Seguridad de la vacuna frente al virus del papiloma humano: evidencias, tendencias y causalidad

Seguridad de la vacuna frente al virus del papiloma humano: evidencias, tendencias

y causalidad.

Javier Padilla BernáldezMédico de familias y comunidades.M.I.R. Medicina Preventiva y Salud Pública.H.U. Virgen de Valme. [email protected] // @javierpadillabhttp://medicocritico.blogspot.com

Mis conflictos (d)e intereses.


Con la administración pública: relación laboral (como Médico Interno Residente –contrato de 4 años-) con el Servicio Andaluz de Salud. Hospital Nuestra Señora de Valme.

Con la industria farmacéutica: nunca he mantenido relación con la industria farmacéutica. Militancia activa por la regulación (¿y eliminación?) de la relación comercial “profesionales sanitarios – industria farmacéutica”

Con la industria editorial: he publicado algunos artículos (¿5?) -editoriales y revisiones- con la remuneración económica estipulada por la revista.Invitado por la organización: desplazamiento y alojamiento.Apoyé petición de la vacuna del VPH.

CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN

Lo publicado en fuentes indexadas.

Lo recabado en otras fuentes de vigilancia.

Seguridad de las vacunas: nuestro campo de juego y sus límites.

Lo que no se escribe en ningún lado.

INTRODUCCIÓN … (epidemiológica)

Prevalencia infección VPH en mujeres 18-65 años: 14’3% (30% en mujeres de 18-25 años).84% tipos oncogénicos. Solo en 22% de muestras positivas serotipo cubierto por vacuna VPH-4

Duración media de infecciones nuevas 8 meses (IC95% 7-10). Persistencia mayor asociada a mujeres más edad, serotipos oncogénicos y coinfecciones.

Castellsagué X. 2012. J Med Virol. Estudio CLEOPATRE.

Ho GYF. 1998. N Engl J Med

Gavilán E. Padilla J. Novedades en la vacuna del papiloma humano. AMF 2013;9(14):201-7

2 vacunas disponibles frente al Virus del Papiloma Humano (VPH): bivalente (serotipos 16 y 18; Cervarix®) y tetravalente (serotipos 6/11/16/18; Gardasil®).Aprobadas en mayores de 9 años.

Mujeres 13-24 años:• 38% CIN-2 se resuelven después de 1 año.• 63% CIN-2 se resuelven después de 2 años.• 68% CIN-2 se resuelven después de 3 años.

Incidencia acumulada cáncer cuello de útero en mujeres con CIN-3 al cabo de 30 años de seguimiento: 31’3%

Incidencia acumulada cáncer invasivo cuello de útero en India (incidencia mod-alta), mujeres 20-60 años:

• CIN-2: 24’4% a los 108 meses.• CIN -3: 42% a los 36 meses.

Moscicki AB. 2010. Obstet Gynecol.

McCredie MRE. 2008. Lancet Oncol

Murthy NS. 1990. Br J Cancer

Gavilán E. Padilla J. Novedades en la vacuna del papiloma humano. AMF 2013;9(14):201-7

INTRODUCCIÓN … (epidemiológica)


World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf


Muy probable o cierta: relación temporal verosímil, no puede ser explicado por otra causa (enfermedad concurrente, efecto de otros fármacos o sustancias químicas).Probable: relación temporal verosímil, no es probable que se explique por otra causa.Posible: relación temporal razonable, también podría explicarse por otras causas.Improbable: relación temporal hace improbable la relación causal, explicación verosímil por otras causas.No relacionada: relación temporal incompatible, explicación posible por otras causas.No clasificable: no existe información suficiente.

Organización mundial de la salud: Eventos adversos postvacunales: Evaluación de la causalidad.

Modelo probabílístico de causalidad.


“La investigación de la causalidad a menudo no acaba afirmando o negando una asociación entre

un evento y la vacunación. Se lleva a cabo para dar información con cierto nivel de certeza sobre

la existencia de dicha asociación. El establecimiento de una relación causal –o de su

ausencia- de forma definitiva no puede llevarse a cabo para un evento individual.”

World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf




Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

¿Hay evidencia de la existencia de otra

causa?

Asociación causal inconsistente con

la vacunación.

¿Constituye la vacuna/ vacunación un

elemento causal conocido?

El evento se produjo dentro del tiempo

de aumento de riesgo?

Asociación causal consistente con la vacunación.

¿Hay fuerte evidencia CONTRA

la asociación causal?

