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1
LilianaMendes
HospitaldeBasedoDistritoFederalBrasíliaDF
Hepa4teCeGenó4po3:Qualaefe4vidadedotratamentocomDAAsecomomelhorara
respostaterapêu4ca?
2
DeclaraçãodeconflitodeinteresseResoluçãoRDC96/2008daANVISA
• Realizopalestrastécnico-cien1ficasparaasindústriasAlexion,JanssenCilageBayer
Genótipo 3 tem distribuição global
3h>p://www.medscape.org/viewarEcle/561043_4
• AlterMJ,etal.NewEnglandJMed.1999;341:556-62.;• CornbergM,etal.LiverInt.2011;31(s2):30-60.
PrevalênciadeVHCnoBrasilemundo
4
Prevalência Genó4po1 Genó4po2 Genó4po3
EUA 75% 15% 7%
França 57% 9% 21%
Alemanha 62% 7% 28%
Itália 62% 27% 7%
Espanha 65% 3% 20%
ReinoUnido 45% 10% 40%
Brasil 70% 5% 25%
SUL DO BRASIL > 40%
éRISCOqueoutrosgenó4posde:esteatosehepá4ca
êcuraquandocomparadoaoutrosgenó4pos(especialmenteemcirró4cos)
NkontchouG,etal.JViralHepat.2011BochoudPY,etal.JViralHepat.2009
G3G1
G2P<0,001
HistórianaturaldainfecçãopeloGT3:evoluçãodiferenciada
Evoluçãomaisrápidaparacirrose MenorsobrevidalivredeHCC
P=0,002
Anos
6
TRATAMENTODOPACIENTEVHC-GT3NÃOCIRRÓTICO
7
RVS
24 (%
)
91
34
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
RVS
24 (%
)
98
61
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
SEM CIRROSE COM CIRROSE
58/59 89/145 10/11 13/38
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013
GT2 n=70 GT3 n=183
Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives
Dosn:183G3:145pacientesSEMcirrose
ZeuzemS,etal.NEnglJMed2014;370:1993–2001
8
212/250 12/13
95
87/92
87
85/98
62
29/47 0
20
40
60
80
10085
213/250 Global Naïve,
Sem cirroseExperimentado
Sem cirroseNaïve,
Com cirroseExperimentado
Com cirrose
SVR1
2(%
)
92
InterrupçãoporEAs:1%
ESTUDOVALENCEemGT3(SOF+RBVpor24semanas)
êRVSemGT3“digceis”(CIRRÓTICOS/EXPERIMENTADOS)
RVS-
12 (%
)
RVS-12(%
)
65/72
68/71
18/22
21/23
44/54
49/52
26/34
30/35
EstudoBOSON:SOF+RBV24svs.SOF+PEG/R12s
Naïves
9082
96 91
NãoCirróEcos CirróEcos
Experimentados
8277
9486
NãoCirróEcos CirróEcos
NelsonDR,etal.Hepatology.2015
EstudoALLY-3:SOF+DCVpor12semanas(n=141pacientesGT3)
SemCirrose Comcirrose
Interrupção por EAs: 0%
96 97 94
0
20
40
60
80
100
RVS
-12,%
7375
105109
3234
63 58
69
0
20
40
60
80
100
2032
913
1119
GlobalNaïveExperimentado
Tratamentos do HCV GT 3 com SOF SEM CIRROSE
11
Resumo de RVS dos estudos VALENCE, ALLY-3 E BOSON
Esquema baseados em SOF resultam em RVS similares em pacientes GT 3 naïve ou experimentados
RVS1
2, %
95 92 87
62
98
58
92
69
96 91 94 86
0
20
40
60
80
100
Naïve não cirrótico Naïve cirrótico Experimentado não cirrótico
Experimentado cirrótico
SOF+RBV x 24 sem (VALENCE) SOF+DCV x 12 sem (ALLY-3) SOF+PegIFN+RBV x 12 sem (BOSON)
ZeuzemS,etal.NEJM.2014.Gane,etal.Gastroenterology2015.AcceptedArEcle.Foster,etal.Gastroenterology2015.AcceptedArEcle.Daklinza™USPIJuly2015LawitzE,DDW2015,PosterTu1018
12
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 SEM CIRROSE - ASTRAL 3
SOF VELPA
13
EASL–OpçõesIFNFreeparaG3
