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IMUNOSENESCÊNCIAIMUNOSENESCÊNCIAAs alterações das
defesas do corpo no envelhecimentoProf. Danuza Esquenazi
Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZFaculdade de Ciências Médicas - UERJ
Envelhecimento
Redução da reserva funcional
Enfermidade
Incapacidades funcionais
Desnutrição Dependência psicosocial
Aumento da susceptibilidade a doenças (degenerativas, tumores, infecções)
Diminuição da imunidade
Envelhecimento celular: mecanismos gerais
Células do Sistema Imune
O sistema linfático
Principais rotas de entrada de antígenos
Resposta Inata - Células Natural Killer (NK)
Expressam uma variedade de receptores que são
capazes de reconhecer proteínas de superfície celular,
próprias e não próprias.
Podem ser ativadas pelas células dendríticas
diretamente via moléculas de superfície específicas ou
indiretamente através de citocinas.
Estão envolvidas principalmente na resposta a
antígenos virais antes do desenvolvimento da resposta
imune adaptativa.
Auxiliam no controle de tumores e são recrutadas para
sítios de inflamação pela ação de quimiocinas.
Algumas citocinas como IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21
podem ativar sua proliferação, citotoxicidade ou
produção de IFN-.
Funções do macrófago na resposta imuno-inflamatória
O receptor CD14
Expresso e secretado
por células mielóides,
exerce função crucial
na ligação de
componentes de
patógenos, facilitando
sua interação com
moléculas sinalizadoras
associadas a membrana
celular das células do
hospedeiro,
tais como TLR.
Após a ligação do patógeno
ao TLR é gerada uma cascata
de ativação intracelular envolvendo
várias moléculas como por
exemplo o MYD88 e NFK.
A ativação da produção de
citocinas após interação com TLR,
exerce função importante no
recrutamento de outros
componentes da resposta inata.
A ativação de TLR também pode
induzir a expressão de moléculas
co-estimuladoras nas APCs, um
dos requisitos para a ativação dos
linfócitos T virgens.
As Respostas Adaptativas
Th1
As Respostas Adaptativas
Th2
A formação da memória imunológica
Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso
Resposta proliferativa de CMS “in vitro” com PHA
CMS após 3 dias de estímulo “in vitro” com PHA
A involução tímica no envelhecimento
Atrofia do córtex tímico é acompanhada de infiltração celular adiposa difusa no envelhecimento
• Atrofia do órgão, com diminuição do córtex e aumento de tecido adiposo (H, M)
• Geração contínua, porém diminuída de linfócitos T virgens (H, M)
• Redução na “educação tímica” de células virgens (H, M)
• Aumento da apoptose em timócitos (H, M)
• Aumento na expressão de mRNA de IL-6 (H)
• Redução na produção de IL-7 (H, M)
• Diminuição dos níveis de timulina (H, M)
Mudanças morfológicas e funcionais do TIMO no envelhecimento fisiológico (>50 anos)
Principais alterações hormonais no envelhecimento
Influência da diminuição da produção hormonal sobre o sistema imune
• Melatonina: Diminuição da produção de IL-2 e IFN- por linfócitos T CD4+ ; diminuição da ação antioxidante em células senescentes (M)
• Hormônio do crescimento: Diminuição de IGF-1 e involução tímica (H, M, primatas não humanos, peixes)
• D-hidro-epiandrosterona (DHEA): Diminuição na produção de IFN- e aumento nos níveis de IL-6 e IL-10; sua queda leva a um aumento de cortisol que induz produção de TGF-(H, M)
Interações de fatores psicosociais e endócrinos
com a resposta imune diminuída no
envelhecimento
A imunosenescência está intimamente relacionada
com sobrecarga emocional (perdas) e aumento doshormônios do “stress”
Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado
1. A desova dos salmões no ChileFatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física durante a subida do rio.
Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a infecções múltiplas e morte.
Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida.
2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da AustráliaFatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem).
Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e diminuição da apoptose de células tumorais.
Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.
Imunidade humoral em idosos com depressão:susceptibilidade aumentada a doenças auto-
imunes
Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de severidade da depressão =18)
Status inflamatório no idoso deprimido
Queda da atividade citotóxica no idoso é maior na depressão
Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento fisiológico
CD11+
J. Immunol, 2002
Aumento do número de células T regulatórias circulantes no idoso sadio
. Diminuição de respostas Th1
. Aumento da produção de IL-10 e TGF-
Diminuição e extinção dos sinais
coestimuladores de linfócitos T no envelhecimento
Diminuição de sinais coestimulatórios de linfócitos T no envelhecimento é acompanhado de aumento significativo de células de memória
Proteção de pele e mucosas por
linfócitos T + no envelhecimento
fisiológico e patológico
Citocina pró-inflamatória (TNF- aumentada em idosos sadios
População de células dendríticas centrais diminui no baço
“envelhecido” e não induzem ativação T dependente após
imunização com influenza A/PR8 virus.