Revisar otros factores para la

clasificación causal.


la vacunación.

NO

NO

NO

NO

SÍ

SÍ

SÍ




Revisar otros factores para la

clasificación causal.

¿El evento es clasificable? Inclasificable

Relación causal indeterminada


la vacunación.

Asociación causal consistente con la vacunación.

NO

SÍ




Relación causal indeterminada

Asociación causal inconsistente con la

vacunación.

Asociación causal consistente con la

vacunación.

Inclasificable (se necesita información adicional para poder clasificar la relación causal evento – vacuna)

Relacionado con la vacuna en si.Relacionado con problemas de calidad de la vacuna.Relacionado con problemas en el acto vacunal.Relacionado con la ansiedad por la vacunación.

Relación temporal consistente pero falta evidencia sobre relación vacuna – evento.

Existencia de factores a favor de la consistencia y la inconsistencia de la relación causal.

Coincidencia. Existencia de situación pre-existente o de nueva aparición relacionada con algo distinto a la vacuna / vacunación.



Lo publicado en fuentes indexadas en PubMed.

("Adverse effect" OR "side effect" OR "unwanted effect" OR "Nocebo Effect"[Mesh] OR "safety" OR "security") AND ( "human papillomavirus vaccine, L1 type 16, 18" [Supplementary Concept] OR "human papillomavirus vaccine L1, type 6,11,16,18" [Supplementary Concept] OR "human papillomavirus vaccine" OR ("human papillomavirus" AND vaccin*))

489 artículos

299 artículos

103 artículos

Excluidos tras lectura del abstract (abordaje parcial o ausente del tema central de la búsqueda)

Excluidos según tipo de artículo (opinión, evaluaciones económicas,…)

190 artículos

196 artículos


102 artículos seleccionados

1

6811

13

5

4

10

Tipo de publicaciones seleccionadas

ComentarioEnsayo clínicoCasos y controlesCohortesVigilancia postcom-ercializaciónInformes de casosRevisiónOtros


Ensayos clínicos.

De los 68 ensayos clínicos, se eliminan duplicidades (mismo estudio publicado en distintas fases de su evolución) y se descartan aquellos que no tengan la evaluación de la seguridad entre sus objetivos específicos.Nos quedamos con 14.

Harper. 2004.Bhatla. 2010.Kim. 2010.Medina. 2010.Ngan. 2010.Kim. 2011.Szarewski. 2011.

Khatun. 2012.Reisinger. 2007. Khan. 2008.Lazcano-Ponce. 2009.Muñoz. 2009

Esos 14 coinciden casi totalmente con la revisión sistemática de Gonçalves AK publicada en 2014 en Br J Infect Dis, que contemplaba estos 12 ensayos clínicos:


Ensayos clínicos.

Basado en: Gonçalves AK. Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety, tolerability and side effects of human pappillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect Dis. 2014;S1413-8670(14)00069-5

Características generales de los ensayos clínicos analizados:• Elección del control: 8/12 hidróxido de aluminio, 2/12 vacuna

hepatitis A, 1/12 ninguna vacuna, 1/12 mismo adyuvante que la vacuna VPH.

• Seguimiento: • <1 año: 5/12• 1-2 años: 3/12• 2-3: años: 1/12• 4 años: 3/12

• Tamaños muestrales (total 29.650 mujeres):• <1.000 mujeres: 7/12• 1.001-5.000 mujeres: 4/12• > 5.000: 1/12 (18.644)


Ensayos clínicos.

En: Gonçalves AK. Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety, tolerability and side effects of human pappillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect Dis. 2014;S1413-8670(14)00069-5


Ensayos clínicos.



Ensayos clínicos.


No se encontraron hallazgos estadísticamente significativos en relación a efectos adversos importantes…

… pero… ¿esos estudios tienen potencia para detectar eventos que no sean muy frecuentes?

Tamaño muestral para detectar efecto adverso presente en 1/10.000 personas con precisiones acordes con dicha frecuencia y un nivel de confianza del 95% es supera las 35.000 personas requeridas.


Estudio de casos y controles. Estudio de cohortes.

Grimaldi-Bensouda L. 2014. J Intern Med.Estudio de casos y controles.Casos: mujeres 14-26 años con casos incidentes de 6 enfermedades autoinmunes.211 casos, 875 controles. OR global 0’9 (CI95% 0’5-1’5).No se observaron asociaciones globales ni de ninguna de las 6 entidades observadas.