Journal of Hepatology 2015 63, 199-236DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025)
Peg+SOF+Riba12semSOF+Riba24sem*naïveAASLDSOF+DACL12sem
AASLDeEASLRecommenda/onson
TreatmentofHepa//sC2015-2016
RVS: 83-96%
RVS: 86-90%
RVS: 82-95%
PCDTBrasil:GT3semcirrose
– SOFOSBUVIR+PEG+RBV12semanas– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR12semanas
TRATAMENTODOPACIENTEHCVGT3CIRRÓTICOCOMPENSADO
16
17
RVS
24 (%
)
91
34
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
RVS
24 (%
)
98
61
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
SEM CIRROSE COM CIRROSE
58/59 89/145 10/11 13/38
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013
GT2 n=70 GT3 n=183
Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives
18 Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001
212/250 12/13
95
87/92
87
85/98
62
29/47 0
20
40
60
80
100 85
213/250 Overall Naïve,
Non-cirrhotic Experienced, Non-cirrhotic
Naïve, Cirrhotic
Experienced, Cirrhotic
SVR1
2 (%
)
92
Interrupção por EAs: 1%
ESTUDO VALENCE (braços com pacientes GT3; n=250)
SOF/RBV 24s em diferentes grupos de pac. G3
Como melhorar RVS
em F4 experim.?
12
83 83
0
20
40
60
80
100
Sem Cirrose Com Cirrose
RVS
12 (%
)
10/12 10/12
Lawitz E, et al. Hepatology. 2015; 61: 769-775.
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001
VALENCE
85/98
87%
29/47
62%
ESTUDO LONESTAR-2: SOF+PEG/RBV 12s em pac. G3 experimentados
Acrescentar PEG ao esquema SOF/RBV…
VALENCE (SOF/RBV 24s)
LONESTAR-2 (SOF+ PEG/RBV 12s)
13
87 79
88 80
95 88
95 91
Não Cirróticos Cirróticos Naïve Experimentados
SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG/R 12 sem.
RVS-12(%
)EstudoBOSON:
SOF+RBV24svs.SOF+PEG/R12s
109/128
117/123
44/56
51/58
83/94
89/94
70/88
79/87
Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral
82 77
91 86
Naïves Experimentados
SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG/R 12 sem.
RVS-12(%
)
1822
2123
2634
3035
EstudoBOSON:SOF+RBV24svs.SOF+PEG/R12s–análisedo
subgrupodecirró4cos
Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral
NelsonDR,etal.Hepatology.2015
EstudoALLY-3:SOF+DCVpor12semanas(n=141pacientesGT3)
SemCirrose Comcirrose
Interrupção por EAs: 0%
96 97 94
0
20
40
60
80
100
RVS
-12,%
63 58
69
0
20
40
60
80
100
2032
913
1119
GlobalNaïveExperimentado
7375
105109
3234
RVS
-12,%
ALLY-3Plus:SOF+DCV+RBV
12semanasvs16semanas
PacientesGenó4po3comCirrose
Leroy V, et al. AASLD, 2015
VidarealnaFrança(HEPATHER):SOF/DCV±RBVpor12a24s
• Usocompassivoem
pacientescomGT3– 77%comcirrose
• 12%comChildB/C,8%comCHC
– 73%experimentados– 16%coinfectadocomHIV
• SOF/DCVpor24semanas
(±RBV)parecemelhorar
RVSempacientesGT3com
cirrose
76
928883
Cirró4co Nãocirró4co
12semanas 24semanas
Δ=12%P=0,14
2229
5259
1112
56
Δ=9%P=0,59
PolS,etal.EASL2015
CirroseN:222RVSgeral82%
DCV + SOF DCV + SOF + RBV
12 semanas 24 semanas
Cirróticos
100
80
60
40
20
0
RVS
12 (%
)
8186
100
70
23/33
4/4
116/135
39/48
CompassivoFrancêsSOF+DCV±RBV12svs24semGT3
Hezode C, et al. AASLD 2015
FrenchCUPRVS12deacordocomChild-PughemGT3
.
