoides naturais

Pela adição de radicais OH- e CH3

Assim temos um aumento de potência, diminuição das atividades

Mineralocorticoides e aumento das atividades Glicocorticoides

Representam este grupo:

predinisona

predinisolona

metilpredinisolona

dexametasona

outros...

Esteróides (AIH)

Classificação conforme a duração de efeito

Curta (< 12 h) Potência relativa

Hidrocortisona 1,0

Cortisona 0,8

Intermediária (18-36 h)

Prednisona 4,0

Prednisolona 4,0

Metilprednisolona 5,0

Triancinolona 5,0

Longa (36-54 h)

Betametasona 25,0

Dexametasona 25,0

Parametasona 10,0

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Corticosteroides Potência anti-

inflamatória

Potência de retenção

de Na

Ação curta (12 hs)

Hidrocortisona 1 1

Cortisona 0.8 0.8

Fludrocortisona 10 125

Ação intermediaria (12-36hs)

Prednisona 4 0.8

Prednisolona 5 0.8

metilprednisolona 5 0.5

Triancinolona 5 0

Ação longa (36-72 hs)

Parametasona 10 0

Betametasona 25 0

Dexametasona 25 0

flumetasona 30 0

PrednisonaPivalato de tixocortol

Propionato de fluticasona

Dipropionato de

beclometasona

budesonida

GLICOCORTICÓIDES ANTI-INFLAMATÓRIOS

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Esteróides (AIH)

Usos

Substitutivo (insuficiência adrenal e

hiperplasia adrenal congênita)

Doses fisiológicas (equiv.: 10 mg

cortisol/dia)

Anti-inflamatório (doses farmacológicas)

Imunossupressor (altas doses)

Mecanismo de ação

Modificação de receptores

Translocação ao núcleo

Ativação da transcrição gênica (DNA)

mRNA ativa a síntese de proteínas e peptídeos

reguladores

Processo tempo-dependente

Ação a curto prazo?

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Mecanismo

Receptores esteroidais intra-celulares

Difusão passiva dos esteroides para dentro da célula

Fixação a um receptor específico citoplasmático (GR)

Fosfoproteína – domínio carboxi-terminal e de ligação - DNA

Ativação do complexo Receptor-Esteroide

Translocação e fixação ao DNA no núcleo

Formação de RNA

Estímulo da síntese de proteínas que mediam os efeitosfisiológicos ou farmacológicos do esteroide

Sítios de ação

Macrófagos e monócitos

Ác. Araquidônico e seus derivados

Redução de: vasodilatação; permeabilidade;

sensibilização de nociceptores; resposta imune

Citocinas (IL-1 e 6; TNF-alfa)

Redução de: ativação de linfócitos T e fibroblastos

Células endoteliais

Citocinas (IL-1)

Redução de: adesão de leucócitos

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Farmacocinética

Absorção Oral boa, exceto Aldosterona e

Desoxicorticoesterona

IM– absorção rápida de sais solúveis (fosfatos, succinatos)

absorção lenta de sais insolúveis (acetatos)

IV– apenas os sais solúveis

ação rápida em casos de emergência

Os corticoides naturais circulam ligados a proteína

transportadora na faixa de 95%.

Os semissintéticos circulam ligados em menor escala. Estes

são metabolizados pelo fígado e eliminados pelos rins. Esta

metabolização é lenta.

Efeitos Metabólicos

Carboidratos:

favorece o acúmulo de glicogênio hepático estimula agliconeogênese

diminui a captação periférica de glicose (músculo, linfócitos,tecido adiposo)

elevação da glicemia; glicosúria secundária (efeitodiabetogênico)

Proteico: aumento do catabolismo proteico

diminuição na produção de anticorpos

mobilização dos aminoácidos dos tecidos

balanço nitrogenado negativo

cicatrização lenta

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Efeitos Metabólicos

Lipídeos: favorece a lipólise;

aumento de ácidos graxos livres circulantes

redistribuição de gorduras:

(face, nuca, supra-escapular e perda de tecido adiposo nas

extremidades)