Klein NP. 2012. Arch Pediatr Adolesc Med.Estudio de cohortes.Comparación de la misma cohorte antes de la vacunación y tras la vacunación.Participantes: 44.000 mujeres.Eventos estadísticamente significativos:

• Infección cutánea durante días 1-14 postvacunación: OR 1’8 (IC95% 1’3-2’4).

• Síncope el día de la vacunación: OR 6’0 (IC95% 3’9-9’2)


Informes de casos.

Fridman V. 2009. Neurology

3 casos de fallo ovárico primario.Relación causal consistente.Colafrancesco S. 2013. Am J Reproduc Immunol

Longueville C. 2011. Revué de Med Int

Scmutz J-L. 2011. Ann dermatol et venereol

Tuccori M. 2012. Dermatol.

1 caso de encefalitis aguda diseminada.Tras segunda dosisRelación causal consistente.

1 caso de eritema nodoso.Tras segunda dosisRelación causal consistente.

1 caso de eritema polimorfo.Tras segunda dosisRelación causal consistente.

2 casos de efluvio telógeno.Tras segunda dosisRelación causal consistente.


2 tipos de fuentes, principalmente:• Bases de datos vinculadas a la asistencia

clínica relacionada con la administración de vacunas y aparición de eventos adversos. (Ejemplo: Vaccine Safety Datalink).• Sistemas de vigilancia pasiva que reciben la

notificación de posibles eventos adversos por parte de diferentes agentes del sistema sanitario. (Ejemplo: Vaccine Adverse Event Reporting System)


Estudio Fuente de información Periodo investigado

Ojha RP. 2014. Hum Vaccin Immunother VAERS 2010-2012

CDC. 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep VAERS 2006-2013

Nguyen M. 2012. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Descripción metodológica.

CDC. 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep VAERS

Chao C. 2012. J Intern Med 2 Managed Care Org 2006-2008

Gee J. 2011. Vaccine Vaccine Safety Datalink 2006-2009

Labadie J. 2011. Int J Risk Saf Med VAERS. Texto no disponible.

Gasparini R. 2011. Hum Vaccin Estudio ad-hoc. Italia. 2008

Gold MS. 2010. Sex Health. Base de datos australiana. Datos no disponibles.

Bonanni P. 2010. Vaccine Descripción metodológica.

Slade BA. 2009. JAMA VAERS 2006-2008

Lawrence G. 2008. Commun dis Intell Q Rep Base de datos australiana. Datos no disponibles.

Borja-Hart NL. 2009. Ann Pharmacother VAERS 2006-2008


Estudio Fuente de información Periodo investigado

Ojha RP. 2014. Hum Vaccin Immunother VAERS 2010-2012

CDC. 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep VAERS 2006-2013

Nguyen M. 2012. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Descripción metodológica.

CDC. 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep VAERS

Chao C. 2012. J Intern Med 2 Managed Care Org 2006-2008

Gee J. 2011. Vaccine Vaccine Safety Datalink 2006-2009

Labadie J. 2011. Int J Risk Saf Med VAERS. Texto no disponible.

Gasparini R. 2011. Hum Vaccin Estudio ad-hoc. Italia. 2008

Gold MS. 2010. Sex Health. Base de datos australiana. Datos no disponibles.

Bonanni P. 2010. Vaccine Descripción metodológica.

Slade BA. 2009. JAMA VAERS 2006-2008

Lawrence G. 2008. Commun dis Intell Q Rep Base de datos australiana. Datos no disponibles.

Borja-Hart NL. 2009. Ann Pharmacother VAERS 2006-2008


CDC. 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep

Años de estudio: 2006-2013.Fuente de información: VAERS.Número de dosis estudiadas: 56 millones de dosis distribuidas.Número de eventos observados: 21.194 eventos (92’1% no serios).

No se observaron diferencias con respecto a los estudios precomercialización.


Chao C. 2012. J Intern Med

Años de estudio: agosto 2006 – marzo 2008.Fuente de información: 2 managed care organizations.Tamaño de la muestra: 189.269 mujeres.Seguimiento hasta 180 días tras la vacunación.

80 casos de enfermedad autoinmune: 25 de instauración postvacunal. 19 con relación consistente con la vacunación.

