Farmacocinética – Distribuição, biotransformação, excreção.

Profª Ms. Ana Carla ComuneUNIFIA

Ligação à proteínas plasmáticas

• Fármacos ⇒ circulação sanguínea ⇒ ligam à proteínas plasmáticas ⇒ afinidade ⇒ albumina e alfa-1-glicoproteína ácida – ou – proteínas eritrócitos ⇒ lipoproteínas circulantes ⇒ leucócitos ⇒ plaquetas ⇒ transportadoras – globulina e transferrina.

Albumina

Glicoproteína

• Sítios receptores dos fármacos ⇒ receptores silenciosos ⇒ não gera efeitos biológicos.

• Fração farmacológica ⇒ fração do fármaco não ligado que atravessa a membrana – disponível para interação com receptores. Fração ligada ⇒ farmacologicamente inerte.

Ligação à proteínas plasmáticas

• Interação fármaco e proteína ⇒ interação dinâmica ⇒ reversível ⇒ equilíbrio entre forma ligada e não ligada.

• Complexo fármaco – proteína ⇒ reservatório temporário ⇒ retarda chegada do fármaco aos órgãos alvo e sítios de eliminação.

• Ligação proteína forte ⇒ ⇓ intensidade de ação do fármaco ⇓ concentração máxima ⇒ altera resposta clínica.

• Ligação proteína fraca ⇒ ⇑ intensidade de ação do fármaco.

Ligação à proteínas plasmáticas

• Sítios protéicos de ligação dos fármacos ⇒ saturação ⇒ ⇑ [ ] fármaco ⇒ ⇑ forma livre ⇒ ligação saturada em [ ] muito altas.

• Relação fração livre / fração ligada ⇒ influenciada ⇒ [ ] proteínas plasmáticas ⇒ hipoalbunemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave, gestação, idosos, etc.

• Competição dos fármacos ⇒ sítios de ligação protéica ⇒ fração livre no plasma ⇒ quando ligar a proteína alterar sua estrutura 3ª.

• Fármacos ligantes e endógenos ⇒ competem ⇒ hormônios, bilirrubina.

Ligação à proteínas plasmáticas

• Interação fármacos ⇒ moléculas intra e extracelulares – proteínas de membrana celulares, ácidos nucléicos, polipeptídeos ⇒ influenciar a distribuição.

Ligação à proteínas plasmáticas

• Humanos ⇒ não consegue determinar a quantidade de fármaco nos tecidos ⇒ acompanhar a [ ] fármaco no sg ou plasma ⇒ relação qtde de fármaco no plasma e no restante do organismo.

Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição

• Compartimento ⇒ quantificação dos processos farmacocinéticos ⇒ distribuição dos medicamentos no organismo.

• Compartimentos vascular e tecidual ⇒ atribuídos volumes ⇒ fictícios.

Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição

• Interpretação dos modelos farmacocinéticos ⇒ matemáticos.

• ⇒ Distribuição fármaco ⇒ volume de distribuição ativa ⇒ Corpo ⇒ vários compartimentos ⇒ dose administrada ⇒ [ ] sanguínea ⇒ volume do compartimento ⇒ volume aparente da distribuição (Vd).

Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição

Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição

Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade

Volume ConcentraçãoAssim,

Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração

Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade

Volume ConcentraçãoAssim,

Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração

• Constante de proporcionalidade fictícia ⇒ [ ] medicamentos X quantidade de fármaco conhecida no organismo.

• ⇒ Domingues ⇒ concentração plasmática do fármaco é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação.

• ⇒ Vd pequeno ⇒ captação pelos tecidos limitada.• ⇒ Vd grande ⇒ ampla distribuição nos tecidos ⇒

fármacos lipofílicos ⇒ captação tecidual extensa.

Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição

• Tempo gasto para que a [ ] plasmática ou quantidade original de um fármaco se reduza a metade ⇒ observação da concentração no plasma ⇒ parâmetro farmacocinético ⇒ rapidez que o processo ocorre ⇒ interpretação efeitos terapêuticos / tóxicos do fármaco, duração efeito farmacológico e posologia.

Meia-vida biológica (T 1/2)

• Css ⇒ concentração plasmática média no estado de equilíbrio ⇒ posologia ⇒ administração de medicamentos em doses repetidas, intervalos regulares ⇒ manutenção ⇒ reposição de parte do fármaco que está sendo eliminado.