Equilíbrio Hidroeletrolítico

retenção de Na+ e eliminação de K+ e H+

hipocalemia e alcalose metabólica

edema

Efeitos Metabólicos

Efeito Anti-inflamatório

Base fundamental do uso clínico destas drogas

Inibição da vasodilatação, da permeabilidade

vascular, de exudato e da proliferação celular típicos

dos processos inflamatórios

Este efeito é inespecífico e independente do agente

desencadeante, seja ele físico, químico ou infeccioso

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Efeitos Metabólicos

Efeito na Resposta Imunológica

Diminui a competência do sistema imune

Efeito Antialérgico (anti-histamínico)

Supressão inespecífica da resposta

inflamatória

Efeitos Metabólicos

Elementos Figurados do Sangue

diminuição do número de linfócitos e eosinófilos

incremento do número de hemácias, plaquetas e neutrófilos

Gastrointestinais

diminuição da produção da barreira de muco no estômago

incremento da produção de ácido clorídrico e pepsina

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Efeitos Metabólicos

Cardiovasculares

aumento da reatividade vascular aos

vasoconstrictores

hipertensão arterial sistêmica

Sistema Musculoesquelético

diminuição da absorção de Ca2

redução da consolidação de fraturas e da

densidade óssea

retardo no crescimento

Toxicidade e efeitos colaterais

Dependente de efeitos metabólicos

hiperglicemia, glicosúria,

redistribuição de gorduras (“nuca de búfalo” e “face de lua cheia”),

debilidade muscular (miopatia esteroidal) secundária ao efeito anti-anabólico,

osteoporose e risco de fraturas com difícil consolidação

Dependentes do efeito sobre o equilíbrio hidroeletrolítico

Retenção de Na+ e água edemas, hipertensão, agravamento da ICC

Maior susceptibilidade a infecções e agravamento das mesmas

Imunodepressão

Transtornos Oculares (cataratas e aumento da PIO)

Dispepsia, risco de úlcera gástrica

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Toxicidade e efeitos

colaterais

Inibição Hipofisária

1. Administração de corticoides exógenos inibirá a secreção de ACTH

2. Atrofia adrenal a longo prazo

3. Quadro de hipofunção da adrenal (hipoadrenocorticismo) por 6 a 12 meses

O Hipoadrenocorticismo induzido depende da dose e tempo de administração.

Prevenção

Terapia Alternante ou Intermitente

- dose dupla à usual, em dias alternados

- retirada gradual

Interações Medicamentosas

Indução metabólica: Carbamazepina, barbituratos,

Fenobarbital; fenitoína, hidantoínas, anti-histamínicos ou

Rifampicina

Inibição metabólica: Estrógenos e anticoncepcionais orais:

produção de CBG meia vida do corticoide

Diuréticos: hipocalemia mais significativa

Sinergismo de efeito: Adrenalina e Imunossupressores

Anticolinérgicos ou antidepressivos: aumento drástico da PIO

Insulina ou Hipoglicemiantes orais: Produção aumentada pela

hiperglicemia necessidade de aumento da dose

Redução da absorção: Antiácidos

Redução da eliminação: Eritromicina

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Precauções

Proibidos na presença de

úlceras estomacais, osteoporose, micoses,

psicoses, tuberculose

Uso com muito cuidado em

diabéticos, hipertensos, IC, epiléticos, IR e

infecciosas

Esteroides: Critério de escolha

Uso sistêmico agudo: qualquer agente

Uso sistêmico crônico:

prednisona ou metilprednisolona (experiência de

emprego e duração de efeito intermediária)

Uso tópico:

beclometasona e budesonida (inalatório);

triamcinolona e metilprednisolona (intra-articular);

hidrocortisona, triancinolona, betametasona, halcinonida

e clobetasol (cutâneo)

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Indicações - Esteroides (AIH)

Processos inflamatórios agudos

Doenças autoimunes

Manifestações alérgicas

Transplante de órgãos

Afecções hematológicas

Afecções dermatológicas

Afecções renais

Afecções respiratórias

Afecções intestinais

Afecções neurológicas

Afecções oculares

Indicações: Uso sistêmico

Doenças do colágeno

LES (atividade); polimiosite, dermatomiosite,

polimiosite, vasculites sistêmicas; AR; OA (não-

sistêmico);

Doenças respiratórias

Sarcoidose; asma aguda grave; asma

crônica recorrente; exacerbações de DPOC;

prevenção da sínd. da angústia respiratória

do RN; SARA (não)