Diminuição da apresentação de antígenos virais por células dendríticas senescentes após imunização
Proteção diminuída contra doenças infecciosas em idosos vacinados
Voluntários analisados 7 dias antes e 7 dias após vacinação IM DT-Polio (diphtheria, tetanus, poliomyelitis)
IFN- IL-2
Vacinação em idosos não aumenta significantemente resposta imune protetora
Aumento da frequência de linfócitos T CD8+ após imunização com CMV predispõe a doenças auto-imunes no
envelhecimento
A aterosclerose como uma doença inflamatória auto-imune
Aumento na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento facilita a formação
da aterosclerose
Resistência x susceptibilidade a doenças: o papel das citocinas imunoreguladoras
TNF- IL-10
Expansão de linfócitos Th1 Ativação do endotélio Indução de febre
Anti-inflamatória
Expansão de linfócitos Th2 Inibição de macrófagosAumento da produção de auto-acs.
Pró-inflamatória
X
Nív
eis
de T
NF-
alfa
Níveis de IL-10
1000
100
10
1
10000
1 10 100 1000 10000
IL-10
TNF
Produção inter-individual de citocinas na homeostase
TNF
TNF
IL-10
IL-10
Idade
Inte
nsi
dad
e d
e r
esp
ost
a
resistente
susceptível
grave
branda
maior gravidadeno idoso
Pro-inflamatório TNF-, IFN-
Anti-inflamatórioIL-10, IL-4, TGF-
taxa m
ort
alid
ade
+
-
-
+
crianças/adultos idosos
Hipótese inflamatória para a senescência
susceptibilidade e resistênciaà doenças no envelhecimento
Principais patologias associadas com a disfunção imune observada no
envelhecimento
Infecções bacterianas: diarréia infecciosa, pneumonia, sepse
Infecções virais: influenza, herpes zoster
Infecções fúngicas: candidíases disseminadas
Neoplasias: pele (melanoma, sarcoma), próstata
Doenças auto-imunes: artrites, alergias
A lição dos centenários
Franceschi et al., Immunology Today, 1995
• Número absoluto de hemácias, monócitos e plaquetas
circulantes dentro da normalidade;• Hemoglobina normal;• Níveis normais de proliferação de linf. T em resposta a SEB e PHA; • Citotoxicidade por linfócitos T CD8+ preservada;• Atividade NK normal;• Aumento da atividade fagocítica por macrófagos ativados;• Aumento da resistência de leucócitos sanguíneos ao stress oxidativo.
Calabria, Itália (n=276; 80-106 anos)
“Background genético” +
Restrição calórica (dieta do Mediterrâneo)Baixos níveis de “stress” (boa qualidade de
sono)
A relevância clínica da imunosenescência nas doenças infecciosas - “The SENIEUR protocol”
• Diminuição da proliferação de linfócitos T a mitógenos (CON-A)
• Aumento da frequência de linf. T CD8+/CD28-/CD45RA+
• Aumento dos níveis de anticorpos séricos anti-CMV
• Diminuição na frequência de linfócitos B CD19+
• Diminuição na produção de IFN- “in vitro”
• Aumento na produção de IL-6 e IL-10 “in vitro”• Relação CD4:CD8 < 1
Immunologic Risk Phenotype; Graham Pawelec, Germany, 2004
Baixo (até 2); Moderado (3 a 4); Alto (>4)
Mudanças fenotípicas e funcionais do sistema imune no envelhecimento
Diminuição da frequência de linfócitos T virgens
Aumento na produção de auto-anticorpos
A modificação do repertório imunológico relacionada com a idade parece ser
compensada por uma adaptação na defesa inespecífica, direcionando o sistema imune
a efetuar somente respostas potencialmente menos inflamatórias.
X Aumento na atividade NK
Aumento da frequência de linfócitos T de memória
Considerações finais
. A imunosenescência é secundária a numerosos fatores como declínio hormonal, stress e especialmente a involução tímica.
. O aumento na produção de auto anticorpos é indicativo do aparecimento de processos inflamatórios ligados a doenças autoimunes em idosos.
. A diminuição nas frequências de linfócitos T virgens comumente observada no envelhecimento leva a uma reduzida resposta imune celular efetora contra microorganismos infecciosos.
. O conceito de fenótipo de risco imune pode ser proposto para identificar indivíduos de risco precocemente (>65a).
Perspectivas futuras
Células tronco: Doença de Parkinson Doença de Alzheimer
Imunoterapia: Aterosclerose
Imunomodulação na Aterosclerose
C. elegans 5X
Modulação dos genes bcl-2 (ciclo celular) e DAF-2 (via de sinalização de insulina)
. Diminuição da apoptose
. Aumento de imunidade inata anti-bacteriana pela ativação de lisozimas
Science, 2003Robert Horvitz
Modulação de genes relacionados como sistema imune e aumento da expectativa de vida
(20 dias 100 dias)
Obrigada!