Meia-vida biológica (T 1/2)

•Meia-vida de eliminação ⇒ velocidade do desaparecimento do fármaco após a administração de uma dose ou após o término da terapia.

Meia-vida biológica (T 1/2)

• Biotransformação ⇒ reações químicas ⇒ enzimas ⇒ oxidação, redução hidrólise e conjugação ou acetilação.

• Metabólito ⇒ biotransformação de fase I (oxidação, redução e hidrólise) e de fase II (conjugação ou acetilação)

• Fígado ⇒ sítio de biotransformação dos fármacos.

• Outros tecidos ⇒ rins, pele, pulmão, sangue e TGI.

Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos

•Reações ⇒ retículo endoplasmático do fígado e de outros tecidos ⇒ homogeneização desses tecidos ⇒ RE rompido ⇒ microssomas ⇒ enzimas microssomais.

Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos

Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos

• Enzimas microssomais ⇒ citocromo P450 ⇒ catalisa reações oxidantes e redutoras ⇒ lipossolúvel.

Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos

• ⇒ Enzimas não microssomais ⇒ diaminoxidase (DAO) e monoaminoxidase (MAO) ⇒ origem mitocondrial ⇒ ligadas a membrana ⇒ desaminam aminas primárias, aldeídos e cetonas, catalisam reações hidrolíticas.

• Conseqüências ⇒ (xenobióticos); consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido, ou ainda torná-lo polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado, inativa o fármaco, modifica pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos susceptíveis.

Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos

xenobióticos pelas hidroxilases da família citocromo P-450

xenobióticos pelas hidroxilases da família citocromo P-450

Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos

• Produção de compostos ativos.• Influenciada pela via de

administração.• Via oral ⇒ circulação

sistêmica ⇒ sistema porta hepático ⇒ absorção fígado.

• Capacidade de biotransformação pode ser alterada ⇒ fatores fisiológicos, patológico, genéticos, ambientais e interação entre fármacos.

• Fármacos ⇒ aumentam síntese de proteínas ⇒ maior velocidade de biotransformações ⇒ reduz a disponibilidade do próprio fármaco. Ex: glicocorticóides e anticonvulsivantes.

Indução EnzimáticaIndução Enzimática

Inibição EnzimáticaInibição Enzimática

• Níveis levados do fármaco original ⇒ efeito prolongado maior ⇒ administração crônica. Ex: cimetidina e cetoconazol.

• Eliminação dos fármacos ⇒ biotransformação ou excreção.

• Excreção ⇒ passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio externo ⇒ removidos do organismo.

Excreção de FármacosExcreção de Fármacos

• Órgãos de excreção dos fármacos ⇒ rins, pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama(leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes o rim se destaca nesta função e, os demais, afora os pulmões para as substâncias voláteis, são quantitativamente menos importantes.

Excreção de FármacosExcreção de Fármacos

• Substâncias ativas excretadas nas fezes ⇒ ingeridas via oral ⇒ não absorvidos pelo TGI.

• Substâncias excretadas via biliar ⇒ alto peso molecular, polares.

Excreção de FármacosExcreção de Fármacos

• Excreção renal dos fármacos ⇒ formação da urina ⇒ função néfron

• filtração glomerular.• secreção tubular ativa.• reabsorção tubular passiva.

Excreção RenalExcreção Renal

• Fármaco filtrado luz tubular ⇒ eliminado com urina ou reabsorvido pelo epitélio glandular.

• Quantidade e velocidade do fármaco que entra na luz tubular ⇒ fração ligada à proteína plasmática, taxa glomerular e fluxo plasmático renal.

• Substâncias de caráter ácido ⇒ ácido úrico.• Substâncias de caráter básico ⇒ sistema que

secreta bases endógenas.

Excreção RenalExcreção Renal

• Reabsorção tubular renal ⇒ de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas (lipossolúveis ) ⇒ difusão passiva a nível dos túbulos proximal e distal, ⇒ bidirecional ⇒ água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da concentração intralumial do fármaco cria um gradiente de concentração para retrodifusão ⇒ mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos⇒ não se dissociam em pH ácido ⇒ reabsorvidos ⇒ acelerar sua excreção alcalinizando a urina ⇒ formas ionizadas não livremente difusíveis.

Excreção RenalExcreção Renal

• Fatores fisiológicos / patológicos ⇒ alteram a função renal ⇒ insuficiência renal, idade.

Excreção RenalExcreção Renal

• Indica a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.

• Depuração .

ClearanceClearance