DCV + SOF ± RBV �12 semanas
DCV + SOF 24 semanas
Child-Pugh A Child-Pugh B or C
SVR
12 (%
)
DCV + SOF + RBV �24 semanas
100
80
60
40
20
0
80
33
90
71
85
70
28/�33
7/�10
90/�100
12/�17
24/�30
2/6
Hezode C, et al. AASLD 2015. Abstract 206.
Geral87%142/163
Geral64%21/33
SOF+DCV±RBV24SEMemHCVGT3
European compassionate program:
PacientesDCV+SOFn=62
DCV+SOF+RBVn=40
Idade média, anos 54.5 (33–75) 55 (31–62)Homens, n (%) 41 (66) 28 (70)Brancos,n(%) 56(90) 34(85)
HCVRNAlog10IU/mLmédio 5.4(0–6.9) 6.0(0–7.1)Cirrose,n(%) 51(82) 36(90)
Child-PughClasseA,n(%) 23(45) 18(50)
Child-PughClasseB,n(%) 18(35) 16(44)
Child-PughClasseC,n(%) 9(18) 2(6)
TratamentoprévioHCV,n(%) 34(55) 26(65)
TransplantehepáEco,n(%) 4(6) 4(10)
CoinfecçãoHIV,n(%) 9(15) 6(15)
CoinfecçãoHBV,n(%) 4(6) 1(3) Welzel, AASLD, 2015, 37
Safety and Efficacy of Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV Genotype 3 Infection: Interim Results of a
Multicenter European Compassionate Use Program
ANALISE INTERINA N 102 G3
(82% CIRRÓTICOS)
UsoCompassivoEuropeuSOF+DCV±RBV24semanasemGT3
Welzel,AASLD,2015
19/19 11/13 12/15 12/14 6/8 2/2
Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médicoN=87cirróEcos
Maisde50%experimentados
SURVEYORII:ABT-493(IPNS3⁄4)+ABT-530(NS5A)comesemRibavirina
G3naïveCHCHILDAXG2EG3nãoCHNAÏVEEEXPERIMENTADOS
28
SVR=100%
SVR=100%
2016 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
ANÁLISEEASL2016
DESENHODOESTUDO
ABT-493300mg⁄d+ABT-530120mg⁄d
(n=24)
ABT-493300mg⁄d+ABT-530120mg⁄d+Ribavirina800mg⁄d
(n=24)
Adultos CH VHC compensada
G3 Naïves N= 48
Semana 12
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 com CIRROSE
SVR Semana 12
29
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 COM CIRROSE - ASTRAL 3
24 SEM 12 SEM
30
Sofosbuvir-Velpatasvir(400mg-100mg–NS5B⁄NS5A)+GS-9857(100mg–IPNS3⁄4A)12semanas-faseIII
EXPERIMENTADOSAPEGERIBAEDAACirrose,experimentadoaNS5AeexposiçãoaDAA
nãoafetaramaresposta
31
N128(73%cirró4cos)
geno4po1
geno4po2
geno4po3
geno4po4ou6
G3:35PACIENTESRVS=97%
1G3arecaiu8semapósxo
GS-1168 1169 clinicaltrials.gov NCT02607735 Acessed april 15, 2016
32
SOF+LED+RIBA12SEMANASNOG3(FASEII)
13pacientescomRavs(baseline)
12pacientesRVS(92%)
40%COMCIRROSEcompensada
33
EASL GUIDELINES 2015
34
EASLeAASLDGUIDELINES2016CIRROSEHEPÁTICACHILD-PUGHA:
SOF+DACL+RIBA24SEMANAS• AASLD+RIBAnaivese+RIBAexp
PEG+SOF+RIBA12SEMANAS
OBS:AASLDdeixaaopçãoSOF+RIBA24sempnaives
35
???