167 casos de enfermedad endocrinológica: 67 de instauración postvacunal. 48 con relación consistente con la vacunación (RR enf. Hashimoto = 1’29 (1’08-1’56)

100 casos de enfermedad neurológica: 32 de instauración postvacunal. 21 con relación consistente con la vacunación (RR neuritis óptica: 1’45 (1’00-2’91)


Gee J. 2011. Vaccine

Años de estudio: agosto 2006 – octubre 2009.Fuente de información: Vaccine Safety Datalink.Tamaño de la muestra: 600.559 dosis.

8 casos de enfermedad tromboembólica venosa: 5 casos confirmados, todos con factores de riesgo (toma de anticonceptivos, antecedentes, obesidad mórbida,…)

1 caso de SGB: se trataba de un caso prevalente, no incidente.

27 casos de anafilaxia: 89% personas con alergias múltiples a alimentos y fármacos. Se confirmó un caso con relación causal consistente.


Slade BA. 2009. JAMA

Años de estudio: junio 2006 – diciembre 2008.Fuente de información: VAERSNúmero de eventos recogidos en VAERS: 12.424 eventos (53.9/100.000 dosis).772 informes de eventos adversos importantes.

31 casos de enfermedad tromboembólica venosa: 28 de ellos con factores de riesgo conocidos (toma de anticonceptivos, antecedentes, obesidad mórbida,…)

32 casos de muerte: solo existía información “revisable” de 20 casos.• 14 de ellos recibieron la vacuna VPH sola. 6 coadministrada con otras.• Media de días hasta fallecimiento: 47 días (mediana 14’5 días)• 4 muertes sin explicación, aunque ninguna se consideró relacionada de

forma consistente con vacunación VPH.


Borja-Hart NL. 2009. Ann Pharmacother

Años de estudio: agosto 2006 – junio 2008.Fuente de información: VAERS.Población pediátrica. Niñas 6-17 años.Recogida solo de eventos adversos postvacunales importantes.

3 muertes: no relacionadas (1 cetoacidosis diabética, 1 infección respiratoria, 1 alargamiento QT con malformación previa).2 enfermedades tromboembólicas venosas: no relacionadas (embarazo, ACHOs)13 síndromes de Guillain-Barré (SGB): 7 coadministración con antimeningocócica. Otros seis casos se considera asociación consistente.9 parálisis no SGB: 3 con coadministración de otras vacunas. Asociación consistente.1 tromboembolismo pulmonar: 110 días tras vacuna. Comenzó ACHOs un mes antes del TEP.3 ictus: no relacionado (1 malformación arteriovenosa, 1 aneurisma, 1 tabaquismo y ACHOs.20 convulsiones: 8 con coadministración de otras vacunas. De los otros 12, 8 sin antecedentes convulsivos.


Mi silencio ¿existe? Existe ahora, mientras escribo, mientras me creo con palabras, me doy forma…

Si no me escribo soy una ausencia.

Alejandra Pizarnik.

Manzoli L. Flacco ME, D’Addario M, Capasso L, De Vito C, Marzuillo C et al. Non-publication and delayed publication of randomized trials on vaccines: survey. BMJ 2014;348:g3058

60 (n=228.117)52 (62.536)23 (19459)44.2% (31’4%)9 (10.496) [17’3%]23’9 meses

Nº total de ECAs (n)Nº de ECAs completados (n)Nº ECAs terminados y publicados (n)% ECAs terminados y publicados (%n)Nº ECAs publicados solo en clinicaltrials.gov (n)Mediana de meses entre finalización y publicación


• La importancia del sesgo de publicación.• Solo el 61’5% de los ensayos clínicos finalizados han publicado sus resultados

en revistas revisadas por pares o en clinicatrials.gov.• La mediana de meses entre la finalización del estudio y su publicación (23’9

meses) es mayor que la mediana de meses entre el inicio y la finalización de los estudios (17’8 meses)

VACUNA VPH


60 (n=228.117)52 (62.536)23 (19459)44.2% (31’4%)9 (10.496)23’9 meses

8’3%26’8%50’0%71’0%

Nº total de ECAs (n)Nº de ECAs completados (n)Nº ECAs terminados y publicados (n)% ECAs terminados y publicados (%n)Nº ECAs publicados solo en clinicaltrials.gov (n)Mediana de meses entre finalización y publicaciónDe los ECAS publicados, ¿cuántos se publicaron…a los 12 meses de su finalización?a los 24 meses de su finalización?a los 36 meses de su finalización?a los 48 meses de su finalización?