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Indicacoes: Uso sistêmico

Doenças renais

Nefropatia membranosa idiopática,

glomerulonefrite membrano-proliferativa,

esclerose focal (controverso); síndrome

nefrótica de mínimas alterações

Doenças hematológicas

Anemia hemolítica autoimune; púrpura

trombocitopênica idiopática; CIVD, aplasia

medular e anemia perniciosa (controverso);

LLA, MM e linfomas (adjuvante)

Indicacoes: Uso sistêmico

Doenças gastrointestinais e hepáticas

RCU (Retocolite Ulcerativa) e doença de Crohn (não-

responsivas; risco de mascaramento); intolerância ao glúten

não-responsiva à dieta; hepatite crônica ativa (com

imunodepressores)

Doenças alérgicas

Anafilaxia (coadjuvantes); edema angioneurótico, doença do

soro, hipersensibilidade a drogas e picadas de insetos, urticária

crônica (coadjuvantes)

Outras

Edema cerebral neoplásico ou parasitário; FR aguda;

meningites bacteriana e tuberculosa; tuberculose miliar;

pneumocistose (melhora função respiratória); artrite gotosa

aguda poliarticular; transplante de órgãos; TCE e TRM

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Indicacoes: Uso tópico

Afecções dermatológicas

Dermatite de contato; dermatite atópica; psoríase localizada;

dermatite seborreica; líquen plano; neurodermatite; disidrose;

eczemas; lúpus discóide; pênfigo vulgar; alopécia areata;

dermatomicoses; prurigo nodular; quelóides; vitiligo

Doenças respiratórias

Asma brônquica moderada do adulto; descontinuação da

corticoterapia sistêmica

Afecções oculares

Doenças da câmara anterior e manifestações palpebrais (riscos)

Doença de Cushing

Condição que ocorre pelo aumento do hormônio adrenocorticotrópico secretado pela glândula pituitária.

A doença de Cushing é uma forma da síndrome de Cushing.

É causada por um tumor ou hiperplasia da glândula

pituitária.

A síndrome de Cushing é um excesso de hormônio adrenocortical (cortisol) por qualquer que seja a causa.

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HIPERCORTISONISMO

(Síndrome de Cushing)

O hiperfuncionamento da córtex Suprarrenal pode ter

sua causas fora da própria Suprarrenal

alteração na secreção de ACTH (por exemplo,

devido a um tumor hipofisário, um tumor

extrahipofisário, pela administração química de ACTH,

etc).

O hiperfuncionamento Suprarrenal pode ainda ter

sua causa relacionada à esta própria glândula, como

por exemplo, um adenoma ou carcinoma da córtex

Suprarrenal.

HIPERCORTISONISMO

(Síndrome de Cushing)

A chamada Doença de Cushing éconsequência da hipersecreção de ACTHhipofisária, comumente devido a algumtumor (adenoma basófilo ou cromófobo).

Esse aumento do ACTH provoca umahiperfunção das glândulas Suprarrenais comconsequente aumento de seu tamanho

(hiperplasia bilateral de as glândulasSuprarrenais).

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Doença de Addison

A doença de Addison, também conhecida como

insuficiência adrenal crônica ou hipocortisolismo

é uma rara doença endocrinológica.

Foi descrita pela primeira vez pelo britânico Thomas

Addison na sua publicação de 1855

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Doença de Addison

A doença de Addison refere-se especificamente à

insuficiência adrenal primária, na qual há disfunção

específica da glândula adrenal,

Excluindo a secundária, aonde a hipófise (glândula

pituitária) não produz hormônio adrenocorticotrófico

(ACTH) suficiente para estimular adequadamente as

glândulas adrenais.

Sinais e sintomas

Fadiga crônica com piora progressiva

Fraqueza muscular

Perda de apetite

Perda de peso

Náusea e vômitos

Diarreia

Hipotensão que piora ao se levantar

(hipotensão ortostática)

Áreas de hiperpigmentação (pele escurecida),

conhecido como melasma suprarrenal

Irritabilidade

Depressão

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Sinais e sintomas

Vontade de ingerir sal e alimentos salgados

Hipoglicemia (mais severa em crianças)

Nas mulheres, o ciclo menstrual torna-se irregular

ou ausente

Tetania (particularmente após tomar leite)

devido ao excesso de fosfato

Adormecimento das extremidades, algumas

vezes com paralisia dos mesmos, devido ao

excesso de potássio

Poliúria

Déficit de Atenção, confusão mental.

Doença de Addison