PCDTBrasil:GT3semcirrose– SOFOSBUVIR+PEG+RBV12semanas– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR±RBV12semanas
COM
EnosintolerantesàIFN?
* Ribavirina opcional
DESCOMPENSADO
37
TratamentodopacienteVHCGT3CIRRÓTICODESCOMPENSADO
38
ü SOF+DCV+RIBA24SEMemcirró4cosparecesermelhordoque12SEM…
ü OsCIRRÓTICOSdescompensadosparecemterquedanaRVS
ü Ribavirinaédigcildesertoleradanacirrosedescompensada…
ü Dúvidassobretratarantesouapósotransplante…
CIRRÓTICOSDESCOMPENSADOS?ATÉAQUIALGUNSCOMENTÁRIOS…
UsoCompassivoEuropeuSOF+DCV±RBV24semanasemGT3
Welzel,AASLD,2015
19/19 11/13 12/15 12/14 6/8 2/2
Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médicoN=87cirróEcos
Maisde50%experimentados
CHILD B+ C : SOF + DCV + RIBA 24 SEM :
88% RVS N 16 SOF + DCV 24 SEM:
78% RVS N 23
40
ESTUDO DE VIDA REAL NA INGLATERRA: SOF/DCV 12s ± RBV
Uso compassivo em GT3 com CIRROSE descompensada
Foster GH, et al. EASL, 2015
RVS-12
•9% de interrupção por EAs • 3% de mortalidade
MELD 4s pós-tto
Metade manteve MELD estável
42% MELD
melhorou ≥2 pontos:
11% MELD
piorou ≥2 pontos
Transplantados durante o tto.
Todos tratados por 12s
Em pacientes mais avançados, só adicionar
RBV já não adianta
n= 121 64% Child B 13% Child C MELD: 6-36
41 Foster GR et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.01.029
Genó4po3totaln=192
CHdescompensadosn=172
SOF+DACLn=5RVS60%SOF+DACL+riban=105RVS71%
SOF+LEDn=5RVS40%SOF+LED+riban=57RVS65%
ProgramadeAcessoExpandido–Inglaterra12SEMANAScomesquemascontendoSOF–G3
42
SOF+VELPATASVIR COM OU SEM RIBA NA CH DESCOMPENSADA G1-G6
Astral–4
RIBA Dose plena ? EPO?
SOF+DACL+Ribainiciarcom600mg
44
GuidelineAmericano2016CHdescompensadaVHCG3
PCDTBrasil:Hepa4teC-GT3comcirroseDESCOMPENSADA
– SOFOSBUVIR+PEG+RBV12semanas– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR12semanas
SOCORRO
* Ribavirina opcional
46
EASL GUIDELINE 2015 - RESGATE
47
OQUEFAZERNAFALHAASOF+DCV???
48
SOF + DCV + RIBA 24s : 85 – 90 % CHILD A 70% CHILD C
SOF+PEG+RIBA12s=90-95%
SOF+DCV12s=96%
TRATAMENTODAHEPATITECGENÓTIPO3-RVS
SEMCIRROSE
SOF+PEG+RIBA12s:86%
COMCIRROSESOF+DCV+RIBA12s:83-88%?ALLY3PLUS71%EAPdescompensados
SOF+RIBA24s=68%
SOF+RIBA24s=87–95%
Paraguardar...
Nãocirró4co Cirró4co
SOF+PEG/RBV12s
TolerantesaPEG/RBV
IntolerantesaPEG/RBV
SOF/DCV12s SOF/DCV24s(comRBV)
IntolerantesaPEG/RBV
HEPATITECGENÓTIPO3
50
OBRIGADO!!!
[email protected](061)984013142
‘‘Enquantohouvervontadedelutar,
haveráesperançadevencer’’
SantoAgos4nho