• La toma de decisiones en materia vacunal se suele hacer con mayor rapidez que la publicación de los resultados en los que supuestamente se basan esas decisiones.

VACUNA VPH


60 (n=228.117)52 (62.536)6 (22.259)21 (91’3%)2 (8’7%)0 (0’0%)

Nº total de ECAs (n)Nº de ECAs completados (n)ECAs financiados por instituciones sin ánimo de lucro (n)ECAs publicados con resultados positivos (%)ECAs publicados con resultados mixtos (%)ECAs publicados con resultados negativos (%)

Lo que no se escribe en ningún lado.VACUNA VPH

TOTALIDAD VACUNAS

Industria farmacéutica

14’228’527’492’9%

Meses (mediana) transcurridos desde…Inicio a finalizaciónFinalización a publicaciónInicio a publicación%estudios resultados positivos

Sin ánimo de lucro

10’625’440’668’2%

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

1

2

3

La metodología de investigación y su mirada a la seguridad vacunal. Seguridad

vacuna VPH: un problema

de salud pública. Seguridad de la

vacuna VPH y conceptos

complementarios: efectividad y

eficiencia.

CONCLUSIONES

1La metodología de investigación y su mirada a la seguridad vacunal.

Los ensayos clínicos no resultan suficientes para construir afirmaciones y certezas sobre la seguridad de una vacuna.

CONCLUSIONES



Medios de vigilancia pasiva desempeñan un rol fundamental… siempre que se integren en sistema para dar salida a hipótesis de investigación.

CONCLUSIONES




IMPORTANTE infranotificación.Se estima que menos del 1% de eventos adversos de vacunas se notifican.(Lazarus R. 2010. AHRQ).¿Alternativas? Electronic Suppor for Public Health: VAERS (ESP:VAERS)

CONCLUSIONES




Fundamental tener presentes los límites de adquisición de conocimiento del marco metodológico en el que nos movemos.

CONCLUSIONES




Fundamental tener presentes los límites de adquisición de conocimiento del marco metodológico en el que nos movemos.

Nuestro problema con el establecimiento causal en la seguridad de las vacunas… ¿es un problema de herramientas o de epistemología?

“Cuando teníamos todas las respuestas, cambiaron todas las preguntas” (M.B.)

¿Es el estudio de la seguridad vacunal un caso paradigmático de necesidad de introducir el “pensamiento complejo” (E. Morín)?

CONCLUSIONES

2 Seguridad vacuna VPH:

¿un problema de salud pública?

… depende de cómo definamos “problema de salud pública”.

A la luz de los datos publicados, la vacuna no parece insegura a nivel poblacional.

Sí podemos afirmar que a nivel individual se han descrito múltiples eventos adversos cuyo verdadero impacto poblacional debe seguir siendo monitorizado.

En el hipotético caso de que la vacuna “mereciera la pena” por su efectividad… ¿un caso modélico para la introducción de un

fondo de compensación de daños?

CONCLUSIONES

3 Seguridad de la vacuna VPH y

conceptos complementarios:

efectividad y eficiencia.

La seguridad como variable aislada importa poco. Importancia según su relación con la efectividad.

CONCLUSIONES




La seguridad como variable aislada importa poco. Importancia según su relación con la efectividad y otros factores

¿Es la vacuna del VPH tan efectiva como se pensaba en ensayos precoces?

CONCLUSIONES

Padilla Bernáldez J. Actualización en virus del papiloma humano. FMC 2014;21(2):67-75

CONCLUSIONES




La seguridad como variable aislada importa poco. Importancia según su relación con la efectividad y otros factores.


Y además de eso, ¿es eficiente? ¿vale lo que cuesta?

CONCLUSIONES

Padilla Bernáldez J. Actualización en virus del papiloma humano. FMC 2014;21(2):67-75

CONCLUSIONES




La seguridad como variable aislada importa poco. Importancia según su relación con la efectividad y otros factores.


Y además de eso, ¿es eficiente? ¿vale lo que cuesta?

El estudio de la seguridad vacunal está plagado de incertidumbres… incertidumbres que no se ven calmadas con la

poca certeza sobre efectividad y eficiencia.

CONCLUSIONES

y por último… con la estrategia de la vacunación frente al virus del papiloma humano… ¿estamos rascando donde pica?


Dudas, preguntas, insultos acalorados,…

…ya sabéis dónde encontrarme.

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Seguridad de la vacuna frente al virus del papiloma humano: evidencias, tendencias y causalidad